冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点
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无菌药品G M P检查指南2015无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、目的 (5)本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。
检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况,评价企业无菌保证的能力,以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称GMP)的要求。
5二、适用范围及检查依据 (5)本指南适用于无菌药品的GMP检查,包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
(5)无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
(5)检查过程中,检查员应依据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
(6)三、无菌药品生产工艺概述 (6)无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类,部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。
(6)(一)最终灭菌工艺 (6)产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。
灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致,且应当经过验证。
(6)最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区(不得低于C级)进行灌装和密封,以降低产品的微生物和微粒污染。
最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平,从而降低灭菌工艺的风险。
中国药典2020版无菌检查法中国药典(2020版)是中华人民共和国国家药品监督管理局发布的一部重要药学法规,其中涵盖了药品质量控制的各个方面。
无菌检查法是药品生产过程中至关重要的环节之一,下面是相关参考内容(不包含链接)。
无菌检查是一种评估药品无菌状态的方法,对于注射剂、眼用制剂、口服液等非口服制剂等其它无菌制剂,都需要进行无菌检查。
1. 测试样品的选择:无菌检查的样品应根据药品特点进行选择。
例如,对于注射剂和眼用制剂,往往需要每种药品样品至少选择20个,对于其他制剂需要至少选择5个样品。
每个样品应从不同的批次中随机选择,以确保整个生产过程的无菌性。
2. 检查设备:无菌检查需要使用无菌操作台、无菌器具和应无菌化的培养基等设备。
检查设备要定期进行校验和维护,以保证其正常工作状态和准确性。
3. 环境要求:无菌检查需要在无菌环境下进行。
检查人员应穿戴无菌操作衣、戴无菌手套,确保检查操作不受外界微生物的污染。
4. 检查方法:常用的无菌检查方法包括培养法和观察法。
培养法是指将样品接种到培养基上进行培养,观察是否有微生物生长。
观察法是通过目视观察、显微镜观察等手段,直接检查样品中是否有微生物存在。
5. 结果判定:对于培养法,通常需要在相应的培养条件下培养一定的时间,观察培养基是否有菌落的生长。
如果培养基上有菌落,则说明样品不符合无菌要求。
对于观察法,检查结果应根据相关标准或规定进行判定。
6. 记录和报告:检查过程中应详细记录各项操作和结果,包括样品信息、检查方法、操作员等。
检查后,应根据相关规定填写相应的检查报告,并将报告保存备查。
无菌检查是确保药品质量和安全的重要环节,对于非口服制剂尤为重要。
药品生产企业应按照国家药典的要求,建立完善的无菌检查体系,进行规范化的检查操作和记录。
同时,应不断关注无菌检查技术的更新和发展,提高检查方法的准确性和可靠性,确保药品无菌状态的准确评估。
冻干粉针剂等非灭菌的无菌制剂检查要点1. 引言无菌制剂是指不含微生物污染的药剂,通常用于注射、外用和眼耳鼻等部位应用。
冻干粉针剂等非灭菌无菌制剂是其中一类常见的制剂类型。
为确保这类制剂的质量和安全性,需要进行一系列的检查工作。
本文档将介绍冻干粉针剂等非灭菌无菌制剂检查的要点,并提供适用于Markdown文本的检查报告模板,以便进行记录和分享。
2. 检查要点2.1 包装外观检查•检查包装是否完整,无破损、变形或漏气现象。
•检查标签是否清晰、完整,包括药品名称、规格、生产日期、有效期限等信息。
•检查是否有异味或异物。
2.2 冻干粉针剂外观检查•检查冻干粉针剂是否呈现均一的粉末状,无结块、结晶或变色现象。
•检查针剂容器是否清洁,无明显污染或附着物。
2.3 渗透试验•根据产品规格要求,将制剂溶解在适当的溶剂中进行渗透试验。
•观察制剂在溶剂中的溶解情况,确保制剂能够充分溶解。
•检查溶液是否清澈、无悬浮物或沉淀物。
2.4 抑菌试验•根据规范要求进行抑菌试验,使用适当的培养基和微生物菌株。
•使用无菌操作技术进行试验,并设立对照组。
•观察培养基上是否有菌落生长,并比较对照组的结果。
•结果应符合规范的要求。
2.5 pH值测定•使用适当的pH试纸或pH计测定制剂的pH值。
•比较测定值与规格要求的范围,确保符合要求。
2.6 纯度检查•检查制剂是否含有杂质或有机溶剂残留。
•使用适当的分析方法,如高效液相色谱法(HPLC)或气相色谱法(GC),对制剂进行分析。
•结果应符合规范的要求。
3. 检查报告模板# 冻干粉针剂等非灭菌的无菌制剂检查报告## 1. 基本信息- 药品名称:- 规格:- 批号:- 生产日期:- 有效期限:## 2. 检查结果### 2.1 包装外观检查- [ ] 完整无破损- [ ] 标签清晰完整- [ ] 无异味或异物### 2.2 冻干粉针剂外观检查- [ ] 粉末呈均一状- [ ] 无结块、结晶或变色- [ ] 针剂容器清洁无污染### 2.3 渗透试验- [ ] 制剂充分溶解- [ ] 溶液清澈无悬浮物或沉淀物### 2.4 抑菌试验- [ ] 有无菌落生长- [ ] 结果符合规范要求### 2.5 pH值测定- [ ] pH值符合规格要求### 2.6 纯度检查- [ ] 无杂质或有机溶剂残留- [ ] 分析结果符合规范要求## 4. 总结与建议- 总结检查结果,并给出必要的建议或改进措施。
对非最终灭菌无菌制剂(冻干及粉针等)生产质量技术指导原则的解读(括号内的部分为解读部分)-来源于蒲公英论坛›为提高冻干粉针剂(化学制剂)风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,制定本指导原则。
冻干粉针剂(化学制剂)的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作(特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范)等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
(入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区(无菌区)行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……)1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
(资质再确认管理,每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认)1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工,应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验,每个员工至少应参加其中的一次)2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时,保持持续的验证状态。
(厂房设施设备系统应在验证过的参数范围内运行,主要是关键设备设施系统的关键控制参数和工艺技术指标必须保证在持续的验证过的状态,通过变更、偏差、预维护、故障维修、校准等活动,保持这种验证的状态)2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责,制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。
市局非最终灭菌无菌制剂药品生产企业日常巡查要点及记录企业名称项目检查内容检查情况备注一、验证1、是否按验证总计划进行确认和验证。
是□否□2、按验证总计划进行的确认和验证是否有相关文件和记录。
是□否□*3、影响产品的主要因素,如原辅料、内包材、生产设备、生产环境、生产工艺、检验方法等发生变更,是否进行了确认或验证。
是□否□*4、影响产品的主要因素,如原辅料、内包材、生产设备、生产环境、生产工艺、检验方法等发生变更进行的确认或验证是否有相关文件和记录。
是□否□*5、是否定期进行培养基模拟灌装试验(每班次每半年至少一次)。
是□否□*6、空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,是否进行培养基模拟灌装试验。
是□否□二、生产工艺*7、工艺规程是否与注册(再注册)批准的工艺处方一致。
是□否□*8、实际生产批量是否与工艺规程规定的一致。
是□否□9、批生产记录是否反映主要的生产操作过程。
是□否□*10、批生产记录中关键工艺参数是否有记录。
是□否□*11、批生产记录中关键工艺参数是否与工艺规程要求一致。
是□否□*12、生产过程中的相关操作(如添加胶塞、扶瓶)是否在培养基模拟灌装试验中进行模拟。
是□否□13、是否定期监控除菌过滤前产品微生物污染水平,并有记录。
是□否□14、无菌生产所有的包装材料、容器、设备和任何其他物品是否都经过灭菌。
是□否□15、是否有新增生产品种。
是□否□16、新增生产品种是否进行了工艺验证及相关文件的补充和完善。
是□否□17、生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。
是□否□18、新增生产品种是否依据其活性成分毒性、溶解度、清洗特性综合评估是否需要重新进行清洁验证。
是□否□三、质量控制与质量保证19、物料是否按照规定进行取样。
是□否□*20、原辅料是否全检。
是□否□*21、成品是否全检。
是□否□22、检验记录内容是否完整、规范。
是□否□*23、无菌检查样品的取样是否包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中是□否□发生较大偏差后的产品。
无菌产品GMP检查通常要看的内容一、厂房设施厂房设施现场看一下1.按照从物料,包装容器,密封系统,中间物料,产品的顺序看厂房设施的设计是否可防止污染。
2.检查地板,墙,吊顶是否表面光滑,坚硬,且易于清洁3.检查硬件是否可充分控制压差,微生物,灰尘,温湿度。
4.检查高效过滤器的控制(完整性测试,维护等)二、人员在关键和控制区域观察人员的行为方式1.检查人员的培训记录:关于GMP和无菌生产技术的2.检查人员的资质确认包括更衣资质确认3.检查更衣要求是否适当,更衣程序是否得到了严格的遵守4.检查预先包装好的无菌服的情况5.检查无菌区操作人员的培训程序和培训记录6.检查再培训的情况三、物料,容器和包材密封系统检查储存条件1.检查是否物料,药品容器及密封系统的处理和储存可有效防止污染。
2.检查是否原料容器的开封,取样和再封口的处理方式可防止其内容物受到污染。
3.必要时检查无菌设备和无菌取样技术的应用方式。
4.检查是否每个物料,容器和包材密封系统按照书面的质量标准进行了所有必要的检验。
5.检查是否每批需要进行微生物检查的物料,药品容器或容器密封系统在使用前进行了微生物检查。
6.必要时检查微生物负载和或热原负载的数据。
7.评价药品容器和包材密封系统在使用前进行了清洗,灭菌和去除热原的处理。
8.评价是否药品包材是否有书面的质量标准,检测方法,清洗方法,灭菌方法和去除热原的方法,且实际是按照这些规程进行操作的。
9.评价是否容器和包材的清洗清洁程序进行了验证10.评价是否容器和包材的灭菌工艺进行了验证11.评价是否容器和包材的除热原程序进行了验证12.检查所有物料,容器和包材的不合格报告(首次和最终的调查,要在限定的时间完成,且有必要的整改预防措施)13.检查容器密封系统的完整性测试,检查容器密封系统的完整性验证四、设备现场检查所有关键生产设备1.评价是否设备器具的清洁,维护,消毒规定有适当的时间间隔限制以防止污染。
五、冻干粉针剂主产验证要点这里选择介绍冻干粉针剂生产验证要点,作为所有药物剂型生产工艺验证的典型剖析。
冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。
冻干的工艺需要验证,通过验证确定冻干的程序,以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标,以及产品的贮存稳定性。
除这些与具体产品品种相关的内容以外,还有一些共性的内容择要如下。
1、厂房与设施验证(l)净化空调系统(HVAC系统)验证要点说明:高效过滤器检漏、压差、换气次数等。
(2)生产厂房验证要点说明:布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。
)系统(3)充氮保护用氮气(N2验证要点说明:纯度符合工艺要求,微生物<1个/m3。
(4)压缩空气系统验证要点说明:微生物<1个/m3。
压力、无油性(对与产品直接质量相关的压缩空气的要求)。
(5)纯蒸汽系统验证要点说明:胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽,其他可用经适当过滤的工业蒸汽。
纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准2、生产设备及工艺验证(1)纯化水系统验证要点说明:供水能力达设计标准,水质达中国药典标准。
(2)注射用水系统验证要点说明:供水能力达设计标准,水质达中国药典标准并须做澄明度检查。
(3)洗瓶及灭菌设备验证要点说明:洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查/不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求(最终淋洗水样应在瓶内充分振摇,以使水样具代表性);干热灭菌应不得检出微生物,细菌内毒素下降3个对数单位。
(4)洗塞机及洗塞程序验证要点说明:洗塞效果应使澄明度检查/不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。
(5)配制罐系统验证要点说明:能力及功能上,如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。
(6)灭菌器验证要点说明:用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验;胶塞如用工业蒸汽灭菌,须先装人可灭菌的塑料袋,参照中国药典灭菌法的要求。
(7)药液除菌过滤器验证要点说明:除菌能力应符合除菌过滤器的要求,如起泡点压力不低于0.31MPa。
无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、 .............................................................. 目的5本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。
检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况,评价企业无菌保证的能力,以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称GMP)的要求。
5二、 ................................................ 适用范围及检查依据5本指南适用于无菌药品的GMP检查,包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
(5)无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
5检查过程中,检查员应依据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
(5)三、 .............................................. 无菌药品生产工艺概述5无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类,部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。
(5)(一) .................................................. 最终灭菌工艺6产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。
冻干粉针剂无菌灌装验证中应注意的问题分析摘要:采用真空的冷冻干燥工艺进行药物制剂的生产,既能保证药品的质量,又能延长药品的使用寿命,节省成本。
该技术在医药制剂生产中得到了广泛的应用。
对于冻干粉针剂,除了对其各个体系的验证之外,还要对无菌生产工艺进行相应的验证,以验证整体无菌生产工艺的可靠性。
关键词:冻干粉针剂;无菌灌装;问题分析现代医学科技的发展,能够为人类的整体发展提供有力的支撑,促进人们的生活质量的提高。
科学用药是医学发展的必然要求。
药品的制造质量直接影响到药品的疗效。
在药品生产中,由于其对药品性质的稳定和对药品的贮藏作用,已被广泛采用。
在制造冻干粉针剂时,必须保证工艺的无菌。
要对工艺手段的无菌性进行检验,就必须对其进行科学的检验。
针对SWC,为保证其有效的无菌化生产,必须同时进行无菌化与公用化两个环节的无菌化检验。
依据有关资料,将培养基装入玻璃瓶内,经隧道炉内消毒后,再置入冰冻干燥器内,进行冰冻干燥器的模拟冰冻干燥作业。
在采用以上方法进行试验验证时,为防止冻干粉针剂生产过程中微生物的死亡或破坏,将冻干粉针剂的温度控制在常温。
为使试验过程更接近实际情况,同时保证试验结果的正确性,将玻璃瓶盖及橡皮塞子清洗、灭菌后,将灭菌液注入冰冻干燥器,使其处于半真空状态。
1冻干粉针剂无菌灌装验证目前,国内有关部门对此项技术的检验,主要采用的是将培养基置于无菌玻璃瓶内,再置于冰冻干燥器内,以模拟冰冻干燥。
这个方式是用来避免在生产过程中无意中引进的微生物,这些微生物会因为温度过低而造成人员的伤亡和损害。
在仿真时,动态温度应该在3℃以下。
在此确认方式下,并不能模拟真实的生产工艺。
本文在前期研究的基础上,通过多项试验,拟采用胰酶型豆豉(TSB)为研究对象,对其制备全过程进行仿真,并对其进行验证。
在清洁和消毒后,将冰柜上的无菌液加入冰柜中,封口。
对冻干粉针剂的无菌性进行检验。
2冻干粉针剂无菌灌装验证方法为了得到精确的试验结果,对冻干粉针剂的无菌灌装进行验证操作。
冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染厂房设备生产工艺无菌检查物料和中间产品人员各个阶段(包括灭菌前的各阶段)都必须采取预防措施,以尽可能降低污染一、厂房厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监控(包括动态监控)HVAC系统的维护和监控二、设备适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用三、工艺用水水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。
水系统的运行不应超越其设计能力注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测,必要时还应监测细菌内毒素。
监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档四、生产工艺1、配制工序操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施2、过滤工序过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理3、无菌灌装工序关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查等其他活动不能影响正常的生产4、冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接冻干的记录五、无菌检验无菌室及环境监控取样计划取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检验方法样品表面消毒处理阳性检验结果的调查和处理六、物料物料的质量标准物料的来源物料的取样和检验物料的供应商审计物料供应商的变更七、中间产品的质量控制应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况已配制的中间产品含量检测极为关键澄清度检查可见异物检查应100%检查可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训八、人员人员的培训人员的卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员的工作服及穿着无菌操作粉针车间冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是对粉针车间使用F2000/12/600型灌装机在局部百级工作环境中进行冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程防止微生物污染的水平可以达到可接受的合格标准的能力。
通过检查确认找出粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业过程中的控制要求,为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据。
冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案方案制订:制订日期:方案批准:批准日期:目录1.概括 (1)1.1目的 (1)1.2范围 (1)1.3责任 (1)2.确定可接受的合格标 (2)3.培养基性能测试 (2)3.1微生物生长性能试验 (2)3.2培养基无菌性试验 (2)4 模拟分装用无菌粉末 (2)4.1模拟分装用无菌粉末应具有的特性 (2)4.2 无菌性试验 (3)4.3 抑菌性试验 (3)4.4 溶解性试验 (3)5 模拟分装过程操作规程及操作人员控制 (3)6 操作过程及无菌环境控制与监测 (4)6.1 模拟分装使用西林瓶及胶塞无菌性检测 (4)6.2 微生物控制与监测 (4)6.3 尘埃粒子监测 (5)7 取样计划及取样点 (5)7.1 取样计划 (5)7.2 取样点 (6)8 模拟分装 (6)8.1 无菌粉针剂模拟分装方法 (6)8.2 液体培养基制备及进入无菌分装区方法 (6)8.3 液体培养基分装工具的选用及处理使用方法 (6)8.4 无菌粉针剂模拟分装试验 (7)8.5 液体培养基分装 (7)9 微生物培养 (7)9.1 阴性对照 (7)9.2 阳性对照 (7)9.3 试验样品培养 (7)10 试验结果评价 (8)11 验证制度及再验证时间安排 (8)12 确认方案执行日期 (9)1、概括冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统(诸如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等)验证工作完成的基础上进行的。
采用培养基无菌灌装模拟试验方法进行。
1.1、目的用和实际生产工艺相同的条件与操作方法(包括生产环境),向冻干制品容器(西林瓶)内灌装经除菌过滤器过滤的培养基,然后将此模拟制品在适当条件下培养,以确认工艺过程的可靠性。
证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力,或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。
1.2、范围此验证方案适用于粉针车间冻干粉针剂灌装过程验证。
1.3、责任生产技术部、质量保证部、QC化验室、粉针车间、设备部负责验证方案的执行,主要工作内容如下:①、编订及实施验证方案;②、实施确认并提供确认资料;③、汇编测试资料于最终报告内;④、协调参与验证过程的人员和部门,确保验证的各项要求;⑤、将成功的结果及分装过程的需求规范化,并制定相关文件待核准下发。
2、确定可接受的合格标准警戒限:可信限为95%时污染概率大于0.05%;合格限:可信限为95%时污染概率小于0.1%。
分装量与污染控制数关系表模拟分装数量/瓶污染控制数量/瓶模拟分装数量/瓶污染控制数量/瓶3000~4742 0 4743~6294 小于16295~7751 小于2 7752~9151 小于33、培养基性能测试模拟分装试验采用胰胨大豆肉汤培养基,通过下述试验对培养基微生物生长性能进行确认。
首先根据标准操作规程制备培养基并灭菌后备用。
3.1 微生物生长性能试验将上述灭菌后的培养基分装于100支试管中,在一半数量的试管中接种枯草杆菌,接种量为<100CFU;在另一半数量的试管中接种白色念珠菌,接种量为<100CFU。
接种后盖塞、封口,将接种有枯草杆菌的试管放于30~35℃下培养7天,将接种有白色念珠菌的试管放于20~25℃下培养7天。
7天内至少有50%以上接种的各试管的培养基中应出现明显的所接种的微生物的生长。
3.2 培养基无菌性试验将上述灭菌后的培养基分装于100支无菌试管中,盖塞、封口。
其中50支试管放于30~35℃下培养7天,同时将另外50支试管放于20~25℃下培养7天。
7天内各试管培养基中应无任何微生物生长。
4、模拟分装过程操作规程及操作人员控制4.1、模拟分装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌,分装设备的清洗、消毒,与产品接触的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。
4.2、灌装机灌装速度保持与正常冻干粉针剂灌装及半压胶塞生产时的速度相同。
4.3、所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣程序技术等相关知识的培训并经考核合格。
4.4、参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制,非规定的验证小组成员严禁在模拟试验过程中进入模拟试验现场,模拟试验现场人员数不得超过5人,人员的进入及退出应严格执行标准操作程序,减少不必要的人员进入及退出次数。
可进入模拟试验现场的人员名单如下:部门姓名部门姓名设备部质量保证部生产技术部QC化验室QC化验室粉针车间QC化验室粉针车间粉针车间粉针车间粉针车间粉针车间5、操作过程及无菌环境控制与监测进行模拟试验过程中,对以下各项进行监测。
5.1、模拟试验使用西林瓶及胶塞无菌性检测:按第6条取样计划的规定要求,对模拟试验使用的西林瓶及胶塞进行取样,检测其无菌性,合格标准为各样品不得存在无菌性不合格情况。
5.2、微生物控制与监测:①、在模拟试验过程中,对操作人员的无菌服、手套、眼镜、胸前、前臂等部位的微生物数量进行监测。
其取样方法、取样频率、取样要求、取样点分布见第6条取样计划。
合格标准:手套全部检出菌数<2个、霉菌<1个;一个操作人员双臂、前胸的3个取样点检出菌数之和<10个。
②、对无菌区墙壁、门、设备以及操作人员可能接触的各种表面进行无菌程度检验。
其取样方法、取样点、取样频率见第6条取样计划。
在进行取样时其取样面积应保持在25cm2。
合格标准:局部百级区全部检出菌数<3个、霉菌<1个;万级区全部检出菌数<10个、霉菌<2个,地面检出菌数<25个、霉菌<3个。
③、对空气中微生物数量进行监测,其取样方法、取样点、取样频率见第6条取样计划。
合格标准:局部百级区全部检出菌数<1个;万级区全部检出菌数<10个、霉菌<3个;④、微生物数量监测试验所采用的培养基应为经过无菌及微生物生长性能检验合格的培养基。
⑤、污染调查、微生物鉴别方法、污染发生时应采取的措施执行相关标准操作程序。
5.3尘埃粒子监测按第6条取样计划的规定要求,对灌装室进行空气质量监测,其监测结果应能证明关键区域空气质量达到百级洁净区的空气质量标准。
6、取样计划及取样点6.1取样计划:监测项目取样方法取样频率取样要求模拟试验西林瓶无菌检查随机取样每灌装500瓶取样一次每次取样10支模拟试验使用胶塞无菌检查随机取样每灌装500瓶取样一次每次取样10枚操作人员无菌性检查棉签擦拭法模拟试验开始前,试验进行一半时间,试验结束后,分别对操作人员进行取样监测取样时,被取样的操作人员应离开分装机,在灌装室的一角将双臂平伸,静止不动,取样人员按棉签擦拭取样法在最短时间内取样。
每次对同一操作人员进行取样监测时,其取样点应不相同无菌灌装区无菌性检查棉签擦拭法模拟试验开始前,试验进行一半时间,试验结束后,分别根据取样点要求对无菌区进行取样监测根据取样点要求取样,取样面积固定,每次取样面积为25cm2。
每次应选择不同位置取样,其重点为操作者可能接触的各种表面。
空气微生物数量监测沉降平皿法每小时取样一次根据取样点分布图布置培养皿,各取样点每小时更换取样皿进行检测。
灌装机附近设置四个以上的取样平皿连续暴露取样。
另有一个平皿应放置于微生物监测室情况最差的部位。
浮游菌采样每30分钟监测一次取样操作时应由专人进行尘埃粒子监测粒子计数器每30分钟监测一次监测应由专人按标准操作程序进行6.2 取样点:①、操作人员无菌性检查取样点:操作人员的无菌服、手套、眼镜、胸前、前臂等部位。
②、无菌灌装区无菌性检查取样点:其取样重点为无菌灌装区内墙壁、门、设备表面以及操作人员可能接触的各种表面。
每次取样应包括:一侧内墙壁,无菌灌装区内门把手,胶塞清洗机开门螺旋,灌装机上塞料斗,西林瓶灭菌烘干隧道出口处理瓶转盘,灌装机控制面板,物料周转桶、周转托盘等处。