利伐沙班的研发与临床应用

利伐沙班的临床应用一、利伐沙班的作用机制：Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是一路凝血途径的第一步。

每分子Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。

Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相较，Xa因子作用比较单一，仅有增进凝血酶和炎症反映的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。

二、药效学和药动学特点：口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时刻曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利费用为80%-100%。

15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。

血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。

主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。

1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。

在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。

三、临床适应症：1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成2、非瓣膜性房颤卒中四、禁忌症：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏2、有活动性出血3、伴有凝血功能异样和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C 级肝硬化4、妊妇及哺乳期5、Ccr＜15ml／min6、血小板＜20×109／L五、利伐沙班抗凝活性检测：利伐沙班抗凝作用可预测好、医治窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物彼此作用少，无需常规监测凝血指标，临床常常利用指标PT、APTT、INR等不能反映反映利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。

虽然服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情形下，如疑似过量、急诊手术、发生严峻出血事件、需要溶栓或可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。

利伐沙班：新适应证新启航2015-05-06 14:15 来源：丁香园字体大小- | +世界上第一个口服抗凝药诞生于上世纪50年代。

随着新型口服抗凝药的出现和发展，抗凝药又将走进一个新的时代。

日前，新型口服抗凝药利伐沙班片获中国食品药品监督管理局批准用于两个新的适应证，分别是成人深静脉血栓形成，以降低急性深静脉血栓形成后深静脉血栓复发和肺栓塞的风险；以及具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

新适应证一：成人深静脉血栓形成深静脉血栓是在深静脉处形成的血凝块，有可能堵塞部分或者全部血管。

如果血凝块脱落并流动到肺部，堵塞肺部血管会造成致命性的肺栓塞。

即使没有引起肺栓塞，深静脉血栓本身也会导致灾难性的、代价高昂的后果，如血栓后综合征，以及血栓复发风险增加，因此深静脉血栓达到治疗目标非常重要。

目前的标准疗法包括低分子肝素（需要皮下注射）；维生素K拮抗剂（治疗窗窄）。

北京安贞医院血管外科主任陈忠教授说：“临床医生都很明确，深静脉血栓的复发和死亡风险高，长期抗凝至关重要，但现有疗法华法林因其多种局限性影响长期使用。

EINSTEIN DVT 研究结果显示，利伐沙班组疗效不劣于低分子肝素加华法林组，不增加大出血风险，而且这种新型有效的替代疗法，没有传统治疗方式所需要的常规监测、注射或者控制饮食等的限制，为临床应用提供了极大的便利。

”新适应证二：非瓣膜性房颤成年患者另一方面，房颤是最常见的心律紊乱，在中国大约有800 万患者，欧洲患者超过600 万，在美国超过220 万，在日本超过80 万。

房颤患者，由于不规律心跳使其更容易形成心房内血栓，血栓运行至脑部，从而引起卒中。

房颤患者如果合并高血压、糖尿病、卒中史、和年龄在75 岁以上，均会进一步增加卒中的风险。

房颤患者的卒中风险比普通人群高 5 倍——约有三分之一可能会发生卒中。

北京安贞医院心脏内科主任马长生教授说：“中国房颤的患病率不断攀升，但很多处于卒中风险的患者并没有得到有效或最合适的治疗，临床急需新型疗法改善治疗现状。

利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。

通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。

利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。

利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。

此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。

利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。

一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。

仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。

静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。

据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。

在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。

经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。

但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。

目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。

第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。

紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。

利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。

利伐沙班片在心血管疾病中的应用研究进展摘要：利伐沙班是一种选择性高的新型抗凝剂，因其具有使用方便、效果好、不易与其他药物和食物发生反应、无需监控凝血功能等优点，目前与被广泛应用到心血管疾病、手术后预防静脉血栓、肺动脉栓塞、外周静脉病等多种疾病的治疗。

本文就利伐沙班片在心血管疾病中应用进行综述，以期未后续研究提供参考。

关键词：利伐沙班；静脉血栓；抗凝作用；血栓栓塞目前抗凝药物已被广泛应用到栓塞疾病的临床治疗，传统的抗凝药物主要有肝素、华法林。

低分子肝素需进行皮下注射，在应用时受到诸多限制。

华法林是较为常用的一种抗凝药物，但其易与其他药物和食物发生化学反应，在应用时需监控和调整用药剂量，此外，其治疗窗较窄，药代和药效动力学相关指标难以预估，给临床应用带来不便[1]。

近些年来，新型抗凝药物不断被研发出来，利伐沙班可通过直接抑制Xa因子起抗凝作用，具有使用方便（口服）、起效快、药代和药效动力学易预测、不易与其他药物和食物发生反应等特点，具有较好的临床应用前景，给抗凝临床治疗带来新的希望[2]。

本文主要就利伐沙班的药理和药代动力学进行综述，旨在对利伐沙班的应用进展进行总结。

1利伐沙班片的作用机制凝血过程主要有三种途径[3]：内源性凝血途径需Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子、激肽原、前激肽释放酶的参与，并与Ca2+形成复合物，该复合物能催化X因子成为Xa因子。

Xa因子在凝血、补体系统中起非常重要作用；外源性凝血途径是由Ⅲ因子、Ⅶ因子与Ca2+形成具有催化作用复合物，能使X因子转化成Xa因子；共同凝血途径包括两个阶段，首先Xa因子与Ⅴ因子结合在Ca2+辅助下催化凝血酶原变成凝血酶，凝血酶将纤维蛋白酶原水解成单体，XⅢ因子转变成XⅢa因子能与Ca2+作用纤维蛋白单体催化为稳定性较好的多聚体形式，在血小板作用下收缩血块，完成凝血过程。

人体内抗凝血酶Ⅲ、组织因子抑制物、蛋白质C能对凝血过程进行调控。

肝素主要通过调节抗凝血酶Ⅲ的作用进行抗凝。

急性肺栓塞抗凝治疗中利伐沙班的应用价值1. 引言1.1 急性肺栓塞及其抗凝治疗急性肺栓塞是一种常见但严重的疾病，通常由凝血物质在血管中形成栓子后阻塞肺动脉引起。

急性肺栓塞的症状包括呼吸困难、胸痛、咯血等，严重时甚至可导致呼吸衰竭和心搏骤停。

急性肺栓塞的抗凝治疗至关重要。

抗凝治疗是急性肺栓塞的主要治疗手段之一，其目的是阻止血液栓子的形成和进一步扩张，同时预防再次发生。

抗凝治疗可以减少血栓栓塞的危险性，缓解症状，提高患者生存率。

1.2 利伐沙班的特点利伐沙班是一种新一代的口服抗凝药物，属于直接抑制凝血酶活性的抗凝剂。

其特点主要包括以下几个方面：1. 高效性：利伐沙班可以迅速而准确地抑制凝血酶活性，从而有效地抑制血栓形成，减少血栓相关事件的风险。

2. 快速起效：利伐沙班的吸收快速并且稳定，可以在短时间内达到治疗浓度，使患者更快地受益于抗凝治疗。

3. 短半衰期：利伐沙班的半衰期相对较短，可以减少肝脏代谢的影响，更好地控制药物的剂量和效果。

4. 无需定期监测：与传统的维生素K拮抗剂相比，利伐沙班无需定期监测凝血功能，减少了患者的不便性和风险。

5. 便于患者遵从：由于利伐沙班的便利性和可预测性，患者更容易遵从医嘱完成治疗方案。

利伐沙班具有高效、快速、方便、稳定等特点，使其成为急性肺栓塞抗凝治疗中的一种重要选择。

随着对利伐沙班的不断研究和应用，相信它在未来将会有更广泛的应用和更优异的表现。

2. 正文2.1 利伐沙班在急性肺栓塞抗凝治疗中的应用优势1. 高效性：利伐沙班是一种直接抗凝药物，可以迅速达到抗凝效果，有效阻止血栓的形成和扩展，从而减少肺栓塞患者的死亡率和复发率。

2. 便利性：利伐沙班的使用方法简单，患者无需定期检测凝血酶原时间（INR）或调整剂量，减少了患者的医疗负担和不良反应的风险。

3. 安全性：利伐沙班的发生出血等不良反应的风险相对较低，与传统的维生素K拮抗剂相比，利伐沙班具有更为可控的安全性。

4. 便携性：利伐沙班口服给药，方便患者在家中或医院进行治疗，避免了静脉注射的麻烦。

利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。

本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。

一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。

凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。

与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。

二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。

多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。

2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。

研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。

3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。

利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。

临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。

4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。

三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。

2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。

3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。

4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。

四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。