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阿片受体功能研究进展(综述)

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阿片受体最新研究进展

阿片受体最新研究进展

阿片受体最新研究进展彭丹晖;邓玲燕【摘要】作为一类经典镇痛药物,阿片类药物广受医学界关注.除了疼痛调制和成瘾,阿片受体还广泛参与各种生理以及病理活动.阿片受体是体内最错综复杂的神经递质系统.3种不同的阿片受体通过在大脑及其他器官的交叉分布调节着阿片类药物的功能作用.由于目前阿片受体在大脑内的功能尚未清楚,以至于阿片类药物更为广泛的临床应用受限.随着人类对阿片受体亚型及晶体结构的发现及了解,阿片类药物的使用范围将会更广泛,应用效果将会更精准.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)024【总页数】4页(P4444-4447)【关键词】阿片受体;阿片受体亚型;晶体结构;异聚体【作者】彭丹晖;邓玲燕【作者单位】广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R338自20世纪70年代发现阿片受体以来，阿片类药物的药理学特性已得到充分阐述，在临床镇痛治疗中，阿片类药物主要用来治疗严重急性疼痛和癌痛。

由于阿片类药物存在着恶心呕吐、便秘、瘙痒等诸多不良反应，因此限制了其临床的广泛应用，阿片类药物致兴奋性更是导致毒品泛滥的原因,且其生物学特性及实际功能的分子基础尚未能阐明清楚。

由于阿片受体结构功能的研究具有重大的意义，现对阿片受体结构功能以及临床应用进行综述。

阿片受体由一系列小分子包括吗啡衍生物和阿片配体组成，还能由各种肽类激活产生，是一类具有7个跨膜区域的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)，不同受体间大约有60%的氨基酸结构相同(主要在跨膜结构)。

经典阿片受体主要包括μ阿片受体(Mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受体(Delta opioid receptor，DOR)和κ阿片受体(Kappa opoid receptor,KOR)三类。

内源性痛敏肽是阿片受体家族的第4个成员，由于它的发现相对较晚，因此被称为阿片受体样受体(opioid receptor like 1-Nociceptin，ORL1)。

调节阿片受体mor胞内信号转导的分子机制研究进展

调节阿片受体mor胞内信号转导的分子机制研究进展
当配体结合 MOR 时，诱导受体跨膜结构域发 生构象变化，激活 G 蛋白 [3]。这些构象变化改变了 G 蛋白异源三聚体的相互作用，从而促进了 GDP 与 Gα 亚 基 的 解 离， 之 后 GTP（ 在 细 胞 溶 质 中， GTP 的浓度远远高于 GDP）与 Gα 亚基快速结合， 引起 Gα 亚基的三个螺旋“转换区”的构象发生重 大变化，由 GTP 结合诱导的这些区域的构象变化引 起 Gβ-γ 二聚体与 Gα 亚基的解离，这两者都有生物 活性以触发下游信号的转导。G 蛋白异源三聚体的 解离会激活细胞内调节神经元活性的效应酶，内源
元对神经递质信号的转导。MOR 通过腺苷酸环化 酶抑制 G 蛋白家族 (G i/o) 发出信号，其通过激活 G 蛋白偶联内流钾通道，并抑制电压门控钙通道来 介导下游信号的转导。
一、调节 MOR 信号转导的蛋白质 与 其 他 GPCR 一 样，MOR 的 信 号 转 导 主 要 受 G 蛋 白 信 号 转 导 调 节 蛋 白 (Regulators of G protein signaling, RGS)、G 蛋 白 偶 联 受 体 激 酶 (G protein-coupled receptor kinase, GRK)、β- 抑 制 蛋 白 (βarrestin) 等影响。 1. G 蛋白信号转导调节蛋白 RGS 是 MOR 信号转导中最重要的调节蛋白。 RGS 中由 120 个氨基酸组成的结构域可以作用于与 GTP 结合的 Gα 亚基，加快其 GTP 的水解速率。哺 乳动物 RGS 家族由大约四十种蛋白质组成，分为九
阿片类药物成瘾性的产生密切相关。虽然 DOR 和 KOR 也与阿片类药物的镇痛作用相关，但阿片类药 物的镇痛作用主要通过 MOR 介导 [1]。
MOR 的镇痛作用主要通过 G 蛋白跨膜运输，G 蛋白通常是指细胞膜上的 G 蛋白异源三聚体，这种 蛋白质由 α、β、γ 三种亚基构成，后两种被称为 β-γ 复合物。目前，已经在哺乳动物中发现了 16 个不 同的 α 亚基家族成员，5 个不同的 β 亚基家族成员 和 11 个不同的 γ 亚基家族成员 [2]。

阿片肽及阿片受体在心血管系统作用及机制的研究进展

阿片肽及阿片受体在心血管系统作用及机制的研究进展
ｐ ｉ ，即 吗啡 。吗 啡 具 有 强 大 的 镇 痛 作 用 ，随 着 对 吗 啡 作 ｈｅ ｎ
在多个转 录结合位点 ，克隆的 ８ 受体 具有天然受 体的特征 ，
对 甲啡 肽 和 亮 啡 肽 的 亲 和 力 大 于 强 啡 肽 ， 与 ８型 选 择 性 配
体亲和力很 高 ，与 Ｋ和 型选 择性 配体亲 和力 则很 低 ，同 时对纳洛酮 亲和力也很低 。克 隆的 ８受体 能够介 导埃 托菲
１ 阿片 及阿片 受体 的发现
阿片最早使用 的历 史 可追溯 到公元 前 ３０年 ，起 初 阿 ０ 片作为 安 慰剂 在 宗 教 仪 式 上 通 过 口服 或 注 射 方 式 使 用。 １０ ８ ６年 ，Ｓｒ ｒ ｒ 取 了一种 阿片活性 成分并命 名为 Ｍ ｒ ｅｔ ｎ 提 ｕｅ ｏ－
２ 阿片受体 的基 因克隆
阿片受体首次 成功 的克隆来 自放射性配体 结合筛选 分
析方法的使用 ，随后 通过 同源 ｃ Ｎ Ｄ Ａ探 针杂 交筛选 或 同源
引 物 Ｐ Ｒ方 法 获 得 。 Ｃ
性 配体 只有较低 的结合力 。克隆 的 受体介 导毛喉 毒素 刺
域可能是阿片受体 配体 结合 区 ，即不 同配体 选择 性的结 构 基础 ，该推测可通过直接点突变得到证实 。另外 ，３种 受体 的胞外氨基端 的天冬氨酸 Ｎ一 糖基 化的位点数 目不同 ，８和
Ｋ受体 中有 ２个潜 在 的 Ｎ一糖 基 化位 点 ，而 受体 中有 ５ 个 ，这 意味着这些 受体 可能具 有不 同的表 观分子 量并 在糖 基化 的过程 中具有组织特异性 差异。Ｃ Ｓ一 Ｏ ７细胞 中表达 的 受体 与 型选择 性配体亲 和力很 高 ，而 与 ８和 Ｋ型选择
蛋 白结 合 区域 ，因此这些 区域在 ３种 阿片 受体 中的高度相

蛋氨酸脑啡肽—阿片受体激活免疫细胞抗肿瘤活性的研究进展

蛋氨酸脑啡肽—阿片受体激活免疫细胞抗肿瘤活性的研究进展

摘 要
蛋氨 酸脑啡肽（ ＭＥ Ｎ Ｋ） 是人体 中的一种神经递质 ， 其 阿 片 受 体 广 泛 存 在 于免 疫 细胞 表 面 。ＭＥ Ｎ Ｋ与
阿片受体相 结合 ， 通过调节 ｃ Ａ Ｍ Ｐ ． Ｐ Ｋ Ａ信 号通路 、 ｃ ａ ２ 一 钙调蛋 白、 蛋 白激酶 ｃ等 多种物质的表 达 ， 参 与到免疫
８ ６
微 生物 学杂 志 ２ ０ １ ３ 年６ 月第 ３ ３ 卷 第３ 期 Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ Ｍ Ｉ Ｃ Ｒ Ｏ Ｂ Ｉ Ｏ Ｌ Ｏ Ｇ Ｙ Ｊ ｕ ｎ ． ２ ０ １ ３ Ｖ ｏ １ ． ３ ３ Ｎ ｏ ． ３
蛋 氨 酸脑 啡 肽一 阿 片 受体 激 活 免 疫 细胞 抗 肿瘤 活 性 的研 究进 展
ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ，ｗｈｉ ｃ ｈ ａ ｒ ｅ ｃ ｏ ｎｔ ｒ ｉ ｂｕ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｍａ ｔ ｕ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｉ ｍｍｕ ｎｏ ｃ ｙ ｔ ｅ ． Ｆｕ ｒ ｔ ｈｅ ｒ ｓ ｔ ｕｄ ｙ ｓ ｕ ｇ ｇ ｅ ｓ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ａ ｔ ｓ ｕｉ ｔ ａｂ ｌ ｅ ｄｏ ｓ ｅ ｏ ｆ Ｍ ＥＮＫ ｇ ｉ ｖ ｅ ｓ ｃ ｏ ｐ ｅ ｔ ｏ ａ ｎｔ ｉ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｂ ｙ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ Ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ，ＮＫ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ａ ｎｄ ＬＡＫ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ．Ｉ ｎ ａ ｄ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ， ａ ｍｐ ｌ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｍ ＥＮＫ・ ＯＧＦｒ ｐ ａ ｔ ｈｗａ ｙ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｌ ｙ ｄ ｅ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ｔ ｈｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｉ ａ ａ ｎｄ ｔ ｈｅ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ．

阿片受体及阿片肽研究进展_

阿片受体及阿片肽研究进展_
动 G i蛋白进而抑制介导 - 肾上腺素受体信号的 G s蛋白而实现的 [ 25] 。实验研 究结果证明, 在慢性 缺氧后, 心肌对 - 肾上腺素受体的反应性下调, 在 慢性缺氧时, 心肌对 阿片受体的反应性也有下 调 [ 26] , 提示 阿片受体对 - 肾上腺素受体的负性 调节作用可能有所改变。在生理状态下, 阿片受 体可抑制 - 肾上腺素受体对心脏的正性作用, 而 在缺氧时这一作用几乎消失, 其重要的意义就在于 避免心脏收缩功能的进一步降低。同时也表明, 阿片受体对 - 肾上腺素受体和心脏功能的调节作 用具有弹性, 当 - 肾上腺素受体的信号或心脏功 能增强时, 阿片受体的负性调节作用 in J D rug D epend) 2009, 18 ( 5) : 375 - 379
的表达下降和受体的内吞[ 11 ]。受体的下调可能是机 体对长期应用吗啡的一种适应性调节, 但这种下调将 导致内源性阿片肽系统的功能发生紊乱。所以, 在停 用吗啡或应用拮抗剂以后, 大鼠表现出一系列的戒断 症状。而受体的下调与基因表达的下降有关。 1. 4 阿片受体与循环休克
2 阿片受体 2. 1 阿片受体的发现
1992年, K iffer和 Evens 分别应 用放射性配体 结合筛选分析方法, 从 NG108215 细胞株中克隆了 小鼠脑的 阿片受体, 其由 372 个氨基酸组成, 相对 分子量 约为 40KD, 在氨 基端有 两个糖 基化 位点。 1993年, Eukuda等从大鼠 脑中克隆的 阿片受体 也由 372个氨基酸组成, 与小鼠 受体有 97% 的同 源性。 1994 年, K napp 等 [ 15] 克隆出的人的 阿片受 体, 同样由 372 个氨基酸组成, 与小鼠和大鼠的 受 体有 93% 的同源性。人的 受体 mRNA 主要分布 于皮质、嗅球、海马、基底神经节、杏仁核和下丘脑。 但不管克隆出的 阿片受体来源于何种种属, 它们 对 阿片受体激动剂和拮抗剂都表现出很高的亲和 力 [ 16] 。克隆的 受体与天然的 受体具有相同的 特征, 对甲啡肽和亮啡肽的亲和力大于强啡肽, 与 型选择性配体的亲和力很高, 对纳洛酮的亲和力很 低, 能够 介 导 埃托 啡 和 DPDPE ( T yr - D - Phe G ly- D- Phe) 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 并且这 种抑制可以被纳洛酮阻断 [ 17] 。 受 体的内源性配 体是脑啡肽, 有不太明显的镇痛作用, 参与了缺血预 适应的心脏保护作用。体内药理实验证明, 阿片

阿片受体的研究进展

阿片受体的研究进展

阿片受体的研究进展刘威;段海清;张兆山【期刊名称】《生物技术通讯》【年(卷),期】2003(014)003【摘要】阿片及其衍生物在神经系统中具有很强的镇痛作用,对阿片受体的研究已有20多年的历史.20世纪70年代发现了阿片受体的存在并先后发现了脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽等阿片肽,随后发现了孤啡肽.90年代3种阿片受体的基因均已克隆成功,氨基酸序列表明它们均属G蛋白偶联受体,为7螺旋跨膜受体家族的成员,具有很高的同源性,功能包括介导腺苷酸环化酶的抑制作用以及一些离子通道的激活和抑制作用等.阿片受体基因的克隆将有利于新型临床药物的开发以及耐受和药物成瘾性分子基础的研究.目前阿片受体基因敲除、计算机结构模拟分析以及寻找新型阿片受体基因的研究均在深入进行.【总页数】4页(P231-234)【作者】刘威;段海清;张兆山【作者单位】军事医学科学院,生物工程研究所,北京,100071;军事医学科学院,生物工程研究所,北京,100071;军事医学科学院,生物工程研究所,北京,100071【正文语种】中文【中图分类】Q26;Q785【相关文献】1.心肌缺血再灌注损伤中阿片受体的研究进展 [J], 易菁;段宏伟;曾庆繁;高鸿2.调节阿片受体MOR胞内信号转导的分子机制研究进展 [J], 聂登云; 吕志刚3.阿片受体作用系统与抑郁症发病及干预研究进展 [J], 吴宁;卢关伊;杨磊;王绪轶;尹述贵;郝伟;李锦4.强啡肽/κ-阿片受体系统在痛情绪中作用的研究进展 [J], 陈叶青;吴梦薇;徐驰;刘景根;方剑乔;邵晓梅5.RGS蛋白对阿片受体-腺苷酸环化酶的调节及阿片受体对钾通道调节的研究进展[J], 张德昌;叶菜英;陆久怡;谢志华;李志松;郭磊;于小莉;李娟;杨惠芬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

阿片受体对呼吸功能影响的研究进展

阿片受体对呼吸功能影响的研究进展

７ ０ ７ ８ ．
［ ２ Ｏ ］杨 ［ ２ １ ］陆
涛， 盛欢欢 ， 李
岩， 等．星点设计 一效应面法 优化穿心莲
［ Ｊ ］ ． 中国中西医结合杂志 ， ２ ０ ０ ５ ， ２ ５ （ ３ ） ： ２ ７ ８ — ２ ８ １ ．
［ １ Ｏ ］陈新民， 李俊松 ， 李文基 ， 等．均匀设计的定量指纹图谱优选丹 黄 凝胶醇提工艺［ Ｊ ］ ． 中国实验方剂学杂志 ， ２ ０ １ １ ， １ ７ （ １ ３ ） ： １ ５—１ ８ ． ［ １ １ ］王秀文 ， 王颖 莉 ， 裴晓丽 ， 等．均匀设计法优选党 参茯苓水溶性 多糖的微波提取工艺 ［ Ｊ ］ ． 中国实验方剂 学杂志 ， ２ ０ １ ２， １ ８（ ４） ：
［ １ ６］彭 晓霞 ， 路莎莎 ， 张振 巍．混合均 匀设计效 应面法 优选赤 芍 中 芍药苷 的提取 工艺［ Ｊ ］ ．中国药房 ， ２ ０ １ １ ， ２ ２ （ １ １ ） ： ９ ９ ４—９ ９ ６ ． ［ １ ７］刘艳杰 ， 项荣武．星点设计效应面法在药学试验设计 中的应用 ［ Ｊ ］ ．中国现代应用药学杂志 ， ２ ０ ０ ７ ， ２ ４ （ ６） ： ４ ５ ５—４ ５ ７ ． ［ １ ８ ］邱 颖， 朱 玲， 孙 晓英．星点设计 一效应 面优化 法与 正交设 计 和均 匀设计 的比较及其在药 剂研 究 中的应 用 ［ Ｊ ］ ．海峡药
（ １ ６ ） ：１ ９ ７ ６—１ ９ ８ １ ．
［ ２ ２ ］王秋红 ， 苏
阳， 吴
伦， 等 ．星点设计 一效应面法优化 升麻提
取工艺 ［ Ｊ ］ ．中国实验方剂学杂志 ， ２ ０ １ ２ ， １ ８ （ １ ） ： ２ ４—２ ７ ． 敏．均匀设计法优选柿叶总黄酮的提取工艺 ［ Ｊ ］ ． 宇， 国大亮 ， 等 ．均匀设计优化京万 红超ｌ 界萃取

心脏内阿片受体和阿片肽对心脏作用的研究进展

心脏内阿片受体和阿片肽对心脏作用的研究进展
脏组织 中也 同样存 在 Ｉ、 、 种阿 片受 Ｘ ８ Ｋ三 Ｅ Ｐ对 心血管 活动 的调节 除中枢机 制外 Ｏ
综上 所述 ，生 理和病 理 的变化 对心 还可能存 在外 周机制 。例如 ， 缺血等应激 于 目前还 不 能对大 分子 阿片物 质做 精确 体 ，可产生 负性肌 力作 用 和诱发 心律失
的 。此外 ， 在非 神经组织 （ 脾脏 、 心脏 、 、 发 生 ．认 为 阿片肽 的功 能改 变可 能是 高 系统 调节肽 。近 年来研究 发 现心脏 及血 肺
胃、 输精 管 、 肝脏 等 ） 中均证 实 了强 啡 肽 血 压 的病 因之 一 ．对原发 性 高血压 病 因 管 壁 均有 Ｅ Ｐ及 其 受 体 的 分 布 ．提示 Ｏ 的存在 。其 中对 动物心脏 的研究 发现 ， 心 学 机制提 出了新的疑 问。
高血压 动物痛 觉减 退 和血压 正常 者 压 能够可 逆性地 减少 阿片 物质 与相应 受
走 神经背 侧核 、海 马神经 元和 孤束 神经 痛觉 减 退合 并 高 血压 家 族史 的发 现 ， 使 体结合 ［， ８ 但这些作用 的机制还不 明确。 ］
核等 。因此 ， 这些重要 调控 中枢 的作 用机 人 们将阿 片肽与高血压 联系起来 ［。 提示 ２２ 内源性 阿片肽 （ Ｏ ） ． Ｅ Ｐ 和阿 片受体 的 制 可能是 由阿 片肽与其 受体 结合 所 产生 了阿片 肽功 能 的改 变可 能早 于高 血压 的 心血 管调 节功能 Ｅ Ｐ是 重要 的心血 管 Ｏ
含量较 心房更 高 ， 其他研 究表 明 ， 脏 ２ 阿片 受体 和心脏 但 心
所 产生 的前 脑 啡肽 存 在物 种 间 的差 异 。 ２１ 阿片 受体在 心脏 、血 管 的分 布 以 自身合 成和释 放阿 片肽 ，并与 心脏 阿片 ．

阿片类药物成瘾的受体机制研究进展

阿片类药物成瘾的受体机制研究进展
三、离子通道的改变
细胞ｃａ“内流减少，是阿片类药物与受体结合后产生镇痛 作用的主要原因之一，但是随着用药时间的延长，给药次数的 增多，这种效应会逐渐为药物依赖、成瘾所导致的［ｃａ２＋］ｉ变化
所掩盖。上世纪７０年代，有学者提出，吗啡长期作用可导致脑
８ｅ，ＡＣ）活性增加是吗啡躯体依赖的分子标志物，也是神经元的 适应性反应。阿片类药物与阿片受体结合后，通常情况是通过 抑制性途径使ＡＣ活性下调，而阿片依赖时，则冈持续刺激ＡＣ 抑制性通路，造成兴奋性途径适应性改变，从而引起ＡＣ敏感化 上调。 吗啡耐受的小鼠，基础ＡＣ活性和ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ激动的ＡＣ活性 均有显著性增加。慢性给予吗啡或吗啡戒断时，啮齿类动物对 提高ｃＡＭＰ水平的药物敏感性明显增强¨“，并且吗啡戒断时， ｃＡＭＰ水平亦有明显提高，该实验在ＮＧｌ０８—１５、Ａ４３１、ＣＯＳ－７、 ＣＨＯ和ＨＥＫ２９３等细胞中得到验证。ＡＣ超活化的现象还有一 定的区域选择性，主要发生在伏核、蓝斑核、杏仁核、纹状体等 参与阿片依赖形成的脑区。研究表明，阿片耐受诱导的ＡＣ超 活化，是参与细胞应答过程所必需的多种信号系统综合作用的 结果，并且对ＰＴＸ敏感性Ｇｉ／ｏ具有绝对依赖性¨…。虽然ＡＣ 超活化现象并不是阿片受体特有的作用，但是在研究攻克阿片 成瘾的过程中它依然有着举足重轻的地位，至少它可以为我们 寻找阿片受体之后第二级、第三级的特异性靶部位提供必要的 线索。 ５．基因转录：不同实验室研究证实，阿片类物质摄入会对 许多基因家族的转录过程ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ生影响，阿片受体的活化与基因转
ｏｆ Ｇ
啡急性抗疼痛效应增强、时程延长，而且这些效应的改变与 ＭＯＲ与Ｇ蛋白偶联有关，并且该种小鼠对吗啡抗疼痛效应的 耐受大大减弱…１。急性大剂量或慢性给予吗啡时，野生型小 鼠表现出明显的吗啡抗伤害耐受，但基因敲除小鼠抗伤害作用 基本不受高剂量及用药时程的影响，但依然会出现纳络酮戒断 症状，说明这种小鼠虽然没有对吗啡产生耐受，但还是对吗啡 产生了身体依赖¨“。 ３．ＲＧＳ的调控作用：Ｇ蛋白信号调控因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ

阿片类药物应用于中、重度癌痛治疗的研究进展

阿片类药物应用于中、重度癌痛治疗的研究进展

万方数据
７４４
有关，是疼痛强度增加的结果，尤其是晚期癌痛病人较为常 见。ｚｅ舷Ⅲ１认为，大多数耐受性问题是由于不恰当的给药方 式造成的，由于给药间隔时间不规则和允许疼痛反复出现，以 至需增加剂量方可产生有效的镇痛效果，只要按时给药，避免 疼痛再现，并不会产生耐受性。近年来，大量研究表明兴奋性
素的影响，肿瘤患者的疼痛仅有４ｌ％能够得到有效的缓解，晚 期癌痛病人仅有２５％可以得到有效的缓解‘¨。因此，癌痛治 疗事业仍然面临着诸多问题，任重道远。癌痛治疗的意义远 远超出了疼痛减轻本身，为了能使癌痛患者在无痛和没有其 他痛苦的情况下安度最后岁月，我们仍需努力。 参考文献
７４２
［１４】ｚｈ∞Ｍ，ｚｈ∞ｚ，Ｋｏｈ Ｊ１ｒ，ｅｔ ｄ１．ｃ咖ｂｉｎ龇０ｒｉａｌ学帆ｅ ｒｅ萨ｎｅｍｄ伽：ｃ∞ｐ盯ａｌｉｖｅ
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１—２９９
ｂｉｔＩ眦ｌ等¨３１报告，小剂量纳洛酮应用可减少阿片类药物的用
量，增强其镇痛效能，并对耐受阿片类药物者同样有效。高明 龙等¨４’的动物实验结果显示，能够增强吗啡镇痛效能的纳洛 酮有一个剂量范围，高于上限则拮抗吗啡的镇痛效能，低于下 限则起不到增强作用。因此，对于二者联合应用的比例关系 及作用机制、复方合剂的开发等问题，还有待进一步深入研 究。 ２．４新治疗模式的探索和应用 随着阿片类新药物的出现。
４｛１７—４８９．
ｒ哪ｅ
ｉｎｊｕｄ盯［Ｍ］．２ｎｄ ｅｄ．ｃｈｕ地｝Ｉｉｎ Ｋｖ－
ｉｎ醇∞ｃ，１９７８：５２—９６． ［１９］Ｒ啷ＭＨ，Ｒｅｉｔｈ ＥＪ．Ｐ—ｎ即ｒｉｕｍ：删ｄｅｎ∞细伽仃ａ砌ｅ ｅ１伽即协

阿片受体研究进展

阿片受体研究进展

阿片受体研究进展上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。

1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。

吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。

通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。

后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。

δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。

经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。

最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。

有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。

本文着重介绍阿片受体研究进展。

一．经典阿片受体三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。

这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。

这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。

例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。

然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。

阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。

这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。

其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。

阿片类药物治疗癌痛的药物基因组学研究进展

阿片类药物治疗癌痛的药物基因组学研究进展

·323·
目前确认人体中有 28种 UGT酶亚型。UGT2B7 分布于脑 、肝 、肾等脏器 。在体外研究中发现它们几 乎对所有的阿片类药物均有催化活性 [ 22 ] 。研究表 明 , 60% - 80%的吗啡通过 UGT2B7 代谢并经肾脏 排出 。吗啡经 UGT2B7 作用后分别在 3 - 羟基和 6 - 羟 基位点葡萄醛酸化 ,生成吗啡 - 3 - 葡萄糖醛 酸 (M - 3 - G)与 M - 6 - G。M - 3 - G为主要代谢 产物 ,但其与阿片受体无亲和性 ,而是可能通过与其 他受体结合拮抗阿片类药物止痛作用 [ 23 ] 。作为次 要代谢产物的 M - 6 - G则与阿片受体具有很高亲 和性 ,是吗啡镇痛活性的 50倍 。但 M - 6 - G对吗 啡镇痛作用的贡献率变异很大 ( 0. 1% - 66% ) ,这 也显示 UGT2B7基因多态性对吗啡镇痛作用的发挥 会有影响 [ 24 ] 。
同样 , CYP酶也是阿片类药物的重要代谢酶 。可 待因在 CYP2D6酶的作用下生成具有更强镇痛活性 的吗啡 ,这也是可待因发挥镇痛作用的主要机制 [17 ] 。 在弱代谢型患者中只有少量的可待因被转换成吗啡 , 需要增加可待因剂量才能达到满意的镇痛效果 。而 在强代谢型患者中则正好相反 ,大部分可待因被迅速 转换成吗啡 ,患者容易发生药物过量 ,导致严重不良 反应的发生。研究表明 ,不同个体间 CYP2D6酶活性 差别可达 10 000倍之多 [6 ] 。同时 , CYP2D6也是双氢 可待因、氢可酮 、羟考酮和曲马多等阿片类药物的代 谢酶 ,这些药物在 CYP2D6酶的作用下 ,产生具有更 强镇痛活性的代谢产物 ,这些药物镇痛作用的发挥当 然也受到 CYP2D6酶活性的影响 [18 ] 。
目前研究表明 , CYP2D63 3和 CYP2D63 4是高 加索人种弱代谢型的主要基因表型 ,大约 5% - 10% 的高加索人为弱代谢型 。在中国人群中则缺少这两 种基因多态性表型 , CYP2D63 10和 CYP2D63 14则 可能是中国人群弱代谢型的主要表型 [19 ] 。

阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展

阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展

阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展Δ陈泽权1＊，肖国伟1，敖健1，蒋为薇2 #（1.巫山县中医院骨伤科，重庆　404700；2.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆　400010）中图分类号 R971+.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2299-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.23摘要阿片受体激动-拮抗剂是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。

已经上市的这类药物主要包括喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡和地佐辛等。

与吗啡、芬太尼等单纯阿片受体激动剂相比，该类药物具有镇痛效果较强，成瘾性较弱，咳嗽、瘙痒以及呼吸抑制等副作用少的优点。

由于阿片受体激动-拮抗剂在不同内源性阿片受体（μ、κ、δ等）间具有不同的倾向性作用，基于不同受体亚型，可在情绪影响、药物依赖方面表现出不同甚至相反的作用，因此合理地使用这类药物可以有效地减少阿片类药物导致的不良反应以及药物滥用的发生。

随着学界对内源性阿片各受体亚型及相关药物研究的深入，阿片受体激动-拮抗剂在改善阿片类药物不良反应和提高患者药物依从性方面有着广泛的应用空间和前景。

关键词阿片受体激动-拮抗剂；内源性阿片受体；镇痛；不良反应Research progress on analgesic effect and adverse drug reactions of opioid receptor agonist-antagonists CHEN　Zequan1，XIAO　Guowei1，AO　Jian1，JIANG　Weiwei2（1. Dept. of Orthopaedics，Wushan County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 404700，China；2. Dept. of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）ABSTRACT Opioid receptor agonist-antagonists are a class of drugs which have both agonistic and antagonistic effects on opioid receptors. These drugs already on the market mainly include pentazocine，butorphanol，nalbuphine，buprenorphine，dezocine and so on. Compared with pure opioid receptor agonists such as morphine and fentanyl，these drugs have strong analgesic effects，less addictive，and less side effects such as cough，itching and respiratory depression. Due to the different tendentious effects of opioid receptor agonists-antagonists among different endogenous opioid receptors （μ，κ，δ，etc.），different receptors of subtypes can exhibit different or even opposite effects in terms of affecting emotions and drug dependence. Therefore，the rational use of these drugs can effectively reduce the occurrence of adverse reactions and drug abuse caused by opioid drugs. With the deepening of research on various endogenous opioid receptor subtypes and related drugs in the academic community，opioid receptor agonists-antagonists have broad application space and prospects in improving adverse reactions to opioid drugs and enhancing patient drug compliance.KEYWORDS opioid receptor agonists-antagonists； endogenous opioid receptors； analgesia； adverse drug reactions阿片类药物是最常用的镇痛治疗药物，自应用于临床以来，极大地改善了疼痛患者的主观感受和生活质量，已广泛用于围手术期镇痛以及癌痛等的治疗。

μ阿片受体及其与抑郁症相关性研究进展

μ阿片受体及其与抑郁症相关性研究进展

μ阿片受体及其与抑郁症相关性研究进展付琼玲(综述);薛玲(审校)【摘要】μ阿片受体（ MOR）是一种G蛋白偶联受体，在痛觉传导区以及与情绪和行为相关的区域广泛存在，影响着动物的神经反应和行为表现。

有研究发现，MOR与抑郁情绪相关，并且与许多情绪相关的神经递质和大脑网络联系密切，彼此相互作用，共同对情绪调控产生作用。

该文就MOR与抑郁症的相关性及研究进展予以综述。

%μ-opioid receptor(MOR) is a kind of G protein coupled receptors,widespread in algesia transmission area and mood and behavior related area ,affecting the neural response and behavior of the ani-mals.Studies found that MOR is closely related to depression and it is closely associated with many emotions related neurotransmitters and brain network,which through the interactions regulates the mood.Here is to make a review of the research progress between depression and MOR.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(000)023【总页数】4页(P4228-4231)【关键词】μ-阿片受体;抑郁症;相关性;作用机制;研究进展【作者】付琼玲(综述);薛玲(审校)【作者单位】山东中医药大学山东省中医药基础研究重点实验室，济南250355;山东中医药大学山东省中医药基础研究重点实验室，济南250355【正文语种】中文【中图分类】R749.4抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，临床表现为情绪低落、悲观、焦虑、睡眠障碍等，严重者有自杀冲动，其是世界上最易致残的疾病之一。

心脏内阿片受体和阿片肽对心脏作用的研究进展

心脏内阿片受体和阿片肽对心脏作用的研究进展

塞旦匡堂盘盍！Ｑ塑生箜堑鲞第塑心脏内阿片受体和阿片肽对心脏作用的研究进展阿片肽是由大最的小分子蛋白组成的，这些小分子蛋白同吗啡等阿片类药物一样，都是通过与细胞膜上的阿片受体相互结合而发挥作用。

阿片类药物在临床中被广泛用于疼痛治疗和临床麻醉。

早期发现的阿片家族主要有脑啡肽、强啡肽和内啡肽。

阿片肽的最早发现是在脑和肾上腺组织中。

随后在中枢（大脑和脊髓）和外周（运动神经。

消化道和内分泌组织）神经系统中阿片肽和它们的受体也先后被证实。

对大脑中阿片受体和阿片肽的研究中发现．许多带有阿片受体和阿片肽的脑组织本身就是心血管控制中枢。

它们包括视交叉前神经元、迷走神经背侧核、海马神经元和孤束神经核等。

因此，这些重要诟Ｊ控中枢的作用机制Ｉｉ丁能是由阿片肽与其受体结合所产生的。

此外，在非神经组织（脾脏、心脏、肺、胃、输精管、肝脏等）中均证实了强啡肽的存在。

其中对动物心脏的研究发现，心脏组织中也同样存在“、８、Ｋ三种阿片受体。

本文旨在对简述阿片肽和心脏阿片受体及其对心脏的作用及可能机制。

１心脏的阿片肽心脏组织和独立的心肌细胞中都存在强啡肽和强啡肽原、脑啡肽和脑啡肽原以及内啡肽ｍＲＮＡ的表达…。

用放免法等对从哺乳动物心脏释放物进行分析证实了心脏组织含有脑啡肽，并且心室含量较心房更高。

但其他研究表明。

心脏所产生的前脑啡肽存在物种间的差异。

例如，前脑啡肽在猪的心房含量反而较心室高＿２］。

闪此。

机体心脏组织的脑啡肽分布特征还有待进一步的研究。

另有实验显示，犬类心脏组织阿片肽含量受生理和病理变化的影响。

例如。

衰老、心肌缺血、低血压、心脏移植、心肌炎等均可导致心脏内的脑啡肽或脑啡肽原ｍＲＮＡ表达的增强［引。

慢性肾血管性高血压可以使犬心脏阿片物质水平比正基金项目：广州市科技计划项目基金资助（编号：０８Ａ９６０９１３５５７）作者单位：５１００１０广州军区广州总医院全军临床麻醉中心通信作者：屠伟峰Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｆｔｕｙｘ０２＠１６３．ｃｏｒｎ吴财能综述屠伟峰审校常对照组显著增高。

阿片类受体亚型间相互作用研究进展

阿片类受体亚型间相互作用研究进展
新 型镇痛 药 ； 耐药性 ； 成瘾性
现为阿片受体的作用机制研究提供 了新 的方 向 ， 同时也为开 发能 同时作用不 同受体 ， 高效低毒的镇痛药物提供 了新 的思
路。
阿 片 类 受 体 （ ｐｏ ｅｅｔｒ） Ｇ 蛋 白偶 联 受 体 ｏｉｉ ｒｃｐｏｓ 是 ｄ
（ Ｐ Ｒ） 家族 的一 员 ， 与 镇痛 、 制肠 胃蠕 动 、 吸抑 ＧＣ 超 参 抑 呼 制、 心肌保护 、 免疫反应 等多种 生理 活动 。一 般认 为 阿片受
反应 等效果 。该文总结 了阿片类 受体 问相互 作用 的最 新研 究进 展 ， 并对 同时作 用不同受体的镇痛药物可 能的发展前 景
进行 了展望 。
些离体细胞 内， 阿片受体 间会发 生二 聚化 或多 聚化 ， 使受 体
结构 及其 介导的信号 传导途 径发生 了变化 。这些研究 发
关键 词 ： 片受体 ； 阿 阿片 受体亚 型相互 作 用 ； 阿片作 用机 制 ；
中国药理 学通报
Ｃ ｉｅ ｈ ｒ ａｏ ｇｃｌ ｕｌｉ ２ １ ｏ ；８ １ ） １９ ６ ｈ ｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｉ ｌ ｔ ｎｅ ｏ ａ Ｂ ｅ ｎ ０ ２Ｎ ｖ２ （ １ ：４ ３～
・１ ９ ・ ４３
网络 出版 时 间 ：０ ２—１ ２ ６ ５ 网 络 出版 地 址 ： ｔ ： ／ ｗ ． ｎ ｉｎ ｔｋ ｍ ／ ｅ ｉ ３ ． ０ ６ Ｒ ２ １ １ ２ ． ６ ８ ０ ４ ｈ ２１ ０— ９ １ ： ８ ｈｔ ／ ｗ ｗ ｃ ｋ． ｅ ｃ ｓ ｄ ｔ ｌ ４ １ ８ ． ． ０ ２ ０ ９ １ ５ ．０ ． ｔ ｐ ／ ａ／ ｍｌ
痛剂开发过程 中 ， 最初认为针对单一 阿片受体 的高选 择性配
文献标志码 ： 文章 编号 ：０ １—１７ （ ０２ １ ４ ３— ４ Ａ １０ ９ ８ ２ １ ） １—１９ ０

阿片受体及阿片肽研究进展_

阿片受体及阿片肽研究进展_
动 G i蛋白进而抑制介导 - 肾上腺素受体信号的 G s蛋白而实现的 [ 25] 。实验研 究结果证明, 在慢性 缺氧后, 心肌对 - 肾上腺素受体的反应性下调, 在 慢性缺氧时, 心肌对 阿片受体的反应性也有下 调 [ 26] , 提示 阿片受体对 - 肾上腺素受体的负性 调节作用可能有所改变。在生理状态下, 阿片受 体可抑制 - 肾上腺素受体对心脏的正性作用, 而 在缺氧时这一作用几乎消失, 其重要的意义就在于 避免心脏收缩功能的进一步降低。同时也表明, 阿片受体对 - 肾上腺素受体和心脏功能的调节作 用具有弹性, 当 - 肾上腺素受体的信号或心脏功 能增强时, 阿片受体的负性调节作用也增强, 而当
阿片类药物以具有明显的欣快感及严重的成瘾 性而著称, 因而形成重大的医学及社会问题。阿片 肽研究的发展, 也为探求阿片耐受及阿片成瘾机制 开辟了重要的道路。有人认为阿片耐受及成瘾的产 生, 可能是外源性阿片类药物的反复使用, 抑制或影 响了内源性阿片样肽系统的功能, 以至在停用药物 时, 引起机体生理功能的紊乱。近年来的体外基因 敲除试验证明 型阿片受体是吗 啡等阿片类药物 镇痛与成瘾的基础 [ 6- 9] 。 1. 3 阿片受体与镇痛作用
受体有两种亚型 [ 18] 1 和 2 。啮齿类动物实验表 明, 1 和 2 受体有高度选择性的激动剂, 它们的作 用可以被各自的拮抗剂抑制。 2. 2 阿片受体与缺血预处理心肌保护作用的关系
Schultz等最先发现阿片受 体与鼠心缺血 预处 理 ( IPC )有关。他们的研究表明 [ 19] , 1 阿片受体通 过激活 KATP 通道介导了离体鼠心的缺血预处理的 心肌保护作用, 阿片受体也介导了吗啡的心肌保 护作用。阿片受体偶联 G 蛋白与 各种离子通道起 交互作用。蛋白激酶 C ( PKC) 通常以无活性形式存 在于胞浆, 在与阿片受体结合后, 通 过 G 蛋白活化 磷脂酶 C( PLC) , 使膜上的肌醇磷脂转换, 水解磷脂 酰肌醇二磷酸 ( P IP2), 产生三磷酸肌醇 ( IP3 ) 和二 脂酰 甘油 ( DG ) , IP3 通过 受 体 作 用 于 细 胞 内 钙 池 ( 如内质网、线粒体 ) , 使其中钙离子动员出来, 同 时, 对细胞膜钙离子泵功能也有调节作用, 导致细胞 内的生化变化。二脂酰甘油则能增强 PKC 对钙离 子的亲和力。阿片受体介导的 IPC 心肌保护作用, 可能就与阿片受体激活 PKC 进而激活 KAT P 通道 有关 [ 20] 。

δ阿片受体研究新进展

δ阿片受体研究新进展

中国药理学通报CHINESE PHARMACOLOGICALBULLETIN1999年 第15卷 第1期 Vol.15　No.1　1999δ阿片受体研究新进展金昔陆　周德和　池志强中国图书分类号　R 392.11文献标识码　A 文章编号　1001-1978(1999)01-0001 -04摘要　目的　综述δ阿片受体研究进展。

方法　应用功能表达、受体结合、基因定位突变、构建嵌合受体等方法。

结果和结论　克隆出δ阿片受体，为372个氨基酸，属G 蛋白耦联受体，存在7次跨膜结构。

δ阿片受体中的天门冬氨酸95(Asp95)残基和Asp128残基处于受体结合位点的关键区域。

δ阿片受体中的赖氨酸(Lys108）残基阻止DAMGO 与δ受体的结合；δ阿片受体的第3个细胞外环决定了δ受体激动剂对δ受体的选择性。

δ受体第4跨膜域中的丝氨酸(Ser177）被突变可使经典拮抗剂呈现激动剂的性质。

关键词 δ阿片受体； δ阿片受体基因； 受体结构和功能Recent progress on the study of δ poioid receptorJIN Xi-Lu1, ZHOU De-He, CHI Zhi-Qiang(1Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Shanghai Medical University;Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai　200031) ABSTRACT　AIM　To review the latest progress on the research of δ opioid receptor. METHODS　Adopt some methods such as functional expression, receptor binding assay, site-directed mutagenesis,chimera receptor.RESULTS and CONCLUTION　Scientists have cloned δ opioid receptor and confirmed that δ opioid receptor sequences posses 372 amino acids with seven putative transmembrane domains and belong to the superfamily of G protein-coupled receptors. The aspartate (Asp95and Asp128) residue of δ opioid receptor lie in the critical area of the receptor binding site. The Lys108 residue of δ opioid receptor prevents DAMGO from binding to δ opioid receptor. The third extracellular loop of δ opioid receptor determines the selectivity of δ opioid agonists. The mutation of a serine (Ser177) in transmembrane 4 of δ opioid receptor confers full agonistic properties to classical antagonists. KEY WORDS　δ opioid receptor; δ opioid receptor gene; receptor structure and function 1973年证实脑内有阿片受体存在以来，已证明脑内至少存在着μ、κ、δ 3种阿片受体。

阿片受体激动剂的镇痛作用及其靶点通路研究进展

阿片受体激动剂的镇痛作用及其靶点通路研究进展

阿片受体激动剂的镇痛作用及其靶点通路研究进展
杨欢;鲍静影;蒋苗苗;汪洋;彭灿
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2017(021)002
【摘要】疼痛是一种复杂的生理现象,目前主要运用药物进行镇痛.阿片类受体激动剂类镇痛药受到了越来越多的关注,阿片受体及其与药物的作用机制研究取得了较大发展,近年来逐渐被用于临床治疗疼痛,但由于没有研究可以对其镇痛以及成瘾的机制进行明确地阐释,因此阿片受体激动剂在临床上没有得到广泛应用.探讨阿片类受体的结构特点和作用机制,并在此基础上开发结构全新或新作用机制的镇痛药物,是推动阿片类受体激动剂在临床上用于镇痛治疗的前提.综述阿片类受体激动剂在镇痛方面的应用及其信号通路,可以为今后高选择性镇痛药的研发及临床治疗提供思路.
【总页数】5页(P211-215)
【作者】杨欢;鲍静影;蒋苗苗;汪洋;彭灿
【作者单位】马鞍山市妇幼保健院药剂科,安徽马鞍山 243000;马鞍山市妇幼保健院麻醉科,安徽马鞍山 243000;安徽中医药大学药学院,安徽合肥 230012;马鞍山市妇幼保健院药剂科,安徽马鞍山 243000;安徽中医药大学药学院,安徽合肥230012
【正文语种】中文
【相关文献】
1.MAPK和NO相关信号通路在电针镇痛作用机理的研究进展 [J], 杜宁; 李娴; 樊碧发; 邵蕊
2.治疗多囊卵巢综合征药物作用通路及靶点的研究进展 [J], 胡婕;黄芳
3.藤黄酸作用靶点及相关信号通路研究进展 [J], 韩旭萌;焦明丽;詹合琴
4.治疗多囊卵巢综合征药物作用通路及靶点的研究进展 [J], 胡婕;黄芳
5.电针介导下MAPK信号通路参与镇痛作用机制研究进展 [J], 宋金玲
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摘 要’阿片类药物具有镇痛和成瘾特性(阿片通过激活膜表面受体#主要在中枢神经系统发挥作用(利用基因打 靶 技 术 已 制 备 出 阿 片 肽 及 阿 片 受 体 缺 失 小 鼠 (对 体 内 阿 片 药 物 作 用 时 阿 片 受 体 选 择 性 研 究 显 示 ’)*+ 缺 陷 小 鼠 丧 失 了 所 有 目 前 可 以 观 察 到 的 吗 啡 效 应#从 遗 传 学 上 证 明 了 )*+基 因 产 物 是 吗 啡 作 用 必 然 的 靶 分 子,)*+.*+和 /*+基 因 缺 失 小 鼠 将 成 为 筛 选 治 疗 用 阿 片 药 物 的 特 异 性 工 具,阿 片 受 体 呈 多 样 性#利 用 )*+缺 陷 小 鼠 等 作 为 工 具 #研 究 阿 片 受 体 的 异 源 性 及 相 互 作 用 (
呼 吸 抑 制 是 吗 啡 常 见 的 副 作 用 2临 床 急 性 使 用 吗 啡 时 需 要 密 切 观 察 患 者 的 反 应 1)IJJ<?K等 报 道 给 予 镇 痛 剂 量 吗 啡 !/$%&’%(野 生 型 小 鼠 出 现 呼 吸 频 率 下 降2而 )*+ 缺 失 小 鼠 呼 吸 指 标 没 有 改 变 1 ,L0 )*+ 缺 失 小 鼠 使 用 极 高 剂 量 !5/##$%& ’%(的吗啡出现死亡时也无典型的呼吸抑制 1 ,/0 便 秘是吗啡的另一个副作用1+9M等 报 ,N0 道一次皮下 注射吗啡 5"$%&’%野生型 鼠胃肠运 动 受到 抑 制2 )*+缺失小鼠吗啡剂量达 -"$%&’%时胃肠运动 无 改 变 1 吗 啡 产 生 的 欣 快 感 2可 用 位 置 偏 爱 实 验 模 型 进 行 评 价1)IJJ<?K等 发 ,"0 现2小 剂 量 吗 啡 重 复 给药 !-$%&’%(不 能 诱 发 )*+ 缺 失 小 鼠 位 置 偏 爱2但野生 型 小 鼠 在 给 药 区 的 停 留 时 间 显 著 延 长1 吗 啡 递 增 给 药 /C后 纳 洛 酮 戒 断 )*+ 缺 陷 小 鼠 未 出 现 野 生 型 小 鼠 表 现 的 跳 跃 F齿 颤 F射 精 F湿 狗 样 震 颤 F肢 体 抽 动 F震 颤 F腹 泻 等 躯 体 戒 断 症 状 及 自 主 神 经系统变化 !体 重 减 少F体 温 下 降(2也 未 观 察 到 反复应用吗啡引起的脑内腺苷酸环化酶系统的上
)*+ 缺 陷 小 鼠 对 阐 明 阿 片 类 药 物 作 用 的 分 子机制及评万价方数临据床 使 用 的 阿 片 类 药 物 和 研 究 用 工 具药均有重要意义1S=$9>=>等 发 ,H0 现2给予 D*+
缺 失 小 鼠 G激 动 剂 T"#ULLV 没 有 出 现 抗 伤 害 作 用 F药 物 引 起 的 运 动 减 少 及 厌 恶 感 消 失 1 但 给 予 高 剂 量 的 T"#ULLV!6#$%&’%(4*+ 缺 失 小 鼠 则 又 出 现 运 动 减 少F反 复 应 用 时 出 现 位 置 厌 恶 !5$%& ’%(2提示 T"#ULLV 作为最具选择性的 G受体激动 剂 之 一 2在 体 内 的 选 择 性 存 在 有 上 限 1)*+F4*+ 或 D*+ 基 因 缺 失 小 鼠 将 成 为 筛 选 治 疗 用 阿 片 类 药物的特异性工具1制备只表达 5种受体而另 6种 受体缺失的模型对阐明阿片受体功能会更有意义1
阿 片 药 物 作 用 的 最 初 靶 点 是 阿 片 受 体 (以 往 多 以激动剂和拮抗剂作为工具药研究阿片受体功能# 发 现 7受 体 镇 痛 活 性 最 强#成 瘾 性 也 最 强,8阿 片 受 体 成 瘾 性 较 小#镇 痛 作 用 也 不 明 显,9受 体 激 动
剂发挥镇痛作用的同时有明显的致焦虑作用( 7-8-9配 体 的 受 体 亲 和 性 及 受 体 选 择 性 可 通
R $1%R
中国神经免疫学和神经病学杂志 5%%5年 Q月第 6卷第 0期 SAD?TL>U<=DGGU?=CV L>U<=C5%%5#W=CX6#L=X0
阿 片 受 体 功 能 研 究 进 展 !综 述 "
孟爱民#刘景生
!中国医学科学院基础医学研究所#中国协和医科大学基础医学研究院药理室#北京 $%%%%&"
北京 $%%%%&(联系电话’!%$%"3&563P%0( 刘 景 生 !$6034"#男 #天 津 市 人 #教 授 #博 士 生 导 师 #主 要 从 事 神 经 -受 体 分 子 药 理 学 研 究 (通 讯 地 址 ’中 国 医 学 科 学 院 基 础 医 学 研 究
所万药理方研数究据室#北京 $%%%%&(联系电话’!%$%"3&563P%0!或 3&563PPP"(!通讯作者"
W 阿片受体异源性及相互作用
阿 片 受 体 的 药 理 学 作 用 非 常 复 杂 2这 与 不 同 的 阿片受体广泛的分布并且在功能上相互作用有关1 观 察 7FE配 体 联 合 应 用 时 的 镇 痛 效 应 及 受 体 结 合 实验发现 7FE受体具有相互作用1在 )*+基因缺 失 小 鼠 观 察 E激 动 剂 的 效 应 可 以 确 定 7FE受 体 在 体内是否有联合作用1利用 )*+缺陷小鼠研究 E 受 体 介 导 的 镇 痛 作 用 研 究 有 -项 2分 ,/2L2550 别 观 察 了 脑 室 内 注 射 E受 体 选 择 性 激 动 剂 4X4X3的 镇 痛作用1以甩尾实验测定 4X4X3诱发的脊髓镇痛 作 用2并 以 )*+ 缺 失 小 鼠 与 野 生 型 小 鼠 进 行 比 较1Y9<,/0观 察 到 4X4X3的 镇 痛 作 用 在 )*+ 缺 失 小鼠的 34"#为 5L6;%!#Z6L>$9@(2与 野 生 型 小 鼠 相 同[)IJJ<?K,L0给 )*+ 缺 失 小 鼠 脑 室 内 注 射 6-Z5>$9@4X4X3后甩尾潜伏期较野生型小鼠 轻 度 缩 短[S9:I,550等 给 )*+ 缺 失 小 鼠 4X4X3 /# >$9@2观 察 到 4X4X3 最 大 镇 痛 效 应 !$IQ=$A$ ;9KK=\@?I>I@%?K=B?RR?BJ2)X3(基本丧失1后 6项 研究提示2E受体介导的脊髓镇痛 需要 7受 体的 存 在 1在 平 行 的 实 验 中 观 察 脊 髓 上 水 平 的 抗 伤 害 作 用 !热板 实 验 (2结 果 )*+ 缺 陷 小 鼠 或 下 降 或 ,550 不 变 1 ,/2L0 这 -项实验中 E受体介导的镇痛作用不一 致2可 能 与 实 验 中 4X4X3使 用 剂 量F观 察 指 标 不 同有关1上述结果提示在特定的实验条件下 7FE受 体 具 有 协 同 作 用 1受 体 间 的 作 用 是 神 经 环 路 上 不 同 神经元受体间的相互作用还是其共表达细胞中的
中国神经免疫学和神经病学杂志 6##6年 H月第 N卷第 -期 ^<=>_‘?A:9=$$A>9@a ‘?A:9@6##62b9@cN2‘9c-
] 5L5]
痛 剂 量!"#$%&’%(的 吗 啡 对 )*+缺 失 小 鼠 无 镇 痛作用 1 ,-./0 )*+缺失小鼠皮下注射高剂量吗啡2 34"#提高 55#倍2脑室内注射量高达 6"7%!野生型 小 鼠 镇 痛 剂 量 的 5"倍 (时 也 未 见 镇 痛 作 用 1 ,/0 给 )*+ 缺 陷 小 鼠 应 用 吗 啡 产 生 镇 痛 作 用 的 主 要 代 谢产物 88 /葡萄糖吗啡!$9:;<=>?./.%@ABA:9>=C?( 及内源性 7受体选择性肽.内吗啡肽 6也没有产生 镇 痛作用1而在同一实验条件下2对 D*+及 4*+ 缺 陷 小 鼠 吗 啡 仍 具 有 镇 痛 作 用 2提 示 吗 啡 镇 痛 作 用 中 )*+编码的受体是必需的2而 EFG受体 不 参与 吗啡镇痛 1 ,H0
过 脑 组 织 或 重 组 受 体 在 体 外 进 行 检 测 #但 高 选 择 性 的配体进入体内后是否与其他类型的受体发生作
用 #阿 片 类 药 物 发 挥 药 理 学 作 用 时 阿 片 受 体 的 参 与 情况及其对内源性阿片肽生理功能的调节等问题
得不到很好的解释(由于受体基因的克隆及重组 .L2 研 究 方 法 取 得 的 进 展#利 用 基 因 打 靶 技 术 已 制 备 出 阿 片 肽 及 阿 片 受 体 缺 失 小 鼠 #对 解 决 上 述 问 题取得了一些进展(
M 体内阿片药物作用时的阿片受体选择性
吗 啡 是 分 离 出 来 的 第 一 个 阿 片 类 物 质 #对 受 体 的 选 择 性 比 许 多 合 成 的 阿 片 类 药 物 低 (通 过 啮 齿 类 动物脑膜及重组受体提取物的结合实验研究发现# 吗啡在体外优先选择 7受体#/D值在 ?G=CNO数量 级#对 8-9受体 亲和性 则接近 7G=CNO数 量 级( 利 用 )*+缺 失 小 鼠 可 以 研 究 吗 啡 在 体 内 对 7受 体 是否具有选择性(
有数个实验室内制备成功了 )*+缺失小鼠# 分 别 敲 除 的 是 )*+外 显 子 $J0#PK-5J&K或 外 显 子 50J3K( 吗 啡 皮 下 急 性 用 药 后 进 行 浸 尾 实 验-甩 尾 实 验 -热板 实验测 试发现 #在 野 生 型 小 鼠 达 到 强 力 镇
收 稿 日 期 ’$6664%Q4%&, 修 订 日 期 ’5%%$4$%4%6 作者简介’孟爱民!$6304"#女#河南省人#硕士#副教授#主要从事细胞信息传递研究( 通讯地址’中国医学科学院基础医学研究所药理室#