第十六章 肿瘤标志物1

一、概述二、常见的肿瘤标志物及其应用评价三、肿瘤标志物的临床应用学习要求掌握肿瘤标志物的概念及临床意义掌握临床上常用的一些重要肿瘤标志物及临床应用评价熟悉肿瘤标志物在一些常见肿瘤的诊断、治疗及预后中的临床应用第一节概述一、肿瘤（tumor）是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。

肿瘤分类：良性肿瘤（benign tumor）恶性肿瘤（malignant tumor ）肿瘤发生的危险因素环境因素：♦化学因素：烷化剂等♦物理因素：辐射等♦生物因素：病毒等遗传因素：♦遗传性肿瘤：遗传性或家族性肿瘤综合征♦肿瘤遗传易感性二、肿瘤标志物的发展史肿瘤标志物的发展的4个阶段：第一阶段：肿瘤标志物的开创期第二阶段：肿瘤标志物的发展期第三阶段：肿瘤标志物的成熟期第四阶段：肿瘤标志物的新时期本周氏蛋白激素、酶、同功酶、蛋白胚胎蛋白高灵敏高特异标志物第一阶段1864～1928 第二阶段1929～1962 第三阶段1963～1975 第四阶段1976至今三、肿瘤标志物的概念（一）肿瘤标志物（tumor marker, TM）是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质。

检测标本：–体液标志物：血液、尿液等–细胞标志物：肿瘤细胞一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围肿瘤标志物主要应用范围甲胎蛋白AFP肝癌和精原细胞瘤CA125卵巢癌CA19-9胰腺癌CA15-3乳腺癌CA72-4胃癌降钙素(Calcitonin)髓性甲状腺癌癌胚抗原CEA直结肠癌绒毛膜促性激素hCG非精原细胞瘤, 绒毛膜上皮细胞癌, 葡萄胎, 精原细胞癌雌激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断孕激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断前列腺特异抗原PSA前列腺癌鳞状细胞癌抗原SCCA鳞状细胞癌组织多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌（二）理想的肿瘤标志物条件♦①敏感性高，可检测出所有的肿瘤患者；♦②特异性好，可以准确区分肿瘤患者和非肿瘤患者；♦③具有器官特异性，能有助于确定是何种肿瘤；♦④肿瘤标志物的浓度和肿瘤大小、肿瘤转移、恶性程度有关；♦⑤最好是存在于血液等体液中，易于检测。

（三）肿瘤标志物的分类根据肿瘤标志物的特异性，可将其分为两类：（1）肿瘤特异性标志物(specific tumor markers)（2）肿瘤非特异性标志物(nonspecific tumor markers)根据肿瘤标志物的化学特性分为：①胚胎抗原类肿瘤标志物；②糖类抗原肿瘤标志物；③激素类肿瘤标志物；④受体类肿瘤标志物；⑤蛋白质类肿瘤标志物；⑥酶类肿瘤标志物；⑦基因类肿瘤标志物。

四、肿瘤标志物的检测方法♦1.生物化学方法酶法、比色法、荧光法、配体-受体结合法等♦2 .免疫学方法：酶免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法（RIA）、化学发光法(CLIA) 、电化学发光法(ECLIA)、免疫放射分析法（IRMA）、免疫组织化学法（IHC）等♦3 . 分子生物学方法：基因突变检测、荧光原位杂交（FISH）等五、肿瘤标志物检测影响因素♦1.样品的影响♦2.药物的影响♦3.人抗鼠抗体（HAMA）问题♦4.高浓度的钩状效应(hook effect)5.影响肿瘤标志物浓度的生物学因素①肿瘤的大小、细胞数的多少、肿瘤的扩散及分级；②肿瘤标志物的合成速度及释放速度；③肿瘤血液供应状况；④肿瘤的坏死的程度；⑤肿瘤标志物的分解速度；⑥抗体复合物形成的影响；⑦年龄的影响。

六、肿瘤标志物的临床意义♦1.用于高危人群恶性肿瘤的筛查♦2.用于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断♦3.用于肿瘤的预后判断♦4.用于肿瘤的疗效判断和治疗监测♦5.评估治疗方案1.用于高危人群恶性肿瘤的筛查肿瘤由单一肿瘤细胞克隆、分化而来。

大部分肿瘤细胞倍增时间约40～140天。

直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。

一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109细胞约需8～18年。

物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞），生化标志最低检测限为108细胞。

理论上，利用生化标志能在亚临床期较早地发现肿瘤。

肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系部分肿瘤细胞倍增时间肿瘤类型癌细胞倍增时间（天）原发性肺癌腺癌147小细胞肺癌84非小细胞肺癌77乳腺癌原发灶108肺癌转移77软组织转移21淋巴瘤28肺癌转移，细胞来自于儿童肉瘤28成人肉瘤49筛查是指用快速的试验，将表面健康的人区分为可能患病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）。

筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。

对人群的筛查称普查。

在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，前列腺特异抗原和甲胎蛋白。

2. 肿瘤的鉴别诊断肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤，此时临床己获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。

肿瘤标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期3. 肿瘤的预后判断一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病较长可能已有转移，预后较差。

另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，上皮生长因子受体（EGFR）、癌基因c-erbB-2编码蛋白(c-erbB-2)等4 .肿瘤的疗效监测大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。

标志物下降程度反映了治疗成功程度。

在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后，肿瘤标志物应明显下降，下降至正常或治疗前水平的95％认为治疗成功。

如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。

U/ml CA153在治疗监测中的应用肿瘤的复发预报关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：手术后的病人应每隔2～3个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年。

在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。

正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意味疾病的恶化。

恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25％，为了可靠，2～4周应再复查一次。

第二节常见的肿瘤标志物及其应用评价一、胚胎抗原类肿瘤标志物（一）甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)【检测方法】放射免疫法(RIA)、化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、金标记免疫渗滤法等。

目前常用的是ELISA和CLIA。

【参考区间】正常人血清＜20μg/L。

【临床意义】♦1.原发性肝细胞癌最敏感、特异的标志物；♦2.病毒性肝炎、肝硬化患者AFP有不同程度的升高；♦3. AFP胚胎细胞肿瘤如睾丸癌、畸胎瘤等时升高；♦4. AFP在胃癌、胆囊癌、胰腺癌等时升高；♦5.妇女妊娠后，血清AFP开始升高，分娩后恢复正常。

【评价】♦1. AFP浓度和肝癌大小有关；♦2. AFP假阳性的情况主要见于良性肝病；♦3. AFP和hCG结合用于为精原细胞瘤分型和分期。

（二）AFP异质体L3♦AFP异质体(AFP variant)：是指氨基酸序列相同而糖链结构不同的AFP。

♦亚型分类：–AFPL1、L2、L3三种亚型（扁豆凝集素）–AFPC1、C2两种亚型（刀豆凝集素）–AFPP1、P2、P3、P4、P5五种亚型（云豆凝集素）【检测方法】免疫荧光液相结合分析（Immunofluorescent liquid-phase binding assay），可同时检测AFP和AFP-L3，再计算AFP-L3占总AFP的百分比。

【参考区间】血清0.5%～9.9%。

【临床意义】1. AFP-L3可用于鉴别AFP阳性的良、恶性肝病；2.原发性肝细胞癌的早期诊断。

（三）癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)【检测方法】放射免疫法(RIA)、化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、金标记免疫渗滤法等。

目前常用的是ELISA和CLIA。

【参考区间】血清＜3 μg/L（非吸烟者）或＜5 μg/L（吸烟者）。

【临床意义】1.血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；2.血清CEA连续随访检测，可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，也可用于对化疗病人的疗效观察；3.肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病也有不同程度的升高；4.吸烟者中约有3.9％的人CEA＞5μg/L。

二、糖类抗原肿瘤标志物糖蛋白抗原类标志物是一种由肿瘤细胞分泌或本身是肿瘤表面抗原的含碳水化合物的蛋白，远较酶和激素类标志物特异。

糖类抗原(carbohydrate antigen, CA)：、①高分子粘蛋白抗原：主要包括CA 125、CAl5–3、CA549、CA27–29等②血型类抗原：包括CAl9–9、CAl9-5、CA50、CA 72–4、CA 242等。

二、糖类抗原肿瘤标志物糖类抗原的检测方法：化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、免疫放射分析法（IRMA）等。

目前常用的是ELISA和CLIA。

（一）糖类抗原125（CA125）【参考区间】血清＜35kU/L。

【临床意义】1.卵巢癌病人血清CA 125水平明显升高，检出率可达70%～90%；2.其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌；3.非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高。

【评价】1. CA125首选用于协助诊断卵巢癌、估计疗效和监测病程，亦可作为CA 19-9之后胰腺癌诊断的次选标志物；2.卵巢上皮癌的术前CA 125水平与预后明显相关；3.本项目不宜用作卵巢癌的筛查，也无早期诊断价值。

（二）糖类抗原15-3 （CA 15-3）【参考区间】正常血清＜30kU/L。

【临床意义】1.乳腺癌患者常有CA 15-3升高；2.其他恶性肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率；3.肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病，也有不同程度升高。

【评价】1. CA 15-3是转移性乳腺癌患者病程监测的有价值的指标；2. CA 15-3对乳腺癌的临床灵敏度与肿瘤的临床分期、肿瘤大小有关；3. CA 15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此血清标本应避免微生物的污染，以免影响测定结果。

（三）糖类抗原19-9（CA 19-9）【参考区间】血清＜37kU/L。

【临床意义】1.胰腺癌、胆囊癌、胆管癌时，血清CA 19-9水平明显升高，阳性率高，是它们的首选肿瘤标志物；2.其他肿瘤，如胃癌、肝癌、直肠癌、乳腺癌等，CA19-9也升高，但是阳性率较低；3.急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等，CA 19-9也有不同程度的升高【评价】1. CA 19-9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原。