肿瘤分子靶向药物 ppt课件
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肺癌靶向治疗进展PPT课件
结论：舒尼替尼维持治疗是安全的，可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期
2019/8/27
32
谢谢
2019/8/27
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2019/8/27
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
目的：通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效
方法：两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长： 在LUX-Lung 3试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月； 在LUX-Lung 6试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比18.4个月
方法：化疗加厄洛替尼组：n=226；化疗加安慰剂组：n=225；比较两组的无疾病进展生存期
结果：EGFR基因突变阳性患者（中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月，明显延长；中 位总生存期为31.4个月对比20.6个月，明显延长），化疗联合厄洛替尼效果明显
结论：化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期，尤其适 用于EGFR基因突变阳性患者（2015年肺癌NCCN指南）
CSF-1R， Flt-1/3和PDGFRβ，对具有突变激酶依赖性的癌细胞（即FLT3）最有效。卡铂和紫杉
醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS
2019/8/27
29
多靶点药物治疗SCLC
2019/8/27
30
多靶点药物治疗SCLC
化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌：一 项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504（联盟）
27
分子靶向药物在肿瘤治疗中的应用_1ppt课件
分子靶向治疗药物：分类与基本特征
小分子药物
单克隆抗体
埃罗替尼，特罗凯 埃克替尼 甲磺酸伊马替尼，格列卫 吉非替尼，易瑞沙
利妥昔单抗，美罗华 曲妥珠单抗，赫塞汀 西妥昔单抗，爱必妥 贝伐单抗，安维汀
索拉非尼，多吉美
舒尼替尼，索坦
与化疗合用，膜外，
单药使用，膜内，疗效
疗效
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
分子靶向治疗药物： 肿瘤评价标准可能要修正
影像学客观缓解与否，不一定能反映病人 的生活质量和健康状况，许多病人影像学 上肿瘤并没有明显退缩，但生活质量和工 作能力一如常人，说明急需要制定新的疗 效评价标准。
分子靶向治疗药物：
化疗理念可能要在一定程度上修正
至今未获得令人满意的公认结果。 分子新靶点治疗药物一般没有剂量依赖性，它们在上市前 大都已经过剂量对比研究，证明提高剂量不能提高治疗效 果。 格列卫治疗失败后增加剂量可能有效。 格列卫治疗肿瘤迅速退缩者，不需要水化也没有高尿酸血 症或肿瘤溶解综合症的表现。
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
靶点及靶点检测
－与是否为单抗无必然联系
美罗华 赫塞汀 格列卫 易瑞沙 爱必妥 阿瓦斯丁 特罗凯 多吉美 索尼替尼
小分子药物
单克隆抗体
埃罗替尼，特罗凯 埃克替尼 甲磺酸伊马替尼，格列卫 吉非替尼，易瑞沙
利妥昔单抗，美罗华 曲妥珠单抗，赫塞汀 西妥昔单抗，爱必妥 贝伐单抗，安维汀
索拉非尼，多吉美
舒尼替尼，索坦
与化疗合用，膜外，
单药使用，膜内，疗效
疗效
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
分子靶向治疗药物： 肿瘤评价标准可能要修正
影像学客观缓解与否，不一定能反映病人 的生活质量和健康状况，许多病人影像学 上肿瘤并没有明显退缩，但生活质量和工 作能力一如常人，说明急需要制定新的疗 效评价标准。
分子靶向治疗药物：
化疗理念可能要在一定程度上修正
至今未获得令人满意的公认结果。 分子新靶点治疗药物一般没有剂量依赖性，它们在上市前 大都已经过剂量对比研究，证明提高剂量不能提高治疗效 果。 格列卫治疗失败后增加剂量可能有效。 格列卫治疗肿瘤迅速退缩者，不需要水化也没有高尿酸血 症或肿瘤溶解综合症的表现。
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
靶点及靶点检测
－与是否为单抗无必然联系
美罗华 赫塞汀 格列卫 易瑞沙 爱必妥 阿瓦斯丁 特罗凯 多吉美 索尼替尼
分子靶向抗肿瘤药物ppt课件
1. Wellbrock, C.; Karasarides, M.; Marais, R. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5,875.
2. Garnett, M. J.; Marais, R. Cancer Cell 2004, 6, 3精13选ppt课件
45
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
2016年，Nature Review专文介 绍了FDA批准的45款（16款单抗和 26款激酶抑制剂）抗肿瘤靶向药物。
Gharwan H, Groninger H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):209.（左图为PDF文献可直接打开）
精选ppt课件
9
抗肿瘤药物——生物烷化剂
应用：是最早用于临床并取得突出 疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于 霍奇金淋巴瘤的临床治疗。
副作用：恶心，呕吐，静脉炎；骨 髓抑制；脱发等。
精选ppt课件
10
抗肿瘤药物——生物烷化剂
N-甲酰溶肉瘤素
前药：在体外不具有生物活性，在生物体内经 代谢产生活性物质发挥其作用。
精选ppt课件
Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001
化学药物的分类
生物烷化剂（直接影响DNA ） 抗代谢药物（干扰核酸生物合成） 抑制蛋白质合成与功能的药物 靶向抗肿瘤药物
恶性肿瘤分子靶向治疗详解演示文稿
VEGF强表达肿瘤: 乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上
腺肿瘤等。
人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的AP1位 点，它是ras基因信号转导途径的关键部分,所以突变的 ras基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形
成的活性。
当前第26页\共有58页\编于星期五\19点
第1个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过 bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。
❖ 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通 路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成 及转移。
当前第15页\共有58页\编于星期五\19点
（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中 的作用
受体、配体结合
受体活化，构象改变
生长刺激信号传至细胞核
激发MAPK、PI3K通路
阻止凋亡 激活侵袭
转移
刺激血管生成
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）
磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）
当前第16页\共有58页\编于星期五\19点
EGFR signal transduction in tumour cells
当前第43页\共有58页\编于星期五\19点
西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥） v 临床应用：
1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂
2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制 4.多激酶抑制剂
当前第7页\共有58页\编于星期五\19点
单克隆抗体（monoclonal antibodies）
1.抗EGFR单抗： 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux爱必妥）
医院肿瘤科靶向药物不良反应及处理培训课件
• 是以肿瘤细胞过度表达某些标志性分子为靶向，选择针对性阻断剂，并与肿 瘤密切相关的信号通路，从而达到抑制肿瘤生长，进展及转移的效果。与传 统细胞毒性药物相比，分子靶向治疗具有高选择性和低毒性，主要对肿瘤细 胞起调节和稳定，从而可以延长患者生存时间的同时改善患者的生活质量。
1、以EGFR为靶点: C225, Iressa, 2、以VEGFR为靶点: Avastin, endostatin 3、其他:
1) CD117: Gleava
2) CD20: Rituximab
3) PDGF: Solafinib,Sutent
4）Herb-2: Herceptin 5）Bcr/Abl：伊马替尼
• 利妥昔单抗（美罗华）：CD20阳性，B细胞非霍奇金淋巴瘤，静脉给药，输 注前30分给予：对乙酰氨基酚类和抗注组胺药物，心电监护生命体征，同时 备用急救药品，初次滴数50mg/h,60分后增加50mg/h,最大400mg/h,再次 100mg/h,每30分增加100mg/h,直400mg/h，冲管
• HER-2受体（人类表皮因子受体）的单克隆抗体。
• 首次8/mg/KG，维持4mg/kg，预处理：抗组胺和激素。90分钟以上，维持在 30 分钟以上。
• 不良反应：1输注反应，寒战，发热。2心脏毒性：与蒽环不同，可逆，较轻。 3骨髓抑制肝肾功能损害
• EGFR抑制剂，
• 适应症
• 给药：首次400mg/m2,随后250mg/m2/周，原液静脉输注，预处理，激素，抗组胺。 心电监护，首次滴注时间120分钟，以后60分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min,用 单独输液管，冲管。
• 重组第一代血管生长因子抑制剂人源化单抗。 • 适应症 • 给药：静脉滴注，预处理，首次输注>90分钟，再次输注>60分钟， • 不良反应：高血压，血栓事件，蛋白尿，出血，穿孔，腹泻，神经毒性。
1、以EGFR为靶点: C225, Iressa, 2、以VEGFR为靶点: Avastin, endostatin 3、其他:
1) CD117: Gleava
2) CD20: Rituximab
3) PDGF: Solafinib,Sutent
4）Herb-2: Herceptin 5）Bcr/Abl：伊马替尼
• 利妥昔单抗（美罗华）：CD20阳性，B细胞非霍奇金淋巴瘤，静脉给药，输 注前30分给予：对乙酰氨基酚类和抗注组胺药物，心电监护生命体征，同时 备用急救药品，初次滴数50mg/h,60分后增加50mg/h,最大400mg/h,再次 100mg/h,每30分增加100mg/h,直400mg/h，冲管
• HER-2受体（人类表皮因子受体）的单克隆抗体。
• 首次8/mg/KG，维持4mg/kg，预处理：抗组胺和激素。90分钟以上，维持在 30 分钟以上。
• 不良反应：1输注反应，寒战，发热。2心脏毒性：与蒽环不同，可逆，较轻。 3骨髓抑制肝肾功能损害
• EGFR抑制剂，
• 适应症
• 给药：首次400mg/m2,随后250mg/m2/周，原液静脉输注，预处理，激素，抗组胺。 心电监护，首次滴注时间120分钟，以后60分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min,用 单独输液管，冲管。
• 重组第一代血管生长因子抑制剂人源化单抗。 • 适应症 • 给药：静脉滴注，预处理，首次输注>90分钟，再次输注>60分钟， • 不良反应：高血压，血栓事件，蛋白尿，出血，穿孔，腹泻，神经毒性。
常见的靶向治疗药物PPT优秀课件
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌 细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
12
10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
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10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
分子靶向抗肿瘤药物课件
AVASTIN(Bevacizumab) 阿瓦斯汀（贝伐单抗）
阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源 化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准， 是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成 的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能 与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物 活性。
未来十年将会增至600亿美元
全球抗肿瘤药物销售额（单位：百万美元）
分子靶向药物与传统化疗药物的对比
传统化疗药物 作用靶点 选择特异性 分子靶向药物 DNA,RNA或蛋白质 特定蛋白分子，核苷 酸片断 差 强
治疗效果 不良反应
差别很大 消化道和造血系统
效果明显 少有，但独特反应
分子靶向药物的主要特点
分子靶向
组织靶向
器官靶向
常规化疗
细胞毒
分子靶向肿瘤药物
Gleevec
Avastin
2014 2011
Iressa
抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势
30%
40%
细胞毒药物 分子靶向药物 其他抗肿瘤药物
30%
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
全球抗肿瘤药物市场结构(2004)
分子靶向药物销售额
2010年325亿美元
2013年达485亿美元
BV: 安维汀，5mg/kg，静脉滴注，q2w
患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应
主要疗效终点：无进展生存期
mIFL
中位PFS HR p值 4.2月 0.44 <0.001
分子靶向性 高度特异性 非细胞毒性 作用机制相对明确
分子靶向抗肿瘤药物主要分类
q 细胞信号转导
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
靶向治疗药物的不良反应及处理参考PPT
2
靶向治疗药物的不良反应及处理
一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类，目前 临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以下几类：
1、小分子酪氨酸激酶抑制剂 2、抗肿瘤血管生成 3、单克隆抗体 4、多靶点抗肿瘤药
3
靶向治疗药物的不良反应及处理
由于选择性作用于肿瘤相关分子靶点，对肿瘤细胞有选择性 的杀伤作用，与传统化疗药物相比，靶向治疗药物具有更高的 疗效，更轻的毒副作用，而且靶向治疗药物的不良反应表现也 与传统化疗药物的不良反应有所不同。
手足皮肤反应的处理： 一般处理：加强皮肤护理，避免感染、避免压力或摩擦，使用含水份多的乳液保持皮肤湿润。 专业护理：1、尿素软膏或双氟可龙戊酸酯
2、专业的肿瘤护理产品艾沃保湿修复霜
重度手足皮肤反应经对症处理后仍无缓解的则要考虑减量或停药，所以对手足皮肤不良反 应我们应积极预防和处理以保证患者的正常用药。
3、避免直接日晒。 4、穿着宽松柔软的棉衣。
8
靶向治疗药物的不良反应及处理
通常发生在用药初期，一般在用药后两周时最为严重，主要临床 表现为手脚麻木、感觉迟钝或异常、皮肤肿胀或红斑、脱屑、皲裂、 硬结样水疱或严重的疼痛等。
手足皮肤反应分级
处理
一级：不影响日常活动的请问皮肤变化 一般无需特殊处理，日常生活中保持皮肤清洁
皮疹分级
一级轻度：范围局限，几乎无症状，对 日常生活无影响，无继发感染。
处理
一般无需特殊处理，日常生活中保持皮肤清洁 和湿润，不需做靶向治疗药物的剂量调整。
二级中度：范围比较广泛，症状轻，对 日常生活有轻微影响，无继发感染。
三级重度：范围广泛，症状严重，对日 常影响较大，有继发感染的可能。
可局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏， 如能使用专业的肿瘤护理类产品（如艾沃保湿 修护霜、艾沃保湿喷雾）将会更有效地减轻皮 肤症状提高患者生活质量。不需做靶向治疗药 物的剂量调整。
靶向治疗药物的不良反应及处理
一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类，目前 临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以下几类：
1、小分子酪氨酸激酶抑制剂 2、抗肿瘤血管生成 3、单克隆抗体 4、多靶点抗肿瘤药
3
靶向治疗药物的不良反应及处理
由于选择性作用于肿瘤相关分子靶点，对肿瘤细胞有选择性 的杀伤作用，与传统化疗药物相比，靶向治疗药物具有更高的 疗效，更轻的毒副作用，而且靶向治疗药物的不良反应表现也 与传统化疗药物的不良反应有所不同。
手足皮肤反应的处理： 一般处理：加强皮肤护理，避免感染、避免压力或摩擦，使用含水份多的乳液保持皮肤湿润。 专业护理：1、尿素软膏或双氟可龙戊酸酯
2、专业的肿瘤护理产品艾沃保湿修复霜
重度手足皮肤反应经对症处理后仍无缓解的则要考虑减量或停药，所以对手足皮肤不良反 应我们应积极预防和处理以保证患者的正常用药。
3、避免直接日晒。 4、穿着宽松柔软的棉衣。
8
靶向治疗药物的不良反应及处理
通常发生在用药初期，一般在用药后两周时最为严重，主要临床 表现为手脚麻木、感觉迟钝或异常、皮肤肿胀或红斑、脱屑、皲裂、 硬结样水疱或严重的疼痛等。
手足皮肤反应分级
处理
一级：不影响日常活动的请问皮肤变化 一般无需特殊处理，日常生活中保持皮肤清洁
皮疹分级
一级轻度：范围局限，几乎无症状，对 日常生活无影响，无继发感染。
处理
一般无需特殊处理，日常生活中保持皮肤清洁 和湿润，不需做靶向治疗药物的剂量调整。
二级中度：范围比较广泛，症状轻，对 日常生活有轻微影响，无继发感染。
三级重度：范围广泛，症状严重，对日 常影响较大，有继发感染的可能。
可局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏， 如能使用专业的肿瘤护理类产品（如艾沃保湿 修护霜、艾沃保湿喷雾）将会更有效地减轻皮 肤症状提高患者生活质量。不需做靶向治疗药 物的剂量调整。
肿瘤靶向用药PPT课件
VEGF抑制剂在肾癌治疗中的应用
总结词
针对肾癌，VEGF抑制剂如贝伐珠单抗等可抑制肿瘤血管生成，缩小肿瘤体积，延长生存期。
详细描述
肾癌是一种血管丰富的恶性肿瘤，肿瘤的生长和扩散依赖于新生血管的形成。VEGF抑制剂如贝伐珠单抗等可与 VEGF蛋白结合，抑制肿瘤血管生成，从而缩小肿瘤体积，延长患者的生存期。
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗
总结词
针对HER2阳性的乳腺癌，靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等可显著降低肿 瘤复发率，提高生存率。
详细描述
约20%的乳腺癌患者HER2基因过度表达，这些患者病情进展较快，预后较差。 然而，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物可特异性地与HER2蛋白结合，抑制 肿瘤细胞的生长和扩散，显著降低肿瘤复发率，提高患者的生存率。
肿瘤靶向用药ppt课件
目 录
• 肿瘤靶向用药概述 • 肿瘤靶向用药的研发历程 • 肿瘤靶向用药的临床应用 • 肿瘤靶向用药的未来挑战与对策 • 肿瘤靶向用药的案例分享 • 总结与展望
01
肿瘤靶向用药概述
肿瘤靶向用药的定义
01
肿瘤靶向用药是指针对肿瘤细胞 特有的基因或蛋白质，设计具有 针对性的药物，以抑制或杀死肿 瘤细胞的治疗方法。
肿瘤靶向药的未来展望
随着科学技术的不断进步，肿瘤靶向药的研发将更加深入，有望发现更多的治疗靶点和治疗 策略。
未来，肿瘤靶向药将更加个性化，根据患者的基因组、蛋白质组等特征，制定个性化的治疗 方案。
同时，随着免疫治疗、基因治疗等新型治疗方法的出现和发展，肿瘤靶向药将与其他治疗方 法相结合，进一步提高肿瘤治疗的疗效和安全性。
肿瘤靶向用药的发展前景
新型靶点的发现
随着生物医学技术的不断发展， 将会有更多的新型靶点被发现， 为肿瘤靶向用药提供更多的治疗
肿瘤精准靶向治疗ppt课件
No. Patients 8 8
Median Survival 15.5 mos 6.8 mos
P 0.0028
ERCC1表达与铂类药物疗效相关 的临床数据
ERCC1低表达患者，能从铂类辅助化疗中获益.
BRCA1/2表达与铂类药物疗效 相关的临床数据
BRCA1过度表达 •铂类耐药的预测因子 •抗微管类药物的敏感因子
药物代表：西妥昔（默克）；贝伐单抗（罗 氏）。
基因EGFR热点突变位点
•EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21 •耐药突变：T790M
➢靶向药物西妥昔单抗靶标——K-ras基因检测
✓ NCCN明确指出西妥昔单抗（爱必妥）用药 之前须检测K-ras基因突变检测；
野生型 突变型
✓ K-ras突变型患者并不能从抗EGFR治疗（爱 必妥）中获益,反而徒增不良反应危险和治 疗费用；
•化疗前后CTC数量都少于阈值 的患者无进展生存期和 总生存期明显高于只有一次测出CTC数量少于阈值的患
乳腺癌阈值5，结直者肠癌。阈值3，前列腺癌阈值5
为什么要选择使用CTC系统? 唯一的标准化，自动化循环肿瘤细胞计数系统 具可重复性和高敏感度 系统最低检测限度：7.5ml外周血中的1个肿瘤细胞
临床意义 预测无进展生存期和总生存期 转移性癌症的监护 疗效监控 复查（早于影像学发现疾病进展情况）
原发肿瘤血管 生成侵润
侵入血管内 凋亡的CTC
循环肿瘤细 胞（CTC）
循环肿瘤 微栓
（CTM）
上皮－间质 转化
（EMT）
侵润
转移
肿瘤细胞 扩增
血管生成
间质－上皮 转化
（MET）
侵入血管外 (CTC)
转移到骨 髓和其他
肿瘤生物免疫治疗及护理ppt课件
禁用苯妥英钠、卡马西平、利福平、巴比妥， 降低吉非替尼血药浓度
免疫治疗
指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌 症的治疗方法
随着免疫学、分子生物学与基因工程技 术发展．以肿瘤免疫治疗为代表的肿瘤 生物治疗已成为继手术治疗、化疗和放 疗后肿瘤治疗的第四种模式
肿瘤免疫治疗的特点
通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应， 作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有 广泛转移的恶性肿瘤
基础护理：应保持室内空气新鲜，鼓励进食，给予清淡 饮食并做好口腔卫生，以增进食欲。轮流更换注射部位
药物保管：对免疫制剂要妥善保管，贮存于4℃处，现用 现配，制剂稀释后立即注射，生物制剂不得与其他药物 配伍注射
用药后加强对患者的监护，严密观察病情变化，发生不 良反应早发现和及时处理
副作用及护理措施
一种高效的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的选 择性抑制剂
针对不能耐受化疗或化疗无效的局部晚期或转 移性非小细胞肺癌的治疗
易瑞莎临床疗效
总有效率20％ 有较好的姑息治疗作用，对于女性、不吸烟、
亚洲人种和腺癌的病人疗效更好 对肺内转移的抑制效应强于其他脏器转移 毒性低，患者耐受性好 出现皮肤毒性反应比没有皮肤反应的疗效好
方案 如使用蒽环类药物，可先用含蒽环类药物的
方案,继再用赫赛汀，并严密监测。在停止赫 赛汀治疗22周内避免蒽环类药物治疗。 使用脂质体阿霉素或其他心脏毒性小的蒽环 类药物如表柔比星
西妥昔单抗（爱必妥、C225）
EGFR竞争性抑制剂 (Her-1) 逆转CPT-11的耐药性 适应症: 1. 复发转移性结直肠癌 2. 进展期头颈部鳞癌
主动免疫治疗通过调动机体自身的力量达到抗 肿瘤作用，副作用很小
由于部分肿瘤表达的抗原是自身组织的正常成 分，所以用该抗原进行主动免疫可能打破自身 免疫耐受而导致自身免疫性疾病的发生
免疫治疗
指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌 症的治疗方法
随着免疫学、分子生物学与基因工程技 术发展．以肿瘤免疫治疗为代表的肿瘤 生物治疗已成为继手术治疗、化疗和放 疗后肿瘤治疗的第四种模式
肿瘤免疫治疗的特点
通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应， 作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有 广泛转移的恶性肿瘤
基础护理：应保持室内空气新鲜，鼓励进食，给予清淡 饮食并做好口腔卫生，以增进食欲。轮流更换注射部位
药物保管：对免疫制剂要妥善保管，贮存于4℃处，现用 现配，制剂稀释后立即注射，生物制剂不得与其他药物 配伍注射
用药后加强对患者的监护，严密观察病情变化，发生不 良反应早发现和及时处理
副作用及护理措施
一种高效的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的选 择性抑制剂
针对不能耐受化疗或化疗无效的局部晚期或转 移性非小细胞肺癌的治疗
易瑞莎临床疗效
总有效率20％ 有较好的姑息治疗作用，对于女性、不吸烟、
亚洲人种和腺癌的病人疗效更好 对肺内转移的抑制效应强于其他脏器转移 毒性低，患者耐受性好 出现皮肤毒性反应比没有皮肤反应的疗效好
方案 如使用蒽环类药物，可先用含蒽环类药物的
方案,继再用赫赛汀，并严密监测。在停止赫 赛汀治疗22周内避免蒽环类药物治疗。 使用脂质体阿霉素或其他心脏毒性小的蒽环 类药物如表柔比星
西妥昔单抗（爱必妥、C225）
EGFR竞争性抑制剂 (Her-1) 逆转CPT-11的耐药性 适应症: 1. 复发转移性结直肠癌 2. 进展期头颈部鳞癌
主动免疫治疗通过调动机体自身的力量达到抗 肿瘤作用，副作用很小
由于部分肿瘤表达的抗原是自身组织的正常成 分，所以用该抗原进行主动免疫可能打破自身 免疫耐受而导致自身免疫性疾病的发生
靶向药物ppt课件
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
靶向药物的特点
靶向药物的特点决定了其尤其适合身体 虚弱的晚期患者使用，因为这类患者的身体 状况无法承受化疗放疗带来的副作用（身体 虚弱，副作用很可能会成为压垮患者的最后 一根稻草），又不能通过手术对病灶进行清 除（病灶已经发生扩散，很难彻底排查并切 除）。
一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物
EGFR 在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿 瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR 是相对分子质量为 170 000 的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一 个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与 胞外配基结合后，EGFR 出现二聚体现象，使配基的亲和力 增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致 一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。 目前，已有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物被批准上市并应 用于临床。
靶向药物治疗
市场部
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约物瞄准肿瘤部位， 在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高 对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目 前，用于肿瘤靶向治疗的药物有化疗药（如缓释化 疗药、脂质体化疗药）、化学消融药（如无水乙醇、 冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）、基因及分子 靶向药、中药等。药物可通过多条途经给予，如经 皮穿刺给药、术中给药、内镜或腔镜下肿瘤局部给 药、血管介入给药、药物经皮超声电导疗法、腔内 药物灌注等。同时，还衍生出冷冻化学疗法、热化 学疗法、放化疗同步疗法等新的治疗方法，大大减 轻了患者痛苦，明显提高了疗效。
分子靶向抗肿瘤药物-PPT课件
Hedgehog通路
n 正常情况
q 静息和激活两种状态
q 细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞 表面受体Patched (Ptch)，从而削 弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用
q 在早期发育过程中调节细胞的生 长和分化，但在健康的成年人中 呈静息状态
n 调控异常
q Hedgehog通路信号分子的突 变可导致部分肿瘤的恶性生长， 包括儿童最常见的脑部恶性肿 瘤髓母细胞瘤以及许多成年人 肿瘤，尤其是基底细胞癌
靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449
n 阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO n Cruis和Roche联合研发 n 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期
基底细胞癌患者
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌
Shi et al. Clinical Cancer Research. 2013
与预后相关的基因组改变
Shi et al. Genes & Chromosomes Cancers. 2011
与预后相关的基因组改变
Shi et al. Genes & Chromosomes Cancers. 2011
直肠癌的基因组改变
Shi et al. GMC Medical Genomics. 2012 Liang and Shi et al. Oncology Reports. 2013 Zhou and Shi et al. Cancer biomarkers. 2013
细胞毒
分子靶向肿瘤药物
Gleevec Avastin
缬氨酸 谷氨酸
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物PPT演示课件
西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。
3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。
2020/9/28
12
酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
2020/9/28
13
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。
2020/9/28
19
在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑
制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在
与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。
2020/9/28
20
pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。
2020/9/28
21
CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。
PKI 166--在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。
2020/9/28
5
EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
2020/9/28
6
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。
2020/9/28
12
酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
2020/9/28
13
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。
2020/9/28
19
在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑
制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在
与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。
2020/9/28
20
pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。
2020/9/28
21
CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。
PKI 166--在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。
2020/9/28
5
EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
2020/9/28
6
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
肺癌的分子靶向治疗ppt课件
Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
吉非替尼&厄洛替尼
阿法替尼&Dacomitinib
AZD9291 &CO-1686
野生型EGFR
++
+++
+
突变型EGFR
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
克唑替尼*
2011
22+
晚期NSCLC治疗的演变
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
黑色素瘤
晚期
Vemurafenib
~7月
Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET
阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究
HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
吉非替尼&厄洛替尼
阿法替尼&Dacomitinib
AZD9291 &CO-1686
野生型EGFR
++
+++
+
突变型EGFR
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
克唑替尼*
2011
22+
晚期NSCLC治疗的演变
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
黑色素瘤
晚期
Vemurafenib
~7月
Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET
阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究
HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.
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6
• 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，
对细胞发育及生长起着关键的作用。研究 表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调， 导致肿瘤增殖、侵袭和转移。
• EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd 跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER) 之一。
ppt课件
7
• HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结 构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部 分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部 分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶 部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目 前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、 Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、 Betacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要 是EGF和TGF-α。
肿瘤分子靶向治疗
ppt课件
1
• 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞 受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机
制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其 信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤 细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。
ppt课件
2
• (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的 关键受体和纠正其病理过程；
ppt课件
8
• 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生 二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为 同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间 聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体 与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸 化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，
最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、 分化及转移等多种生物学效应。
ppt课件
9
• 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、
生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究
显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关， EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞 表达EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达 EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)
ppt课件
5
•
单克隆抗体
• 高选择性、特异性强
(与受体结合)
• 静脉注射
• 半衰期长
• 肿瘤穿透力差
• 下调受体水平
• 介导免疫反应
• 副反应：过敏
酪氨酸激酶抑制剂 低选择性(一般可拮抗多种抗 体）
口服 半衰期短(每天应用) 肿瘤穿透力强 不下调受体水平 不介导免疫反应 副反应：腹泻/皮疹
ppt课件
吸烟者 ORR 8% (CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2)
腺癌
n=275 ORR 19%
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11
• Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源 化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体
• 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的 HER2过度表达的转移性乳腺癌患者
• 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌患者
• 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注， 后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注
• 乳腺癌 14%~91%
• 大肠癌 25%~77%
• 食管癌 35%~88%
• 胶质瘤 40%~60%
• 头颈部鳞癌
95%%
• 非小细胞肺癌 40%~80%
• 卵巢癌 35%~70%
• 胰腺癌 30%~50%
• 前列腺癌 41%~100%
78% NA NA 57% NA 16% 73% NA NA
ppt课件
16
人种 (IDEAL 1 only)
日本人 ORR 27% (CI 19-37%)
白种人 ORR性别(IDEAL 1+2)
女性ORR 25% (CI 19-33%)
男性ORR 8% (CI 5-12%)
11% (CI 6-19%)
吸烟史 (IDEAL 1+2)
非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%)
大多数过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形
细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发 生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发 生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号 转导启动并加强。
ppt课件
10
表达率
HER1/EGFR
HER1/EGFR 突变率
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12
HER2过表达的检测
• 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 • 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达
Herceptin的使用
• 欧盟药品管理局 ：IHC（++/+++） ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ FDA：IHC（+++）
ppt课件
13
• 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌 患者入组
• 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26 例
• 中位缓解时间：9.1个月 • 中位生存期：13个月 • IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效
率：6%（P=0.06） • 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善
ppt课件
14
ppt课件
15
Iressa 单药治疗NSCLC
ppt课件
4
• 1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、 Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂： Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、 Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib； 4) Src抑制剂：Dasatinib；5) PDGF抑制剂： Imatinib；6) mTor抑制剂：RAD001；7） 抗HER-2单抗；8）抗CD-20;
• (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主 要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；
• (3) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分 子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。
ppt课件
3
• 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为 单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂) 两大类