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第七章-镇痛药(Analgescis)上课讲义

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镇痛药专题知识讲座培训课件

镇痛药专题知识讲座培训课件

镇痛药专题知识讲座
26
可待因（codeine, 甲基吗啡）
镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用 为1/4，对呼吸中枢抑制作用弱。
成瘾性 < 吗啡。
应用：中等疼痛止痛和中枢性止咳
（剧烈干咳）。
H3C OHale Waihona Puke N CH3 CH2 CH2
O
OH
人工合成阿片类镇痛药：
哌替啶（pethidine，度冷丁 dolantin） 药理作用：
阿片受体部分激动药：喷他佐辛（镇痛新）。 其他镇痛药： 曲马多、罗通定
镇痛药专题知识讲座
3
阿片生物碱类：
N CH3 CH2 CH2
HO
O
OH
阿片（opium）为罂粟（Papaver somniferum）未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有 20余种生物碱。
阿片类(opioids) 生物碱：
特点： 镇痛作用强大，反复应用可产生依赖性和 成瘾性。 即：成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。
肺淤血、水肿 肺通气、换气
CO2潴留
呼吸中枢对 CO2敏感性
呼吸困难
呼吸急促 -
浅快
呼吸减慢 加深
精神紧张
-
吗啡治疗心源镇痛药性专题哮知识喘讲座作用机制
镇静
21
3. 止泻 适用于急、慢性腹泻， 可选用阿片酊或复方樟脑酊； 细菌感染，同时服用抗菌药。
镇痛药专题知识讲座
22
吗啡——不良反应
1.一般反应：恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、便秘 2.耐受性和依赖性：
镇痛药专题知识讲座
41
摇头丸： 二亚甲基双氧苯丙胺，安非他明类 作用：强烈中枢神经兴奋作用，很强的精神 依赖性。 表现：情感冲动、嗜舞、偏执、妄想、幻觉 和暴力倾向。 呕吐、腹疼、腹泄、心律失常、心绞痛、惊 厥、脑出血、循环性虚脱、昏迷、死亡。

药物化学课件讲义镇痛药

药物化学课件讲义镇痛药

S
D-Ala 2
O
CH3 O
H
N
N
H2N
N H
N COOH H
O CH3
O
CH2OH
氨肽 酶
脑 啡肽 酶（羧 肽 二肽 酶）
⑤脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决 定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体 和受体亚型相结合。
H O
O
N H N HH
H N O
O N H
型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部
分相契合。
4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原
子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳
5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键
）可增加镇痛效力。
（二）内源性阿片肽类构效关系
内源性阿片样肽类有以下共同特点：
①所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或 甲硫氨酸脑啡肽相同。
C CH2
CH3 CHCH2N CH3 CH3
H3C
CH3
O
N
O CCH2CH3
H3C
CH2
右丙氧芬
右丙氧芬构象
也称达尔丰，其右旋体具有活性， 镇痛作用为吗啡的1／15
3、吗啡喃类（Morphinans）
NCH3 H
N9 H3C
H
14
13
R
R=H N-甲基吗啡喃 R=OH 左啡诺
B／C环呈顺式，C／D环呈 反式，与吗啡立体结构相同
OCH3
二氢埃托啡
镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精 神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有 较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性 强，滥用潜力很大

镇痛药最新课件.ppt

镇痛药最新课件.ppt
n 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、 止咳、解除焦虑和催眠。
n 1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。 morphine
2. 存在阿片受体的证明
n 吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效 关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产 生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛 酮所对抗。这些都表明体内可能存在着同阿片 类物质有特异性结合的阿片受体。
其他药物：
罗通定（rotundine）
n 有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。 n 其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。
罗通定阻断脑内多巴胺受体，亦增加与痛觉有 关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表 达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。由此产生明 显镇静、催眠、安定和镇痛作用。 n 临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。 对创伤、手术及晚期恶性肿瘤疼痛的疗效较差， 镇痛时间也较短。
2）可待因(codeine)
n 可待因为吗啡第3位酚羟基的甲基取代物。口 服生物利用度为50%，血浆蛋白结合率7%， 因脂溶性高于吗啡，故更易进入中枢。本药经 肝脏代谢，约10%脱甲基形成吗啡而发挥镇 痛作用。
n 其镇痛作用约为吗啡的1/10～1/12，但镇咳 作用为吗啡的1/4，可能是可待因能与其他涉 及咳嗽反射的受体结合。无明显镇静作用，欣 快和成瘾性也低于吗啡，但仍属限制性应用的 精神药品。临床主要用于中枢性镇咳和中度疼 痛镇痛。
n 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合 及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反 射、胃液分泌等有关。
4. 阿片受体的多型性
n 通过对整体动物、离体器官以及阿片受 体的放射受体结合试验的研究，现比较 清楚的阿片受体的亚型有三种： （ 1、 2）、（ 1、 2）和（ 1、 2、 3）型。还可能存在和亚型。

第七章 镇痛药(Analgescis)

第七章 镇痛药(Analgescis)
CH3 HO NH2
地佐辛
具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小。
第三节 阿片受体和阿片样物质
阿片受体 一种具有高度亲合力、可饱和的、得在脑膜上与阿 片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。
阿片受体亚型
阿片受体活性部位模型：三点结合的受体模型（早期）
从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以 下几个药效基团： ①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部 分解离后带有正电荷（叔胺部分），与受体表面的阴离 子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过 范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平 面，正好与受体的凹槽相适应 。
1973nian ，发现阿片受体（Opioid receptors） 阿片受体的亚型： μ、κ（kappa）、δ受体，进一步可分为 μ1…, κ1…和δ1…。 μ受体激动剂：成瘾性高，副作用大； κ受体激动剂：成瘾性较低，副作用小， 近年来有较多研究； δ受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有品 种应用于临床；
吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚 性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为 柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连， 通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通 过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互 吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效 构象(Pharmacophoric conformation)。
四点结合的受体模型
OMe HO O OH CH3
CH3 埃托啡
PEO
N
H CH3
D
C B
－ A
A 亲脂部位 C 凹槽
B 负离子部位 D 亲脂部位 （适合芳环的平坦区）

医学课件镇痛药Analgesics

医学课件镇痛药Analgesics
来源： 吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量鸦片约 10-15%），公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、 止泻。
吗啡制剂：
味苦、微细的白 色针状结晶粉末 片剂：5mg/片 注射剂：10mg/ml
9
10
【药 理 作 用】
1. CNS （1）镇痛镇静及欣快感：特点是①范围广：躯体痛， 钝痛＞ 锐痛；肿 瘤、炎症、组织损伤性痛有效；②强： 5-10mg ，维持4～6h；③在镇痛的同时，兼有镇静及 改善病人的情绪：消除病人对疼痛的焦虑和恐惧。这种 情绪改变，也参与镇痛，故名“痛而不苦”，并在外界 环境安静情况下诱导入睡。
11
还可产生欣快作用，这种欣快感也是导致 成瘾的重要原因。 （2）抑制呼吸： 频率↓、潮气量 、通气量↓。 中毒时3-4次/分，致死的原因。 （3）镇咳：抑制咳嗽中枢，镇咳强大（由于成 瘾，少用，其衍生物可待因可镇咳）
12
（4）其它：a.缩瞳（中毒时瞳孔针尖样大小）； b.恶心、呕吐（作用脑干极后区，可被纳络酮
便意迟钝
14
(2) 胆道：收缩胆道括约肌→诱发胆绞痛 ； （3）支气管：收缩→诱发支气管哮喘（禁用） （4）输尿管、膀胱括约肌张力↑→尿潴留（禁用） （5）子宫：对抗催产素对子宫平滑肌作用→延长产程 （分娩痛禁用） *4. 抑制免疫系统：
吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制作用。 吗啡吸食者易感HIV
对抗）； 2. 心血管 （1）扩张外周血管→ 减轻心脏负担（治疗心原性 哮喘）、致直立性低BP； （2）扩张脑血管→颅内压↑ （颅脑损伤禁用）；
13
3.平滑肌： (1) 消化道：止泻、便秘
胃蠕动↓、排空延迟
大小肠张力↑、 推进行蠕动↓
提高回盲瓣、肛门括约肌张 力
抑制消化腺分泌: 干燥

药理-镇痛药(本7年制)PPT

药理-镇痛药(本7年制)PPT
不引起便秘作用 （弱效、短效） 不对抗催产素的作用——不延长产程
[临床应用] ※ 1、各种剧痛：——取代了吗啡 内脏绞痛+阿托品 分娩止痛： 产妇临产前2—4h内不宜使用。 2、心源性哮喘——代替吗啡 3、麻醉前给药及人工冬眠
氯丙嗪+异丙嗪——冬眠合剂
[不良反应]
1、副反应
2、依赖性（成瘾性）
3、急性中毒
3、内源性阿片样物质（内阿片肽）
脑啡肽
（脑内的吗啡肽）
甲硫氨酸脑啡肽，亮氨酸脑啡肽， 内啡肽， 强啡肽
4、吗啡的镇痛原理：
☆ 疼痛产生的原理
☆ 体内的抗痛系统
感觉神经元
感觉神经元 SP 谷氨酸 SP
▲传递痛觉 谷氨酸
脑啡肽 脑啡肽 阿片受体 阿片受体
含脑啡肽神经元 抗 痛 脑啡肽 系 统 阿片受体 接受神经元
※ 呼吸抑制—— 使浅而快的无效呼吸变为
深而慢的有效呼吸
3、腹泻： 阿片酊或复方樟脑酊（少用） 4、 复合麻醉：
[不良反应] ※
1、一般反应： 2、耐受性和依赖性（成瘾性）
耐受性原因：与P糖蛋白表达增加及孤啡肽
连续多次用药
生成增加有关
原因：与神经组织对吗啡产生适应性有关 依赖性 戒断综合征：自主神经系统功能紊乱
泄，亦可通过胎盘进入胎儿体内。 4、半衰期2-3h ，但维持时间稍长4-6h
罂粟
阿片(opium) 俗称鸦片
阿片(opium)是希腊文“浆汁”的意思，
二乙酰吗啡 （heroin）
吗啡 （morphine）9
[作用原理] ※ ★吗啡的研 究
1、吗啡受体的发现 (吗啡受体=阿片受体) 2、吗啡受体的分布及类型：
呼吸抑制是吗啡中毒死亡的主要原因 ※ 5、镇咳作用：—— 临床应用以可待因代替.

第七章镇痛药.doc

6位上的羟基经过烷基化或者去羟基后，得到的一系列化合物的镇痛活性并没有减弱，而是增强了，同时副作用也增大了。

如异可待因(Heterocodeine)，是6位甲基化的产物，其活性是吗啡的5倍，而6-去羟基吗啡的活性与吗啡相似或略强。

这表明6位羟基不是活性位点。

吗啡的3,6 - 二乙酸酯就是海洛因(Heroin)，它的活性是吗啡的两倍，是主要毒品之一。

对N-甲基基团的研究表明，氮原子形成的叔胺结构是必需的，而甲基并不是必要的。

甲基缺失形成仲胺，活性下降75%，而成为季铵盐，则完全没有活性，这可能是由于极性太大，无法通过血脑屏障引起的。

在氮上的烷基取代，从甲基到丁基，取代吗啡的活性逐步减弱，而连接上更大的基团时，活性又会增加。

苯乙基吗啡(N-苯乙基去甲吗啡)，它的镇痛作用为吗啡的14倍。

除了吗啡结构中的三个极性基团，人们对吗啡结构中的其他部分进行合成对比研究后，发现7，8位的双键并不是活性位点。

氢吗啡酮(Hydrorrlorphone)是将吗啡结构中的7,8位双键还原及6位羟基氧化成酮而得到的，其镇痛活性是吗啡的8倍。

当氢吗啡酮14位上的氢原子用羟基取代，得到羟吗啡酮(Oxymorphone)，镇痛作用显著增加。

显示可能受体上存在有一个氨基酸残基，能与14位羟基形成氢键类作用力结合，或者14位的羟基可能诱导叔胺形成季铵而增加氮原子的正电性，使结合能力增强。

蒂巴因(Thebaine)是天然阿片的成分之一，也有较强的镇痛活性，但同时会产生惊厥副作用。

蒂巴因具双烯结构，因此，可以将蒂巴因和单烯烃化合物进行Diels—Alder反应，形成一个新的稠环，得到埃托啡(Etorphine)等。

埃托啡的镇痛作用为吗啡的2000～10000倍，但埃托啡的治疗指数低，其呼吸抑制作用难以被阿片受体拮抗剂逆转，故未能用于临床。

二氢埃托啡(Dihydroetorphine)的镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡，但易形成耐受性，且成瘾性强，滥用威胁大。

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Hydrochloride
应用： 哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用
时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手 术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起 镇静作用。
特征反应： 其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，
生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
C H 3 N
苯哌利定 匹米诺定
1.2.2 将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再 引入甲基，得到α，β－罗定；镇痛作用增强。
α－罗定
β－罗定
镇痛作用： α－罗定与吗啡相当，β－罗定是倍吗啡5倍 。
1.2.3 4-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强: 4－苯胺基哌啶类镇痛药。
芬太尼（Fentanyl），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗 啡的80倍；但作用时间短，有成瘾性。
H 5C 6
O C O C 2H 5
N CH3
哌替啶
CH3 N
D
X
A
R R =H ， X=C O 2C 2H 5
为典型的μ受体激动剂，
镇痛作用相当于吗啡的l／
6～l／8，作用时间较短,第一
个合成镇痛药。
同型原理：
H
H
+N
CH3
D
OH C
B
EO
吗啡
A OH
1.2结构改造和构效关系
1.2.1哌啶环N上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。
“ 555”
4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式； 5）质子化状态时的构象成三维的“T”形。
3 性质
生物活性： 立体结构决定吗啡活性 左旋吗啡---有生物活性，镇痛，易成瘾； 右旋吗啡---没有生物活性。
物理和化学性质： 1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性------酸碱两性；
2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑 吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在 碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色， 醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑 吗啡作限量检查。
2 吗啡的结构
16 N C H 3
D
10 9
H
1
11B 15 14
8
12
2A
13 C
7
E HO 3 4 O 5
6
OH
H
+N
CH3
D
H
OH
C
B
EO
A
OH
1）五个环：菲环结构的生物碱； 2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S, 14R，立体结构复杂； 3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键，17-叔胺基， 二氢呋喃环；
O H
C 6H 5
O 2N
+
C O O C 2H 5
N O 2
N O 2
C H 3 N
O H
O 2N C 6H 5
N O 2
C O O C 2H 5
N O 2
代谢：
H5C6 COOC2H5
N CH3
H5C6 COOC2H5
N H
去甲基哌替啶
H5C6 COOH
N CH3
H5C6 COOH
N H
去甲哌替啶酸
C C 2H 5
C
CH3
CH2CH N CH3
CH3
美沙酮
C CH2
O COC2H5
CH3 CHCH2N CH3 CH3
H 3C
CH3
O
N
O C C H 2C H 3
H 3C
CH2
右丙氧芬
也称达尔丰，其右旋体具有活 性，镇痛作用为吗啡的1／15
右丙氧芬构象
代表药物：
盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride），又名芬那酮 （Phenadone), 阿米酮（Amidone）。
3）氧化反应：光照条件下，3位羟基被氧化，N被氧化
4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成 亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应， 可供鉴别。
4 吗啡的构效关系和结构改造（P136）
帝巴因，天然阿片成 分，但是产生惊厥副 作用。具有双烯结构。
第二节 合成镇痛药
1、哌啶类（Piperidines） 1.1 概述
CH2CH2 N 3
COC2H5 1
N
2
2 氨基酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines）
H 3C H 3C
CH3 O
N
C H 2C H 3
美沙酮
美沙酮构象
美沙酮可看成开环类哌替啶。
CH3 N X
哌替啶
R R=H， X=CO 2C2H5
H
+N
CH3
D
吗啡
H
OH
C
B
EO
A
OH
O
C 6H 5 C 6H 5
1.2.3 在芬太尼哌啶环4－位引入含氧基团，N－上 连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。
1.3 代表药物
盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 又名：杜冷丁（Dolantin ）
CH3 N
HCl
OO
1-甲基-4-苯基-4－哌啶甲酸乙酯盐酸盐 4-phenyl-1-methyl-4－piperidine carboxylic acid ethyl ester
第七章-镇痛药(Analgescis)
第一节 吗啡及其衍生物
1 发现和来源
阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被 划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物 碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学 结构，1952年完成了化学全合成工作。
H5C6 COOR
N CH3 H5C6 COOR
N H
合成：课本P140
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
C 6H 5
COC 2 H 5
N
CH 2 COOH H O COOH
CH 2 COOH N
CH 2 CH 2 C 6 H 5 芬 太尼 （ Fentany l）
Hale Waihona Puke 名称： N-苯基-N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］丙酰胺枸橼酸盐 N-phenyl-N- ［ 1- （ 2-phenylethyl ） - 4 -piperidinyl
COCH2CH3
CH3
N
CH3
CH3
HCl
化学名称： 4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐 6-dimethylamine-4,4-diphenly-3-heptanone Hydrochlride
鉴别：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。 药效和应用：
临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与 吗啡相当，为μ受体激动剂。特点是可以口服且作用时间 长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用 于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。
propanamine citrate
作用和应用： 为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和
作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作 用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和 手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉 用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的 速率释放。临床上用于癌症等止痛。
合成P141：