以酶为靶点的药物设计

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药物设计的生命科学基础生物靶点(ppt)

M essenger
M essenger
R eceptor
C ell M em brane
C ell
R eceptor
C ell M em brane
C ell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
三种类型的细胞表面受体
受体的功能
1. 识别特异的信号物质--配体，识别的表现在于两者结合。
激动或抑制
用途
激动
骨质疏松
拮抗
精神病
拮抗
பைடு நூலகம்肿瘤
拮抗
晕动症
拮抗
胃肠道溃疡
拮抗
止吐药
激动
胃肠运动障碍
激动
抑郁症
拮抗
精神病
过敏、哮喘
受体
阿片受体阿片受体阿片受体催产素受体前列腺素受体抑生长素受体胰岛素受体雌激素受体雌激素受体雌激素受体孕激素受体
药物
丁丙诺啡阿芬他尼
吗啡催产素米索前列醇奥曲肽胰岛素雌二醇他莫昔芬雷洛昔芬米非司酮
药物设计的生命科学基础生物靶点(ppt)
（优选）药物设计的生命科学基础生物靶点
生物靶点的定义和种类
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。
• 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
已知治疗性药物靶点的分类
核酸
激动或抑制
激动激动激动激动激动激动激动激动拮抗拮抗拮抗
用途
中枢镇痛中枢镇痛中枢镇痛
分娩胃肠道溃疡
肿瘤降血糖性激素肿瘤骨质疏松抗早孕

药物化学17新药设计与开发介绍

17.1.1 新药研究和开发的过程
第一阶段药物的发现：先导化合物的发现和优化
第二阶段新药的前期开发研究：临床前各类研究（药效学、药代学、毒理学评价）
第三阶段新药的后期开发研究：新药的临床研究（ Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ 期临床研究）
第四阶段新药申请（New Drug Application,N DA）
药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出
药剂相药代动力相药效相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用
效应
(二) 理化性质对药效的影响
口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中，对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数、解离度。
新药研发的费用
药物发现临床前临床试验
I期 II期 III期 1个经 FDA批准的药物
FDA 审核
批准后的承诺
20 – 100 志愿者
100 – 500 志愿者
1,000 – 5,000 志愿者
5年
1.5年
NDA 提交
个化合物
IND 提交
10,000
250 个化合物
5 5 个化合物 Compounds
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I

药物设计——精选推荐

生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。

特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。

信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。

信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。

信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。

类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。

假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。

前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。

这一药物设计方法称为前药原理。

孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。

靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。

类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。

组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。

高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。

化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。

酶蛋白adc方向药物研究流程

酶蛋白adc方向药物研究流程1.确定研究目标和药物设计方案是药物研究的第一步。

Determining research objectives and drug design plans is the first step in drug research.2.将研究目标转化为实验方案，明确药物的作用靶点。

Converting research objectives into experimental plans and identifying drug targets.3.在实验室中进行药物合成和化学修饰，获得具有预期活性的化合物。

Synthesizing and chemically modifying drugs in the laboratory to obtain compounds with expected activity.4.进行体外实验，测试药物对靶点的亲和力和选择性。

Conducting in vitro experiments to test the affinity and selectivity of drugs for targets.5.通过计算机模拟，预测药物分子与靶点结构的相互作用。

Predicting the interaction between drug molecules and target structures through computer simulation.6.在动物模型中进行药效学研究，评估药物的药代动力学和毒性。

Conducting pharmacological studies in animal models to evaluate drug pharmacokinetics and toxicity.7.设计合适的实验方案，进行药物代谢和药物相互作用的研究。

Designing appropriate experimental plans for studyingdrug metabolism and drug interactions.8.结合疾病模型，评估药物的治疗效果和安全性。

药物设计-第五章-案例分析

• 通过肽底物的酶活性检定法进行药理筛选，结果表明 haloperidol（11-61）有抑制HIV-1蛋白酶的活性（Ki＝ 100μmol/L，IC50＝0. 25mmol/L，IC90＝2. 0mmol/L）。另外，此化合物对HIV-1蛋白酶同属天冬氨酸蛋白酶的人血管紧张肽原酶（human renin）无抑制作用，对胃蛋白酶（pepsin）的抑制作用较弱，其选择性较高。
• NS3/4A蛋白酶对HCV的生长和增殖具有重要作用，是研究抗HCV药物的理想靶标。
• NS3/4A蛋白酶的单晶X射线分析提示，其活性中心是处于酶的表面，呈平坦状展开，没有明显特征的疏水性结构域，而且被水分子覆盖。催化核心是由N端的 His57和Asp81、C端的Ser139三元体构成。底物P1位置为Cys或The，P1'为疏水性、小体积氨基酸Ala或 Ser，P2、P3和P4为疏水性氨基酸，P5和P6为Asp或 Glu等酸性氨基酸残基。
• HCV是一种高度易变异性病毒，根据其基因序列的差异，可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等6种基因型和12种基因亚型，各基因型间没有免疫力，相互之间可以重复感染，这使得研制预防性和治疗性疫苗存在很大困难。近5年抗丙型肝炎药物取得重大突破，下面以NS3/4A蛋白酶抑制剂（NS3/4A protease inhibitor）波西匹韦（baceprevir）为例，说明基于酶蛋白结构的合理设计过程。
OH
O
X
N
F X=Br, bromoperidol (11-60 )
X=Cl, haloperidol (11-61 )
OH
SS
Cl
N
F thioketal (11-62 )
• Brik Ashraf, Wong Chi-Huey. HIV-1 protease: mechanism and drug discovery. Organic & Biomolecular Chemistry. 2003, (1): 5–14.

合理药物设计综述

合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。

通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。

抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。

本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。

发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。

药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。

以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。

表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。

EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。

因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。

藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。

藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。

( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。

蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。

通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。

刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机

Me O O
Me
5 OH
Me O O
Me
3
Me
4
O
O
OEt
Me
OEt
(114)
6 Me
O O Me
8
7 O
(115)
O (113)
Me O
O Me
OEt
OO (86)
O (112)
Me O
O Me
OEt 1
OO
(86)
O
HN
NH2
5
H2N N
Br OAc
(91)
6 O
HN H2N N
NH2 O
O HN H2N N
Hcy
CH3 C olll
O
N
DMBI Enz
CH3-M S
O
H N HN
H 2N
N
N H
THF
NHAr
SN2
H3C - S
Co I
O
DMBI N
MS
EnzH
NH3 CO2
Met
O
CH3 NHAr
SN2
N
HN
H 2N
N
N H
N5-CH 3-THF
Study on Mechanism of Methionine Synthase
H2N N HN
H2N N N
HN
N
O
+
D
H NaBH4/DMSO
Et2NPh
NR
HN
N
OD
H
H
NaBT4
H2N N HN
H N
H Methionine
H
D T

以环氧合酶(Cox)为靶点的药物设计中注意的几个平衡问题

以环氧合酶(Cox)为靶点的药物设计中注意的几个平衡问题王泽雨;林珊;宗鸣;刘博;肖迪;李森【摘要】以环氧合酶(Cox)为靶点的药物主要包括非选择性Cox抑制剂和Cox-2选择性抑制剂两大类.非选择性Cox抑制剂如阿司匹林具有较好的解热、镇痛、抗炎作用,但长期服用存在严重的胃肠道毒性.Cox-2选择性抑制剂如塞来昔布具有较好的抗炎、抗癌作用,却存在心血管疾病的风险.研究发现,上述副作用可能和Cox-1、Cox-2下游因子比例失衡有关.因此,为了增强药物的疗效并减小毒副作用,在此类药物的设计中,一定要考虑到Cox-1和Cox-2下游因子的水平变化对药物发挥疗效的影响,如血栓素A2(TXA2)与前列腺素I2(PGI2)、阿司匹林诱导型脂氧素(ATL)与白三烯B4(LTB4)以及Cox-1产生的前列腺素E2(PGE2)与Cox-2产生的前列腺素E2(PGE2)的关系等.目前以Cox为靶点的药物设计越来越受到各国医药工作者的瞩目,综述了上述几种平衡在以Cox为靶点的药物设计时产生的关键作用和副作用,为该类药物的设计提供有利的依据.【期刊名称】《黑龙江八一农垦大学学报》【年(卷),期】2018(030)003【总页数】6页(P59-64)【关键词】环氧合酶;药物设计;血栓素A2;前列腺素E2;白三烯B4【作者】王泽雨;林珊;宗鸣;刘博;肖迪;李森【作者单位】中国药科大学药学院,南京210009;哈尔滨医科大学大庆校区药学院;哈尔滨医科大学大庆校区药学院;哈尔滨医科大学大庆校区药学院;哈尔滨医科大学大庆校区药学院;哈尔滨医科大学大庆校区药学院【正文语种】中文【中图分类】R971+.1环氧合酶(Cyclooxygenase,Cox)是花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)合成前列腺素的限速酶,它包括两种同工酶：环氧合酶-1(Cyclooxygenase-1,Cox-1)和环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,Cox-2)。

药物设计的基本原理和方法

[2] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 2000, 4 (4): 445-451.
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用，是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接，并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。

药物设计学(酶抑制剂含实例)

血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结合口袋
疏水结合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制疏水结合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂（1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平，如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林降压药
活性基团酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶二巯基丙醇（BAL）巯基酶
结合物
不可逆抑制剂
定向活性部位抑制剂基于机理的抑制剂伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂（1）α-糜蛋白酶抑制剂

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• I. Activation of Ensyme • 1. 酶原的激活:这种无活性的酶的前体称作酶原，酶原向酶转化的过程称为酶原的激活。酶原的激活实际上是酶的活性中心形成或暴露的过程。 • 2. 酶的变构激活: 其它物质对酶引起的变构效应使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 • 3. 酶的共价修饰激活：与某种化学基团发生可逆的共价修饰，从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。（如磷酸化、脱磷酸化）
胞内酶（intracellular enzyme）酶催化反应类型氧化-还原酶(oxidoreductase) 水解酶(hydrolase) 转移酶(transferase) 异构酶(isomerase) 连接酶(ligase) 裂和酶(lyase)
I. kinetics of enzyme-catalyzed
II. Interaction of E-I complex
• 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果(静电作用、范德华力、疏水作用、氢键和阳离子-键)。
E+I k1 k-1 E· I
Ki = [E][I]/[E ·I] Ki值越小，抑制作用越强。
Activation and Inhibition of Enzym反应速度的影响
E+S
E+S
米氏方程
E· S
k+1 k-1 E· S
E· P
k2
E+P
[S]Vmax KM + [S]
E+P
底物浓度对酶促反应速度的影响
：
在底物浓度很低的条件下υ与[S]呈线性关系，结果υ = [S]Vmax/KM；当底物浓度接近饱和时，υ与[S]无关并且趋于最大反应速度Vmax
N 2. 抗肿瘤的酶抑制剂类药物 O N CH COOH COOH
替卡西林
克拉维酸
5-6
5-7
胸苷激酶，抗孢疹病毒，阿昔洛韦
•2. 抗肿瘤的酶抑制剂类药物（TK，胸腺嘧啶合成酶，二氢叶酸还原
酶，缺点：对增殖较快的正常组织有毒性）
•3. 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物（HMG-CoA，胆固醇）
II. Dsign Principles Enzyme Inhibitors
I. Enzyme Inhibitor Drugs
• 1. 控制感染性疾病的酶抑制剂类药物
• 抑制宿主细胞中不存在的病原体的必需酶，高选择性，高特异性。
β-内酰胺酶，抗菌转肽酶，β-内酰胺抗生素
O N CH3
3
H O N O
OH S
COOH H H H N S O
NH N O 5-8 NH2 OH
E+I E· I
快速可逆紧密结合 E达到平衡的反应速率 +I E· I 缓慢结合缓慢-紧密结合
I>>E I≈E I>>E I—E
快快慢慢
•tight-binding inhibitors：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗。 •slow binding inhibitors：酶-抑制剂复合物的解离速度缓慢，达到平衡过程缓慢。 •slow-tight- binding inhibitors：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶结合的一种紧密结合抑制剂。
II. Inhibition of Enzyme
• 抑制剂——失活——活性恢复； • 根据抑制剂与酶结合的紧密程度： • 1. irreversible inhibition ：不可逆性抑制剂通常以共价键与酶活性中心上必需基团结合，使之失活。（有机磷——胆碱酯酶） • 2. reversible inhibition：可逆性抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆性结合，使之活性降低或消失。（透析、超滤） • 动力学角度抑制剂分类：快速可逆，缓慢结合，紧密结合，缓慢紧密结合 • Rapid, reversible inhibitors（3类）：遵循米氏方程，根据抑制剂对酶或酶-底物复合物的选择性分类： • competitive inhibitors：与底物结构相似，竞争酶的活性中心。 • noncompetitive inhibitors：与活性位点之外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，与底物无竞争关系，但酶-底物-抑制剂复合物不能释放出底物。 • uncompetitive inhibitors：仅与酶-底物复合物结合。减少了释放产物的量。
Section 1. Basic Knowledge of Enzyme
分类依据酶在细胞的位置分类细胞表面酶（cell surface enzyme）/胞外酶 (extracellular enzyme) 举例羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase，HMG CoA还原酶) 血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE ) 一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS) 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AcChE) DNA聚合酶(DNA polymerase) 半胱天冬酶(caspase) 单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)、细胞色素酶(cytochrome) 淀粉酶(amylase)、蛋白酶(protease) 法尼基转移酶(farnesyl transferase)、磷酸化酶 (phosphorylase) 前列腺素异构酶(prostaglandin isomerase) tRNA连接酶(tRNA ligase) 碳酸酐酶(carbonate dehydratase)、醛缩酶 (aldolase)
•动力学曲线
竞争性抑制
非竞争性抑制
反竞争性抑制
竞争性抑制作用使酶的表观KM值增大非竞争性抑制作用不改变酶的表观KM值反竞争性抑制作用降低反应的表观KM值
Type of reversible inhibitors
•
达到抑制作用达到平衡的反应速率缓慢结合抑制剂（所需slow I/E比值 binding inhibitors）酶抑制剂类型