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甲磺酸培氟沙星小试验工艺操作一、反应方程式C17H20FN3O3+HCHO+HCOOH C17H20FN3O3C17H20FN3O3+CH3SO3H C17H20FN3O3·CH3SO3H二、下料量：1．甲基化反应：氟哌酸50g甲酸85% 29g甲醛36% 25g氢氧化钠大约14 g左右，配成20%的溶液活性炭3g依地酸二钠：75mg生活常水100g2.成品缩合反应甲氟哌酸（第一步中间体）湿品30g左右乙醇（含水5%左右）246g水54g甲烷磺酸12g三．工艺操作：1．甲基化反应：将计算量的氟哌酸、甲酸、甲醛加入到500ml的的玻璃三口反应瓶中，搅拌加热至回流，反应4小时后，加入生活常水100g，搅拌加热提温至60-70℃，加入3g活性炭及75mg依地酸二钠保温脱色30分钟，趁热过滤，脱色瓶用50ml水洗涤，洗水通过滤瓶合并于滤液中，把滤液倒入另一个500ml玻璃反应瓶中，搅拌下用20%的氢氧化钠溶液中和至PH值为7-7.2,搅拌30分钟,复测PH值无误后,冷却至20℃左右,保持1小时以上,过滤,用常水洗涤(100ml以上)尽量滤干后,起料得湿粗品60g以上,可直接用于下步成品缩合反应.2.成品缩合反应:将甲基化物及计算量的乙醇、水加入500ml玻璃三口反应瓶中，在搅拌下缓慢加热提温至回流状态下，滴加甲烷磺酸使物料全部溶清，如溶得不太清，可适量补加一些水，使物料全部溶清，然后保持回流状态下反应1小时，自然降温至室温，再用冰盐水冷却至5℃左右，保持4小时以上，过滤，尽量滤干，用40ml左右冰冷乙醇搅洗，滤干，再用少量冰冷乙醇喷洗滤瓶，尽量滤干，起料60℃以下，干燥5小时以上，得干品产量应在30g以上，每克氟哌酸应产出1.25g 甲磺酸培氟沙星.注:每批用的乙醇母液可套用3-4批,最后蒸馏回收利用.。
溶液中,于0.6V电位附近其浓度在0.300mg/L～200mg/L范围与峰电流有良好的线性关系.测得r=0.9989,平均回收率为100.4%,RSD为0.3%.测定结果符合要求,本方法简捷、适用性好.5.期刊论文王静诺氟沙星联合蜂蜜治疗压疮效果观察-中国实用神经疾病杂志2008,11(1)目的 探索治疗压疮更加简单有效的方法.方法 随机将36例(40处)压疮病人分为观察组18例(21处)和对照组18例(19处).对照组给予常规换药清洁后,用庆大霉素8万U+0.9%氯化钠溶液10ml湿敷患处;观察组在常规换药清洁后,用氟哌酸和蜂蜜调制的药液涂于创面.结果 观察组治愈17处,显效3处,好转1处,总有效率100%,平均治愈时间为(14.9±2.3)d;对照组治愈7处,显效6处,好转5处,总有效率94.7%,平均治愈时间为(23.2±2.5)d.2组治疗效果及治愈时间比较,均(P＜0.05),差异有显著性意义.结论 提示氟哌酸联合蜂蜜治疗压疮可提高治愈率,缩短治愈时间,使用方便,无不良反应,值得推广应用.6.期刊论文谭先红.陈国良.TAN Xian-hong.CHEN Guo-liang氟哌酸锌凝胶剂的制备及质量控制-安徽卫生职业技术学院学报2006,5(6)目的:研制一种局部应用治疗小儿湿疹的制剂.方法:按凝胶剂制备工艺制备了诺氟沙星锌凝胶剂;建立了性状、鉴别、酸碱度、含量测定等质控方法,并进行了体外抑菌实验.结果:以紫外分光光度法测定诺氟沙星锌凝胶剂的含量,平均回收率为100.03%,RSD为1.67%;稳定性良好.结论:该制剂制备工艺可行,性质稳定,质控方法简单可靠.7.期刊论文蒯荟芬.李慧芳氟哌酸+珍珠粉在压疮护理中的作用-临床护理杂志2009,8(2)目的 探讨氟哌酸粉+珍珠粉外敷创面对压疮的护理效果.方法 将50例压疮患者随机分为实验组和对照组,各25例.对照组接受常规护理方法 ,实验组在常规护理的基础上,采用氟哌酸粉+珍珠粉外敷创面,观察两组护理效果.结果 实验组有效率与对照组比较,有显著性差异(P＜0.05).结论 氟哌酸粉+珍珠粉混合外敷创面可有效地促进压疮的愈合.8.期刊论文杨旭.张平.赵新民.孙旭群.孙红玲氟哌酸锌测定方法的研究-安徽医科大学学报2001,36(2)目的建立氟哌酸锌的检测方法。
10 诺氟沙星的合成工艺概述诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。
诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。
易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。
熔点218~224℃。
本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显着疗效。
对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。
适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。
诺氟沙星的合成路线诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。
按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。
先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。
(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。
此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。
是我国目前采用的主要方法。
但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。
改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。
② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。
此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。
而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。
③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。
④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。
环丙沙星的合成CONTENT 一二三四药物概述实验目的要求实验原理实验主要仪器、试剂五六七本次实验方法和步骤其他合成线路和方法改进问题和讨论一、药物概述环丙沙星，又名环丙氟哌酸，香草酰二乙胺，西普乐，适普灵。
化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。
分子式：C 17H 18FN 3O 3性 状：本品为白色或微黄色结晶性粉末。
几乎无臭，味苦。
溶解度：在醋酸中溶解，在乙醇和三氯甲烷中极微溶解，在水中几乎不溶。
熔点：255-257℃。
环丙沙星药理作用环丙沙星是一种氟喹诺酮类化合抗生素药物。
具有抗菌谱广、疗效高、毒副作用小、价格便宜、服用方便等优点[1]。
它是第三代氟喹诺酮抗菌素。
主要用于对其他抗菌药产生耐药的革兰阴性杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道，骨与关节和皮肤软组织感染[2]。
其抗菌机理是抑制DNA复制后反转录的酶，使DNA的复制、转录、修复等受阻，达到抑菌抗菌的作用[3]。
应在避免日照条件下保存和应用，以防止发生光敏反应。
因可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用[2]。
通过对环丙沙星合成工艺的研究，对新药研制过程有一个基本认识。
通过对环丙沙星合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等有所了解进一步巩固有机化学实验的基本操作，领会理论知识。
二、实验目的要求[4]掌握各步中间体的质量控制方法 1 2 3 4(3) 2,4-二氯-5- (4) 2,4-二氯-5- (5) 2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰) 氟苯乙酮 氟苯甲酰乙酸甲酯 -3-二甲基胺基甲酰乙酸甲酯(1) 3-氯-4-氟苯胺 (2) 2,4-二氯氟苯(6)3-环丙基氨基-2-(2, 4-二氯(7) 1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢 -5-氟苯甲酰) 丙烯酸甲酯 -4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(8) 1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4- (9) 硼络合物二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(10) (11) 环丙沙星四、实验主要仪器和试剂及其物理常数主要仪器：三颈烧瓶，温度计，冷凝管，烧杯，布氏漏斗，抽滤瓶，恒温磁力搅拌器，磁石，电子天平，玻璃棒，表面皿，量筒，毛细管，胶塞。
诺氟沙星合成工艺综述摘要本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。
关键词诺氟沙星合成工艺改进1.1概述氟哌酸是第三代喹诺酮类抗菌药物。
具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，尤其对革兰阴性菌有强杀菌作用。
而且口服吸收快，已被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。
诺氟沙星的结构式见下图。
标准中文名称：1一乙基一6一氟一1，4一二氢一4一氧代一7一(1一哌嗪基)一3一喹啉羧酸；标准英文名称：1一ethy-6一fluoro一1，4一dihydro 一4一oxo一7一(1一piperazine)一3一quinoline carboxylic acid；通用名：诺氟沙星(Norfloxacin)，氟哌酸(Floxacin)；基本化学性质：分子量为319．34，类白色至淡黄色结晶性粉末。
熔点227—228℃。
易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和醇。
无臭，味微苦。
1.2诺氟沙星的合成路线诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。
按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。
1.2.1先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。
(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。
此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。
是我国目前采用的主要方法但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。
改进：对乙基化和缩哌嗪两步工艺进行改进[1]。
在乙基化反应过程中，通过改变快速滴加溴乙烷为慢滴加，使整个反应时间缩短了3小时，在缩哌嗪反应中，以低毒无水乙醇代替毒性、刺激性大、价格较高而且不易后处理的无水正丁醇作反应溶剂，并对用量进行适当调整，减少为原用量的1／4，收率由53％提高到57％[2]。
10 诺氟沙星的合成工艺概述诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。
诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。
易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。
熔点218~224℃。
本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。
对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。
适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。
诺氟沙星的合成路线诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。
按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。
先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。
(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。
此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。
是我国目前采用的主要方法。
但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。
改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。
② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。
此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。
而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。
③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。
④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。
工艺与设备2018·04129Chenmical Intermediate当代化工研究诺氟沙星的合成工艺＊乐夏云(西北民族大学 化工学院 甘肃 730030)摘要：目的：通过诺氟沙星的合成，对药物研制过程有一个基本认识。
方法：以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)缩合、Gould-Jacobs环化、N-乙基化、硼化物螯合合成诺氟沙星。
结果：得到白色诺氟沙星8.0g，总收率为66.6%。
结论：此方法合成诺氟沙星收率较高，适用于工业生产。
关键词：诺氟沙星；合成；药物中图分类号：R 文献标识码：ASynthesis of NorfloxacinLe Xiayun(College of chemical Engineering, Northwest Minzu University, Gansu, 730030)Abstract ：Objective:Have a basic understanding of drug development through the synthesis of nofluorus. Methods:At the beginning of the3- chlorine-4-fluorine, it's a result of the contraction of the EMME, the Gould, and the n-ethylation, the boride, and the chelation of the nofluorus .results:Obtained white norfloxacin 8.0 g ,The total yield was 66.6%. Conclusions :This method has a high yiel and is suitable for industrial production.Key words ：norfloxacin ；synthetic ；drug诺氟沙星，别名：氟哌酸。
&实验十七 氟哌酸（Norfloxacin ）的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。
2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。
4. 掌握各部中间体的质量控制方法。
二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3- 喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarboxylic acid ，化学结构式为：NNH FN OC 2H 5COOH氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为溶于水。
氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。
我国工业生产以路线一为主。
近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。
合成路线如下：路线一：Cl Cl HNO , H SO Cl ClNO 2Cl FNO 2F ClNH 2EMME F ClN HOCOOC 2H 5C 2H 5BrFClN OCOOC 2H 5C 2H 5F ClN OC 2H 5COOHNHNH NNH FN OC 2H 5COOH路线二：F ClN OCOOC 2H 5C 2H 53BOF ClN OC 2H 5OOAcAcONNHOAc AcONNH B OFNOC 2H 5ONNH FN OC 2H 5COOH三、实验方法（一）3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g ，水浴冷却下，滴加硫酸79 g ，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。
滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃内滴加邻二氯苯35 g，40 min内滴完，升温至60℃，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。
氟哌酸合成实验实验十七 氟哌酸(Nofloxacin )的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。
2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。
4. 掌握各部中间体的质量控制方法。
二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1, 4-二氢4氧-7-( 1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-1 ，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin ecarboxylic acid ，化学结构式为：氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末， mp.216~220C ，易溶于酸及碱, 为溶于水。
氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。
我国工业生 产以路线一为主。
近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路 线二，即COOHN H硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。
合成路线如下：路线一:户1. NaOH、O A12. H +'ClNOCl2ClClFOOFFF EMMEClClClOONHFFCOOHNaOHClHN N N '5路线二AcOOAc BOOOCOOCF HNNH 2OFDMSOClNCl55AcOOAcBFCOOHHN N H 2 5N HKF,DMSO Fe , HClCOOH HC 2H NO 2 NH 22H 2HC 2H 5C 2H5H5(AcO) 3BCOOC 2H 5COOC 2H 5C 2H5BrHNO 3 , H 2SO 4ClC 2H 5三、实验方法（一）3, 4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷却下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使温度保持在50C以下。
滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50C内滴加邻二氯苯35 g, 40 min内滴完，升温至60C，反应2 h,静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。
注释：1.本反应是用混酸硝化。
硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。
2.此硝化反应需达到40C才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40~50C。
3.上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。
4.3，4-二氯硝基苯的mp.39~4「C，不能用红外灯或烘箱干燥。
思考题：1.硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。
2.配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3.如何检查反应是否已进行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3, 4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚砜73 g、无水氟化钾23 g，升温到回流温度194~198C，在此温度下快速搅拌1~1.5 h,冷却至50C左右，加入75 mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。
安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3- 氯-硝基苯。
注释：1.该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。
2.为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。
3.进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。
思考题：1.请指出提高此步反应收率的关键是什么。
2.如果延长反应时间会得到什么样的结果？3.水溶液中的二甲亚砜如何回收？（三）4-氟-3-氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL,搅拌下于100C活化10 min，降温至85C，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g,温度自然升至95C, 10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g,于95反应2 h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30C下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47°C。
注释：1.胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。
该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。
2.铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜。
3.由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。
4.水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。
5.4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43C）,故应低温干燥。
思考题：1.此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2.试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。
3.对于这步反应如何检测其反应终点？4.反应中为何分步投料？5.请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。
（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME ）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g, ZnCl 2 0.1 g,搅拌，加热，升温至120C，蒸出乙醇，降温至70C, 于70~80C内滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g,于0.5 h内滴完，然后升温到152~156C，保温反应2 h。
冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140C, 70C / 5333 Pa）。
冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集120~140C / 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。
注释：1.本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。
2.减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。
3.减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集 140~150C 的沸点馏分。
蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。
思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么?2.本反应所用的Lewis 酸除ZnCl 2外，还有那些可以替代?（五）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺1g 、EMME 24 g ，快速搅拌下加热到120C,于120~130C 反应2 h 。
放冷至室温, 将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油 80 mL ,加热到260~270C ，有大量乙醇 生成，回收乙醇反应30 min 后，冷却到60T 以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙 酮洗至灰白色，干燥，测熔点， mp.297~298C ，计算收率。
注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则 会导致EMME 分解。
2. 环合反应温度控制在260~270C,为避免温度超过270C,可在将要达到 270 °C 时缓慢加热。
反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。
3. 该环合反应是典型的Could-Jacobs 反应，考虑苯环上的取代基的定位效 应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。
反应条 件控制不当，便会按下式反应形成反环物：为减少反环物的生成，应注意以下几点： a.反应温度低，有利于反环物的 生成。
因此，反应温度应快速达到 260C ，且保持在260~270C 。
b.加大溶剂用 量可以降低反环物的生成。
从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适。
c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂 贵。
亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。
思考题:1.请写出Could-Jacobs 反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收率。
2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项2H52H5 COOCCOOC 2H 5（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1, 4-二氢4氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL 四颈瓶中，加入环合物25 g 、无水碳酸钾30.8 g 、DMF 125 g ，搅拌，加热到70C ，于70~80C 下，在40~60 min 内滴加溴乙烷25 g 。
滴加完毕，升温至100~110C ，保温反应 6~8 h ,反应完毕，减压回收 70-80% 的DMF ，降温至50C 左右，加入200 mL 水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。
注释：1. 反应中所用DMF 要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用 无水碳酸钾需炒过。
2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到 液面以下，同时注意反应装置的密闭性。
3. 反应液加水是要降至50C 左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物 结块，不易处理。
4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡， 反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成 6-氟-1，4-二氢-4-氧代7- （1-哌嗪基）喹啉（简称脱羧物），成为氟哌酸中的主要杂质。
不同的乙基化试剂， O-乙基产物生成量不一样，采用5.滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量 K 2CO 3残6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入 4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。
稍冷，加入活性炭，回流10 min ，趁热过滤，滤液冷却至10C 结晶析出，过滤, 洗涤，干燥，得精品，测熔点 （mp.144~145C ）。
母液中尚有部分产品，可以浓 缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。
思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。
2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。
3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？BrEt 时较低。
ClCOOC 2H 5F2 5OH-F+COOCCOOC 2 H51. OH- F1pACOOH/ \ HNNH一/FA2. H・ /ClNHNNNF N HOHOC 2H 55C 2 H 5BrClClHHHCOOH4.如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反应有何影响？（七）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢4氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入20 g乙基物以及碱液（由氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75 g配成），加热至95~100C，保温反应10 min。
