西他沙星中间体氮杂螺环的合成工艺改进

合成1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺改进王杰;朱小华;陈国华【摘要】以苄胺为原料,经N-烃化、环合、催化氢解、N-保护、甲磺酰化、SN2取代、水解和缩合反应合成了1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3.巯基氮杂环丁烷盐酸盐,总收率40％,其结构经1H NMR,IR和MS确证.%A key intermidiate of Tebipenem pivoxil,3-mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl) azetidine hydrochloride,was synthesized from benzylamine by N-alkylation,cyclization,catalytic hydrogenation,N-protection,mesylation,SN2 substitution,hydrolysis,and condensation.The overall yield was 40％.The structure was confirmed by 1 H NMR,IR and MS.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2013(021)003【总页数】3页(P367-369)【关键词】替比培南酯;碳青霉烯类;药物合成;工艺改进【作者】王杰;朱小华;陈国华【作者单位】中国药科大学药物化学系,江苏南京210009;南京天海医药科技有限公司,江苏南京210009;中国药科大学药物化学系,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】O626.25;R914.5替比培南酯{(1R,5S,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯}是日本明治制药株式会社研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，是替比培南的酯类前药，口服后在酯酶作用下水解为替比培南，再与细菌青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成。

合成西他沙星的研究进展陈国彬;岳利剑【摘要】The synthesis methods of Sitafloxacin and its spire fragment and cyclopropane fragment were introduced. The application of each method was also compared and evaluated. Eighteen references were cited.%介绍了西他沙星的合成方法,包括螺环片段和三元环片段的合成,并对各合成方法的工业化应用前景进行了比较与评述.参考文献18篇.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2012(020)001【总页数】7页(P7-12,64)【关键词】西他沙星;(1R,2S)-氟代环丙胺;螺环;药物合成;综述【作者】陈国彬;岳利剑【作者单位】中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】O626;R914.5西他沙星(1, Chart 1)属于喹诺酮药物中的一种,由日本第一三共社于1992年开发,并于2008年在日本首次上市。

1在N1-上有一个顺式氟代环丙烷取代基，与反式结构相比具有较强的抗菌活性，与不含氟的类似物相比亲油性降低[1];1对革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌都有很高的抗菌活性，是一种广谱抗菌药物[2，3]。

对一些已经产生耐药性的致病菌，1也有很好的疗效:如Masato Touyama等[4]发现1对耐左氧氟沙星的肺炎链球菌有较好的抗菌活性；Shetty等[5]报道1对耐甲氧西林的黄色葡萄球菌以及耐万古霉素的肠球菌均有治疗作用。

含一个手性中心的螺环片段(2, Chart 1)和含邻位双手性中心的氟代环丙胺(3, Chart 1)是合成1的关键中间体，本文重点介绍合成2与3衍生物的研究进展。

一种合成含氮杂环的化合物的方法含氮杂环化合物在化学、医药、材料科学等众多领域都具有重要的地位和广泛的应用。

它们的独特结构和性质使得其合成方法成为化学研究的热点之一。

在本文中，我们将详细介绍一种合成含氮杂环化合物的有效方法。

首先，让我们来了解一下含氮杂环化合物的基本概念。

含氮杂环化合物是指分子中包含氮原子并且形成环状结构的有机化合物。

常见的含氮杂环化合物包括吡啶、嘧啶、吡咯、吲哚等。

这些化合物在生物活性分子、药物分子以及功能性材料中经常出现。

我们所探讨的合成方法基于一系列有机化学反应。

其中，关键的步骤包括环化反应、官能团转化和选择性修饰。

环化反应是构建含氮杂环结构的核心步骤。

一种常用的策略是通过分子内的缩合反应来形成环。

例如，在适当的条件下，含有氨基和羧基的化合物可以通过脱水缩合形成内酰胺环，这是一种常见的含氮杂环结构。

在官能团转化方面，常常需要对合成过程中产生的中间产物进行官能团的调整和改变。

比如，将硝基还原为氨基，或者将羟基转化为卤素等。

这些官能团的转化可以为后续的反应提供更多的可能性，从而实现对含氮杂环化合物结构的精确调控。

选择性修饰是合成含氮杂环化合物的另一个重要环节。

通过选择合适的试剂和反应条件，可以在含氮杂环的特定位置引入取代基。

这不仅可以改变化合物的物理化学性质，还可以影响其生物活性和应用性能。

为了实现上述的反应步骤，实验条件的控制至关重要。

反应温度、反应时间、溶剂的选择以及催化剂的使用都可能对反应的结果产生显著的影响。

例如，对于温度的控制，某些反应需要在低温下进行以避免副反应的发生，而另一些反应则需要在较高的温度下才能有足够的反应活性。

反应时间的长短也需要根据具体的反应来确定，过短可能导致反应不完全，过长则可能导致产物的分解或者副产物的增多。

溶剂的选择对于反应的进行也有着重要的影响。

不同的溶剂可能会影响反应物的溶解性、反应速率以及反应的选择性。

常见的溶剂包括乙醇、二氯甲烷、甲苯等。

第９期 收稿日期：２０１８－０３－２６作者简介：陈亚萍（１９６８—），女，江苏张家港人，１９８９年毕业于华东理工大学，工程师，副教授，硕士，主要从事精细化学品的研究与教学。

Ｎ－（２－溴乙基）－邻苯二甲酰亚胺的合成研究陈亚萍（江阴职业技术学院化纺系，江苏江阴　２１４４００）摘要：西他沙星是一广谱喹诺酮类抗菌药，Ｎ－（２－溴乙基）－邻苯二甲酰亚胺是其重要的中间体，以自制Ｎ－（２－羟乙基）－邻苯二甲酰亚胺和氢溴酸为原料，硫酸为脱水剂合成研究，探讨了原料配比、反应温度、反应时间等反应条件，结果表明合成的最佳条件为原料Ｎ－（２－羟乙基）－邻苯二甲酰亚胺与ＨＢｒ的投料比为２∶９，ＨＢｒ与浓硫酸的用量比为２７∶１０，反应温度７２℃，反应时间１２ｈ，反应收率可达８２％，产品经红外图谱和质谱分析，结果证明产品为目标产物。

关键词：西他沙星；Ｎ－（２－溴乙基）－邻苯二甲酰亚胺；合成；反应条件中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）０９－０００３－０３ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＮ－（２－ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）－ＰｈｔｈａｌｉｍｉｄｅＣｈｅｎＹａｐｉｎｇ（ＪｉａｎｇｙｉｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｏｅｇｅ，Ｊｉａｎｇｙｉｎ　２１４４００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎｉｓａｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍｑｕｉｎｏｌｏｎｅａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ，Ｎ－（２－ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）－Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅｉｓｉｔｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ｗｉｔｈｈｏｍｅｍａｄｅＮ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅａｎｄｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃａｃｉｄａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌ，ｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄａｓｄｅｈｙｄｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｒａｔｉｏｏｆｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｃｏｎｄｉｔｉｏｎｆｏｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｎ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－ＰｈｔｈａｌｉｍｉｄｅａｎｄＨＢｒｇｅｔｓｔｏｔｈｅｄｏｓｉｎｇｒａｔｉｏｏｆ２∶９，ｒａｔｉｏｏｆＨＢｒａｎｄｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄｒａｔｉｏｉｓ２７∶１０，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ７２℃，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅｏｆ１２ｈ，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｙｉｅｌｄｃａｎｒｅａｃｈ８２％，ｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｂｙｉｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｕｍａｎａｌｙｓｉｓ，ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｐｒｏｖｅｔｈａｔｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔａｓｔｈｅｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ；Ｎ－（２－ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）－ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ 西他沙星化学名为７－［（７Ｓ）－７－氨基－５－氮杂螺环［２．４］Ｇ－５－基］－８－（１Ｒ１［６氟化氯，２Ｓ）－ｃｉｓ－２－氟环丙基］－１，４－二氢－４－氧代－３－喹啉羧酸，是一广谱喹诺酮类抗菌药，普遍应用于治疗严重难治性感染性疾病［１］。

西他沙星的合成及表征杨桂玲;吴小明【摘要】以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,合成了喹诺酮类药物西他沙星,且其结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2016(042)001【总页数】3页(P54-55,59)【关键词】西他沙星;合成;表征【作者】杨桂玲;吴小明【作者单位】南京化工技师学院,江苏南京210048;南京化工技师学院,江苏南京210048【正文语种】中文【中图分类】TQ463+.25西他沙星（Sitafloxacin，Chart 1），化学名为7-[（7S）-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[（1R，2S）-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，属于喹诺酮类药物，由日本第一制药公司于1992年开发，并于2008年在日本首次上市。

西他沙星在N1-上有一个顺式氟代环丙烷取代基，与反式结构相比具有较强的抗菌活性，与不含氟的类似物相比亲油性降低[1]。

西他沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌都有很高的抗菌活性，是一种广谱抗菌药物[2-3]。

对一些已经产生耐药性的致病菌，西他沙星也有很好的疗效：如MasatoTouyama等发现西他沙星对耐左氧氟沙星的肺炎链球菌有较好的抗菌活性[4]；Shetty等报道西他沙星对耐甲氧西林的黄色葡萄球菌以及耐万古霉素的肠球菌均有治疗作用[5]。

西他沙星临床用其水合物，本课题组合成的西他沙星含1.5个水分子。

陈国彬等总结了西他沙星的两条合成路线[6]。

本文就其中一条路线的具体合成方法进行了研究，即以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料，具体合成路线见Scheme 1，最终产物结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征。

1.1 仪器与试剂Nicolet 170 SX型红外光谱仪（KBr压片）；BRUKER AV-500型核磁共振仪（DMSO-d6+TFA-d）；AGILENT 1200 LC-MSD质谱仪；Elementar Vario ELⅢ型元素分析仪。

西他沙星的设计与开发湖大，张聿，化学工程与技术欧阳学文1.西他沙星的概述西他沙星(sitafloxacin，代号DU6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制药三共株式会社( Daiichi Sankyo) 开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。

1月在日本首次上市，注册的英文商品名为Gracevit，剂型为片剂和10%细粒剂[1]。

化学名为7((S)7amino5azaspiro[2.4]heptan5yl)8chloro6fluoro1(( 1R,2S)2fluorocyclopropyl)4oxo1，4dihydroquinoline3carboxylic acid.中文名 7〔( 7S ) 7氨基5氮杂螺〔2,4〕庚5基〕8氯6氟1〔( 1R,2S) cis2氟环丙基〕1,4二氢4氧代3喹啉羧酸，分子量为436.84。

结构式见图1。

Sitafloxacin图1 西他沙星结构式西他沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、中耳炎及牙周炎等急慢性感染[2]。

抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其他抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌患者提供了新的选择。

其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行Ⅲ期临床试验，用于治疗细菌感染，在美国和欧洲进行Ⅱ期临床试验。

片剂在美国进行Ⅲ期临床试验，在欧洲进行II期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市[3]。

喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药物。

自20世纪60年代美国Sterlingwinthrop研究所lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。

喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效相当的抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物[4]。

环丙沙星的合成工艺改进胡艾希;游天彪;谭英;王宇【摘要】对环丙沙星(1)的合成工艺进行了改进.在2,4-二氯-5-氟苯乙酮和碳酸二甲酯的缩合反应中,用甲醇钠代替氢化钠;在乙氧亚甲基化反应中,用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛代替价格昂贵的原甲酸三乙酯;在哌嗪取代反应中,采用硼络合物的方法,提高了取代反应的选择性.1 及其中间体的结构经1H NMR确证.缩合反应收率80.6%,亚甲基化和胺化的总收率70.8%,哌嗪取代收率90.8%.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2006(014)006【总页数】3页(P640-642)【关键词】环丙沙星;工艺改进;合成【作者】胡艾希;游天彪;谭英;王宇【作者单位】湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082;湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082;湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082;湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082【正文语种】中文【中图分类】R914.5;O621.3环丙沙星(1)是喹诺酮类抗菌药物中抗菌活性最强的化合物之一。

由于1具有抗菌谱广、疗效高、毒副作用小、价格便宜、服用方便等优点，深受患者的厚爱。

自1986年上市以来，销售量及利润增长均占抗菌药物之首，成为全世界销售额最高的十大医药品之一。

合成1的方法较多[1～5]，但目前国内外工业化生产主要是以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料[5]，与碳酸二甲(乙)酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，环丙胺胺化，最后经环合、哌嗪取代完成。

本文在文献[6]方法的基础上，对其中3步作了改进：第一步缩合反应采用甲醇钠代替氢化钠作缩合剂；在乙氧亚甲基化中，用N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)代替价格昂贵的原甲酸三乙酯；在哌嗪取代反应中，原工艺是7直接与哌嗪反应。

但7中6位氟与7位氯存在着竞争关系，也可发生取代反应生成副产物，严重影响产品的质量。

在诺氟沙星的硼络合法[7]的基础上，本文将7与硼化物形成络合物8，提高了7位碳上氯的反应活性，可提高与哌嗪反应的选择性，高收率得到9(Scheme 1)。