脑胶质瘤分子病因及其靶向治疗的研究进展
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脑胶质瘤诊治技术新进展陈波【摘要】胶质瘤是常见的颅内肿瘤,其治疗效果较差,术后复发率、病死率高.随着一些新的诊断技术如灌注成像技术、波谱成像技术、血氧水平依赖性功能磁共振成像技术、弥散加权成像技术、弥散张量成像技术等逐渐应用于临床,同时术中超声、神经导航、术中核磁共振、电生理检测技术、染色显影技术等新技术也逐步得到推广,再结合放化疗治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等综合治疗,胶质瘤的综合疗效得到一定改善.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)014【总页数】4页(P2765-2768)【关键词】脑胶质瘤;诊疗技术;免疫治疗;分子靶向治疗【作者】陈波【作者单位】湖北医药学院附属襄阳医院神经外科,湖北襄阳441000【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质瘤是一种占颅内肿瘤接近一半的恶性肿瘤,发病率高,且复发率及病死率高,预后也很差[1-2]。
相关报道显示,胶质瘤的预后与病理分级呈相关性,低级别胶质瘤虽然侵袭性较小,但5年存活率仍不到50%,肿瘤逐步向恶性程度较高的级别发展;高级别胶质瘤就算采取各种治疗手段综合治疗,存活率也很低,常以周为单位计算[3-5]。
随着医学的不断进步,不同学科领域早已开始交叉融合,转化医学理念也逐渐在深入,基础研究紧密结合临床,逐步制订了胶质瘤的手术、放疗、化疗、免疫、分子靶向治疗的诊疗指南和规范。
目前,影像诊断技术已得到长远发展,手术理念和设备也进步显著,且放疗技术也逐步在更新,不断推出新的化疗药物及化疗理念,胶质瘤综合诊疗技术的进步改善了胶质瘤患者的预后。
现就胶质瘤的主要诊治技术新进展予以综述。
iMRI很好地克服了神经导航的缺点,它不仅能够提供高质量的影像,还能实时提供胶质瘤和毗邻关键区域切除程度的信息,及时纠正脑组织漂移引起的误差,准确显影肿瘤切除程度,帮助术者最大化切除条件下尽可能地保护功能区。
在深部和复杂的胶质瘤手术过程中,iMRI是术中确定病灶的最好方法之一。
胶质瘤研究进展郭鹏超【摘要】胶质瘤是恶性原发性脑肿瘤的最常见形式,呈弥漫性、浸润性增长,其发病机制尚不明确,肿瘤增殖/凋亡理论认为肿瘤的发生是由于细胞增殖与细胞凋亡失衡所致,细胞内的抗凋亡基因过表达导致细胞凋亡减少,细胞发生恶性增殖,进而诱导肿瘤的发生.过去的几年里关于脑胶质瘤的研究,尤其关于低级别胶质瘤(WHOⅡ级和Ⅲ级),其分类和治疗的研究取得了实质性的进展,FDA也批准了新诊断胶质母细胞瘤的新疗法.本文将综述脑胶质瘤的发生机制、诊断及治疗方式等方面的最新进展.【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2019(042)001【总页数】4页(P47-50)【关键词】胶质瘤;诊断;治疗【作者】郭鹏超【作者单位】济宁医学院,济宁272067;济宁医学院附属医院,济宁272029【正文语种】中文【中图分类】R739.4神经上皮细胞肿瘤是最常见的神经系统肿瘤,其包括两大类:一类由神经系统的间质细胞(即胶质细胞)形成,称为脑胶质瘤(Glioma cerebri,GC),而“脑胶质瘤”的概念由Nevin于1938 年首次提出;另一类由神经系统的实质细胞( 即神经元)形成。
GC是最常见的神经上皮细胞肿瘤类型,具有神经胶质细胞弥漫性增生[1]。
陆建勋等[2]研究显示胶质瘤中最多的是星形胶质细胞瘤。
近年来大量的研究显示,无论是胶质瘤组织或胶质瘤细胞系中,均存在少量的胶质瘤干细胞(Glioma Stem Cell,GSC)[3]。
GSC的生物学特性不同于普通胶质瘤细胞,GSC被认为是胶质瘤发生发展与维持的基础,与肿瘤的复发、转移和对药物治疗抵抗有关[4]。
许蓓等[5]发现GC组织中有肿瘤干细胞,为进一步研究GC的细胞生物学和分子生物学特征提供新途径。
1 GC发病机制胶质瘤的病因尚不明确,目前已确定的两个相关危险因素:1)暴露在高剂量电离辐射中;2)罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。
对于高剂量电离辐射,可以加大防护力度,避免客观人为地暴露在辐射中,减少胶质瘤的发病率;对于基因突变遗传,可以运用检测基因手段,减少高外显率基因突变胶质瘤的携带者,从而减少胶质瘤的发病率。
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(最全版)脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤之一。
其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高,占全部胶质瘤的46.1%,年发病率约为3.20/10万。
包括最大程度手术切除、术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺:TMZ)在内的现代综合治疗,仅能延缓胶质母细胞瘤的进程,肿瘤不可避免地复发。
中位的进展时间6.9个月,总生存期14.6个月,治疗效果并不理想,急需开拓新的治疗策略。
靶向治疗主要是针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点,从基因到蛋白分子水平,从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。
靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
最近研究证实,中枢神经系统(CNS)存在淋巴管和活跃且被严密调控的免疫系统[1],打破了中枢神经系统是"免疫豁免(immune privileged)"区的传统认识,同时GBM的生长可以破坏血脑屏障的紧密性,有利于淋巴细胞进出脑组织[2];即便是血脑屏障完整,淋巴细胞在趋化因子的作用下也可穿过血脑屏障[3]。
这些为脑GBM的免疫治疗提供理论依据。
随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果,脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。
并且,从整个肿瘤的领域来看,随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明,在未来的几十年内,肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
为规范和提高胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗,中国医师协会脑胶质瘤专委会和上海抗癌协会神经肿瘤分会牵头,组织国内有关专家,经反复讨论和修改,首次制订了《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识》(以下简称共识),供广大临床医务工作者参考和应用,希望能有助规范和推动我国胶质瘤的治疗,最终造福于广大患者及其家属。
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来,随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展,人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生,随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展,这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异,可达到高选择性、低毒性的治疗效果,从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点,为此,肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等,现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶,其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关,是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排,可引起信号转导过程障碍或出现异常,导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常,引发肿瘤。
研究表明,近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等,针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点,具有广阔的发展前景,其中,包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR,EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展摘要胶质瘤约占所有中枢神经系统(central nervous systems,CNS)肿瘤的 50%。
根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的分类标准,胶质瘤的病理分级可分为I-IV 级;从组织形态学角度胶质瘤可分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤等。
手术切除是胶质瘤治疗的重要治疗手段之一,也是胶质瘤明确诊断、改善症状以及延长胶质瘤患者生存期的重要措施。
关键词:脑胶质瘤;转录因子;免疫治疗截至目前,研究已经证明长链非编码RNA的表达失调与胶质瘤的发生发展有关,其中一些被认为可能是胶质瘤的重要的潜在的早期诊断、预后评估和治疗的潜在靶点。
例如,Chen等通过对公共数据集的分析,发现N6-甲基腺苷相关的长链非编码RNA可以作为低级别胶质瘤患者预后评估的生物标记物,长链非编码RNA MAGI2-AS3(MAGI2 antisense RNA 3)在胶质瘤组织中低表达,且与胶质瘤的病理分级以及卡诺夫斯基量表(Karnofsky performance scale,KPS)评分之间存在直接相关性,且MAGI2-AS3表达水平低的胶质瘤患者的总生存率低于MAGI2-AS3表达水平高的患者[1];Ghasemi等研究发现,与正常对照相比,胶质瘤患者来源的血清中长链非编码RNA HOTAIR(HOX transcript antisense RNA)表达升高且具有诊断特异性,可作为胶质瘤早期诊断的生物标志物[2]。
MiRNAs是一类长度为17-22个核苷酸的非编码RNA分子,通过抑制信使RNA翻译或者切割信使RNA来调控转录后基因的表达过程[3]。
Chen等用RNase A酶消化处理miRNAs后发现超过一半的miRNAs在RNase A酶消化处理三小时后仍能保持结构完整[3]。
循环miRNAs在煮沸、低或高pH值和延长储存时间等恶劣条件下仍保持结构稳定。
脑胶质瘤抵抗机制中MiRNAs作用摘要:胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,除手术切除外,化学疗法和放射治疗是胶质瘤治疗的重要策略,然而,不幸的是,许多胶质瘤患者对放疗和化疗的联合治疗具有显著的抵抗性。
因此,深入挖掘胶质瘤发生和进展的分子机制,并以此为基础开发新型靶向治疗药物显得尤为重要。
我们知道,一些lncRNAs能够充当miRNAs的分子海绵,这是调控胶质瘤治疗中治疗抵抗的重要特征。
除了细胞间通讯,lncRNAs在细胞内信号转到过程中也发挥着至关重要的作用,进而促进肿瘤的发展。
从这个角度来看,lncRNAs以及miRNAs与胶质瘤化疗的耐药性和放疗敏感性密切相关,其作为胶质瘤早期诊断和预后评估生物标志物的潜力已经引起了广泛的关注。
例如,miR-21与多种细胞对放射和/或化疗敏感性有关;miR-301a通过抑制转录延伸因子A样蛋白7(transcription elongation factor A like 7,TCEAL7)增强胶质瘤细胞对放疗的抵抗力。
越来越多的研究表明,lncRNAs可以通过与这些miRNAs相互作用并影响这些miRNAs的表达,这表明lncRNAs在胶质瘤微环境的形成和治疗抵抗性的产生中发挥着重要作用[3]。
LncRNA NCK1反义RNA 1(NCK1 pergent transcript,NCK1-AS1) 可以直接与miR-22-3p相互作用,导致miR-22-3p耗竭并促进胶质瘤细胞增殖及放化疗抗性的增强[4]。
LINC00470可以通过海绵机制吸附miR-134促进胶质瘤细胞的增殖、侵袭和以及对TMZ的抗性[5]。
因此,深入研究lncRNAs和miRNAs的分子网络,可以更好地了解胶质瘤治疗抵抗的机制,将为制订胶质瘤治疗策略和提高胶质瘤治疗效果提供依据。
MicroRNAs是指长度约17-22个核苷酸的非编码RNAs,具有高度保守序列[6]。
MicroRNAs发挥生物学功能主要是转录基因沉默(post-transcriptional gene silencing,PTGS)。
胶质母细胞瘤的新兴治疗(综述)近期,JAMA Neurology杂志发表综述,回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响,阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。
胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤,在美国的年发病率为3.19/10万人,目前标准治疗为手术切除后放疗,辅助替莫唑胺的联合方案。
尽管采用此种多模式的治疗方法,但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月,约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。
表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者,结局更佳。
最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效,表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗,而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。
但结果表明,全部患者的病情均有进展,在进展期,传统的、具有细胞毒性的化疗(卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂)效果不佳。
通过调控血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)通路,抑制血管生成的贝伐珠单抗,最近得到美国FDA批准,可用于治疗胶质母细胞瘤。
两项2期试验表明,该药具有高反应率(28.3% 和37.8%),可延长无进展生存期(16周)。
近期,两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者,发现可改善无进展生存期,但总生存期无改善。
考虑到现行治疗的低生存率,迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。
本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。
胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤,根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。
近期基因组分析进一步支持了该假说:原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。
原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型,而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因(TERT; OMIM 187270)的启动子区,该突变见于54%~ 83%的肿瘤。
胶质瘤免疫治疗新进展易立;陶震楠;杨学军【摘要】Tumor immunotherapy refers to the application of immunological principles and methods to stimulate and enhance the body's antitumor immune response as well as assist the immune system to kill tumors and inhibit tumor growth.These methods in-volve injecting immune cells and effector molecules into the host.Immunotherapy,especially immunoprecipitation treatment,has ex-erted a strong antitumor effect on melanoma,renal cell carcinoma,non-small cell lung cancer,and hematological malignancies.This method has also received widespread attention.However,in malignant glioma,immunotherapy is still in its infancy.Numerous clinical trials have shown that immunotherapy for glioma is feasible and safe.This paper reviews the latest advances in immunization strate-gies,such as immunological checkpoints,adoptive immunotherapy,and tumor vaccines,to provide new ideas for glioma treatment.%肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长.尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和血液系统恶性肿瘤已显示出抗肿瘤效应,但在恶性胶质瘤中,免疫治疗尚处于研究初期阶段,大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的.本文对免疫检查点、过继免疫以及肿瘤疫苗等免疫治疗策略的最新进展做一综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)018【总页数】4页(P931-934)【关键词】胶质瘤;免疫治疗;免疫检查点;肿瘤疫苗【作者】易立;陶震楠;杨学军【作者单位】天津医科大学总医院神经外科天津市300052;天津医科大学总医院神经外科天津市300052;天津医科大学总医院神经外科天津市300052【正文语种】中文神经胶质瘤是一种最为常见的中枢神经系统恶性肿瘤,根据美国脑肿瘤注册中心统计,胶质瘤约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%,超过一半的胶质瘤是胶质母细胞瘤[1]。
伊立替康治疗脑胶质瘤的研究进展刘东;董梦竹;张程亮【摘要】To our best of knowledge, the most active regiments currently available in clinical, can't improve the overall survival apparently. Irinotecan can cross the blood-brain barrier and then exhibit strong cytotoxicity against malignant glioma (MG). Studies of irinotecan as monotherapy, orin combination with other agents have yielded many promising results, all of which haven't been summarized so far. Therefore, relevant advanceswith irinotecan for treatment of malignant glioma are reviewed. Unsatisfactory efficacy has been demonstrated for irinotecan monotherapy, however, enhancing efficacy and promising application prospects appear when used in combination with other chemotherapeutic agents such as temozolomide, Celecoxib, Sunitinib.% 目前治疗恶性脑胶质瘤的方案都无法显著改善患者总生存期。
伊立替康可透过血脑屏障,强烈杀伤恶性胶质瘤细胞。
microRNA与人脑胶质瘤的研究进展万意;王勇;王之敏;黄强【摘要】microRNAs(miRNAs)是一类长度为19~25个核苷酸的非编码小分子RNA,它主要通过与靶基因mRNA3'UTR完全或不完全配对,导致靶标mRNA降解或转录后翻译抑制,参与细胞凋亡、增殖及分化等生理过程.miRNAs可通过调控其靶基因参与的信号通路,调节胶质瘤的形成和发展,发挥癌基因或抑癌基因的作用,与人脑胶质瘤发生发展密切相关,为胶质瘤的分子病理及诊断和治疗提供新的策略.【期刊名称】《神经损伤与功能重建》【年(卷),期】2011(006)004【总页数】3页(P299-301)【关键词】miRNA;人脑胶质瘤;靶基因【作者】万意;王勇;王之敏;黄强【作者单位】上海交通大学苏州九龙医院神经外科,江苏,苏州,215021;上海交通大学仁济医院神经外科,上海,200127;上海交通大学苏州九龙医院神经外科,江苏,苏州,215021;苏州大学附二医院神经外科,江苏,苏州215004【正文语种】中文【中图分类】R741.02;R739.4人脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,在治疗过程中有很多方法,但预后仍然不佳[1]。
手术不可能全切,血脑屏障的存在也使化疗药物难以完全到达肿瘤部位[2,3]。
此外,胶质瘤的异质性高,病因未明,临床进展缓慢也是造成其治疗困难的原因。
近年来,一种高度保守的基因调节因子 microRNA(miRNA)的出现,可能为胶质瘤的治疗增加新的思路[4,5]。
1 miRNA的产生及功能特点miRNA是能通过序列特异性的方式来调节基因表达的一系列非编码小分子RNA,由19~25个核苷酸组成,目前的研究认为它们对转录后水平的基因表达起抑制作用,从而参与细胞的分化、凋亡和代谢等生理过程[6]。
miRNA的前身是 pre-miRNA,其在Dicer酶的作用下被剪切成约22nt的双链miRNA。
成熟的miRNA 会从各自的pre-RNA的5'端释放出来,参与剩余的转录后调控过程[7-9]。