研究揭示藏族人适应高原的基因秘密

青藏高原--人类低氧适应的研究青海高原医学研究所吴天一耸立在地球上的高山和高原，构成特殊的地理单元，形成独特的自然景观和生态系统，人类在与大自然的斗争中，既感受到了这一极度环境的影响，又深感它存在的重要。

对医学生物学来说，高原（山）是一个低氧环境，然而人类需要在此生存和开发。

据WHO（1996）的统计，全世界居住在海拔2,500m以上的人数为1.4亿，加之，全世界每年有4千万人去到高山和高原地区，即总计有1.8亿人蒙受高原低氧的影响。

低氧（hypoxia）这一术语，表达了这样一个概念，即由于海拔增高，形成大气压下降和氧分压降低，导致人体的低氧血症(hypoxemia)，海拔3,000m以上，人体的氧离曲线开始陡峭，缺氧明显化。

到达特高海拔，即5,500m，大气压仅为海平面的1/2，此时人体出现明显的低氧血症，并引起显著生理反应和一系列临床问题。

而在珠峰顶，即海拔8,848m，大气压仅为海平面的1/3，人体的血氧水平相当于心肺病人的频死状态（West,1981）。

低氧，这就是高原对人类的挑战。

我国有世界上最为博大高耸的青藏高原。

因此低氧对人类的影响是我国高原生命科学中要解决的重点课题，它直接关系到我国社会经济发展，对西部大开发更有重要的战略和现实意义。

我国在青藏高原研究中，作为生命科学和环境医学的重要内容“高原人类适应生理学”（high altitude adaptive physiology）受到了重视，因为环境、资源和开发都与人类的生存活动息息相关。

而青藏高原是地球上一个特殊的低氧环境，不同高原人群（世居和移居）的低氧适应问题意义重大，它涉及高原环境与人类进化、遗传、生长发育、生理机能和疾病状态等一系列问题。

从这个意义上说，青藏高原作为人类和医学地理学（human and medical geography）的研究已引起世界性的关注。

青藏高原特殊的地理环境和生物资源成为研究人类适应的理想之地，而这里的世居藏族和移居汉族又构成了研究的“群体优势”。

50个全外显子测序揭示人类的高原适应机制Xin Yi等。

Science 329, 75 (2010);DOI: 10.1126/science.119037150个全外显子测序揭示人类的高原适应机制生活于青藏高原的藏族人表现出了对极端高原环境的遗传适应性。

我们对50个藏族人进行全外显子基因组测序，它们包含了92%的人类基因编码序列，人均覆盖度为18倍。

基因分析显示了该特殊人群等位基因频率的变化，表明这些人对高原环境具有很强的适应性。

研究显示，表现出最强自然选择信号的基因是编码内皮细胞含PAS结构域蛋白-1(EPAS1)的基因，这是一个参与应答缺氧的转录因子。

研究显示，EPAS1基因的一个单核苷酸多态性(SNP)在78%的藏族和汉族人群中存在差异，这是目前发现的速率改变最快的等位基因。

该单核苷酸多态性与红细胞丰度的关联分析也支持EPAS1改变在适应缺氧环境中的作用，进一步表明它是适应高原环境的一个重要的遗传位点。

在广袤的大自然中生存的人类可能会存在文化和基因上的适应。

其中人类面临的最严厉的环境挑战就是高海拔地区(如青藏高原)的低含氧量。

这一地区的许多居民在海拔4000米以上居住，那里的氧气浓度比海平面大约低40%。

藏族对缺氧环境有着他们自己的遗传适应性，如出生体重(1)，血红蛋白水平(2)，婴儿(3)和运动后的成年人(4)血液中的氧饱和度。

这些结果暗示了高原适应机制的自然选择历史，我们对整个基因组的遗传差异进行分析，可能会发现这一点。

我们对中国西藏自治区海拔4300米以上(5)的两个村庄里的50个非亲个体进行全外显子基因组测序。

针对将近两万个基因的外显子和侧翼区的34Mb序列，利用罗氏NimbleGen公司(威斯康星州麦迪逊市)的2.1M外显子序列捕获芯片(6)将其富集。

测序采用了Illumina公司(加利福尼亚州圣地亚哥市)的基因组分析仪II平台，并使用序列比对程序SOAP(7)将测序片段比对到人类参考基因组序列上[美国生物技术信息中心(NCBI) 36. 3版]。

近日，记者从华南理工大学获悉，深圳华大基因研究院科研人员和华南理工大学本科创新班学生共同发现青藏高原世居藏族人群高原适应的关键基因。

该成果的研究论文《50个全外显子测序揭示人类的高原适应机制》发表在最新一期的美国《科学》（Science）杂志上。

华南理工大学生物学院本科生金鑫参与组织了整个项目的分析工作，成为论文并列第一作者；华南理工大学理学院何伟明和生物学院罗锐邦、闪莹3位本科生也因其研究贡献成为论文署名作者。

据项目负责人、深圳华大基因研究院院长汪建教授介绍，这一发现解开了青藏高原世居藏族人群高原适应的分子机制之谜，对预测、预防与治疗高原缺氧性疾病，促进我国高原地区社会经济发展具有重大意义。

此外，该发现是人类基因组在极端环境下发生适应性变化的典型，因此必将作为经典而写入人类分子进化的教科书。

青藏高原是世界上平均海拔最高的高原，素有“世界屋脊”和“地球第三极”之称，极高海拔使其具有独特的地理气候环境。

由于大气压力随海拔增高而降低，氧分压也随之下降，所以当生活在低海拔地区的人来到高原环境时，由于氧分压的降低，会产生缺氧状况，从而引起高原反应；严重者还会引起肺水肿和脑水肿，威胁到人的生命。

而藏族人群是世界上居住高原时间最长的人群，对高原低氧环境有着极佳的适应能力。

此次研究应用先进的基因组学分析技术——全外显子测序技术，对青藏高原世居藏族人群和低海拔人群进行比较，进而发现了在藏族人群高原适应中起关键作用的EPAS1基因。

该基因是HIF通路（低氧诱导调节通路）中的重要基因，在人体面对低氧环境的调节通路中起到核心作用。

藏族人群的EPAS1基因与进化历史上和其亲缘关系很近的汉族人群有显著差异，正是这种差异阻止了藏族人血红蛋白浓度过度升高，降低了藏族人各种高原性疾病发生的可能性。

据介绍，这是继2009年12月7日罗锐邦作为第一作者、金鑫作为署名作者在英国《自然》杂志（Nature）发表论文后，华南理工大学创新班学生再次以第一作者身份在世界顶级科学期刊上发表重大科研成果；同时，也是华南理工大学自2009年3月份与深圳华大基因研究院共建基因组科学创新班以来，有该班学生参与研究，在Science或Nature杂志上发表的第五篇论文。

西藏的夏尔巴人发生基因突变，使其更能容易攀登珠穆朗玛峰西藏人怎么能在高海拔地区生存下来，喜马拉雅山脉的夏尔巴人如何在不背氧气的情况下登上珠峰？答案在于基因的断裂。

高原的行走者夏尔巴人一个由16名科学家组成的小组，试图更详细地了解西藏高原适应的遗传基础。

西藏人和尼泊尔人，他们中的许多人是征服珠穆朗玛峰的向导，他们在海拔4200米以上的地区，通常为登山者背负着沉重的物资。

许多夏尔巴人被认为是精英登山者以及当地的专家。

他们是对于早期探险家来说，有着不可估量的价值。

作为喜马拉雅地区的向导，在极端气候地区的喜马拉雅山脉，特别是攀登珠穆朗玛峰的远征中起到至关重要的作用。

今天，外国人经常用这个词来指几乎所有受雇于喜马拉雅山登山探险的导游或登山支持者都不分种族。

这个词已经成为其他情况下指南或导师的俚语。

夏尔巴人在国际登山界以坚韧不拔的精神、专业知识和在极高海拔地区的经验而闻名于世。

背负沉重物资的夏尔巴人北京大学于2010年发布的一项研究发现30多个遗传因素，使西藏人的身体适合高海拔地区，包括EPAS ，称为“超级运动员基因”调节人体血红蛋白的产生，从而提高氧的使用效率。

关于这篇论文，并没有指明任何“导致”超级运动员在生存竞争中出生的随机突变，而是“超级运动员基因”之所以被命名为“因为”。

一些变体基因的相关联随着运动成绩的提高。

“联想不是因果关系。

这些变异体已经存在于人类基因组中。

夏尔巴人丹增·诺尔盖称之为雪山之虎进化生物学家进行的全基因组比对，发现了30多个DNA突变的基因。

更普遍藏人比汉族人，其中近一半与人体如何使用氧气有关。

一个突变，尤其是从不到10%的汉族人传播到近90%的西藏人。

在2010年发表的两篇论文中，作者没有发现有益的突变和积极的自然选择实际上赋予了高原适应性。

他们对“积极选择”的衡量是基于这样的假设：“如果一个基因持续存在，它必须处于正选择之下”--不管它是否对生物体有任何好处。

即使证明了适应，变化也是相互关联的，而不是因果关系。

人口遗传学在青藏高原珠穆朗玛峰区人类遗传结构的应用研究青藏高原是世界上海拔最高的高原，东西宽约2500公里，南北长约1000公里，总面积达240万平方公里。

由于高原上地处高海拔，气候恶劣，环境特殊，对人类生存和繁衍的影响极大。

近年来，人们越来越关注高原地区的生态环境和人口遗传结构，从而发起了一系列的科学研究。

其中，珠穆朗玛峰区人口的遗传结构在人口遗传学领域尤其引人注目，本文旨在就人口遗传学在珠穆朗玛峰区人类遗传结构的应用研究进行探讨。

一、青藏高原珠穆朗玛峰区生态环境对人类的影响青藏高原的地形地貌复杂多样，从宜居的河谷、湖泊到寒冷无人区、冰川等地区均有所分布。

高原地区的气候寒冷干燥，大部分地区海拔都在4000米以上。

高海拔和低气压的独特组合，导致氧气含量稀少，且空气质量低下。

在这样的环境下，人的生存和繁衍受到很大影响。

文献报道显示，高原人群和平原人群相比，身体适应性更强，能耐受大气压降低，具有更高的哈氏指数，血液较薄，同时肺容积、血红蛋白等指标也较高，从而适应了高原环境的适应性。

这些适应性修改被人们称之为“珠穆朗玛基因”，它是一种群体适应性的特征，与其他地区的人群相比具有独特的生理适应性变化。

例如，藏族人的体型较小，脑容量较小，肢体短粗，毛细血管密度更高等等。

据报道，该特殊适应性是由多种遗传和环境因素共同作用形成的复杂的表观遗传效应。

二、珠穆朗玛峰区人类遗传结构的调查研究近年来，随着生物技术的发展，以人类基因组计划为代表的人类遗传学研究取得了许多重要进展。

人类遗传学研究分析了不同地区、不同人群之间的遗传多样性及其与所处环境的关联性。

其中，珠穆朗玛峰区作为高原地区人种多样性及适应性研究的热点之一，受到了广泛的关注。

为探究珠穆朗玛峰区人类的遗传结构，人们利用多种手段，如分子生物学、人类基因组计划和DNA鉴定等技术方法进行了大量的调查研究。

这些研究展示了珠穆朗玛峰区人类遗传结构的多元性和复杂性。

例如，华人姓氏序列的遗传分析表明，珠穆朗玛峰区人类遗传结构的形成与多个民族的迁移史及顺应环境演化变化等因素密切相关。

PTEN基因多态性与青藏高原藏族人群高原红细胞增多症易感性胥瑾;杨应忠;李永臻;汤锋;王展【期刊名称】《青海医学院学报》【年(卷),期】2017(038)003【摘要】目的青藏高原藏族通过血液中较低的血红蛋白浓度来很好地适应高海拔环境,但仍有部分藏族罹患高原红细胞增多症(HAPC).本研究探讨PTEN基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten,PTEN)多态性是否与藏族高原红细胞增多症(HAPC)相关.方法将来自青海海拔超过3 500米的玉树地区63位HAPC患者(HAPC-p)和131位健康者(HAPC-r)作对照.用Sequenom MassARRAY法对PTEN基因的七个SNP位点(rs1234212,rs1234213,rs1234219,rs2299939,rs2299941,rs532678和rs555895)进行基因分型检测.结果 HAPC-p组和HAPC-r组相比,血氧饱和度明显降低,而Hb和HCT明显升高.PTEN基因被测的所有SNP位点的基因型和等位基因分布频率无显著差异.结论 PTEN基因多态性与青藏高原藏族高原红细胞增多症易感性无关.%Objective PTEN gene were identified that exhibit evidence of local positive selection of Tibetan adaptation by previous works.Although Tibetans adapt to high altitude environments through a lower blood hemoglobin concentration compared to other populations, some Tibetans still develop high altitude polycythemia(HAPC).To explore whether the olymorphisms of Phosphatase and tensin homolog(PTEN)gene are associated with the susceptibility to high altitude polycythemia(HAPC) inTibetans at the Qinghai-Tibetan Plateau.Methods We enrolled 63 HAPC-p(HAPC patient)and 131 HAPC-r(HAPC resistant)from the Yushu area in Qinghai province where the altitude is over 3500 m above sea level.Blood samples ere collected from each of the HAPC-p and HAPC-rrmation about physiological phenotypes was obtained via fieldwork investigation.Seven SNPs of the PTEN gene(rs1234212,rs1234213, rs1234219, rs2299939, rs2299941, rs532678 and rs555895) were genotyped in HAPC-p and HAPC-r groups by the Sequenom MassARRAY SNP assays.Results The incidence of APC was higher in men than women ,and the SaO2 was significantly lower,while Hb and Hct were much higher in HAPC-p group compared to the HAPC-r group.There was no significant difference of the genotypic and the allelic frequencies in the selected polymorphisms of PTEN gene between the HAPC-p and HAPC-r groups.Conclusions There is no relation between TEN gene polymorphisms and HAPC in the Tibetans.【总页数】6页(P151-156)【作者】胥瑾;杨应忠;李永臻;汤锋;王展【作者单位】青海大学医学院基础医学部,青海西宁810001;青海大学高原医学研究中心,青海西宁810001;青海大学医学院基础医学部,青海西宁810001;青海大学高原医学研究中心,青海西宁810001;清华大学生物医学工程系,北京100000【正文语种】中文【中图分类】R392【相关文献】1.藏族人群促红细胞生成素增强因子低氧诱导区多态性与高原红细胞增多症易感性分析 [J], 萨珍;次仁白珍;欧珠旺姆;次仁央宗;次仁布芷;杨锋;张世馥2.中国藏族人群高原红细胞增多症与KDM5B、LAMB3基因多态性之间的关联 [J], 赵一多;张致英;刘丽军;张瑶;马利锋;李岩松;蔡鹏;康龙丽;3.PTEN基因多态性与青藏高原藏族人群高原红细胞增多症易感性 [J], 胥瑾;杨应忠;李永臻;汤锋;王展;4.PDK1、IL12RB1和TCL1A基因多态性与西藏世居人群高原红细胞增多症易感性分析 [J], 陈辉;杨雪林;张致英;张寒;马福才;渠敬锋;普赤;刘丽军;康龙丽5.STAT3、STAT5A、RUNDC3B候选基因多态性与西藏世居人群高原红细胞增多症的易感性 [J], 张寒;陈辉;刘丽军;张致英;杨雪林;渠敬锋;马福才;马利锋;康龙丽因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

长期生活在高海拔环境下的人体适应性研究一、引言长期生活在高海拔环境下的人身体会有怎样的适应性变化，一直是人们关注的问题之一。

比如，藏族人民几乎自始至终就生活在海拔3000米以上的地方，而他们的生理适应性和疾病抗性比其他人群要强得多。

那么，长期在高海拔环境下生活的人身体怎样进行适应性变化呢？以下是对此问题进行的探讨。

二、海拔增加与人体变化随着海拔的增加，人体的状况、生理机能会有所不同。

这些适应性变化使人类在高海拔环境下能够生存。

在高海拔环境下，低氧条件与低气压条件成为了影响人体功能的关键因素。

在高海拔环境下，人体会发生生理适应性变化，如呼吸和血液循环系统的变化。

同时，人体产生足够的红细胞数量和氧化酶保证氧气的传输效率。

再加上人们依赖不同的营养来源，这使得在高海拔环境下的人可以忍受营养不足和其他压力。

三、高原病和适应性高原病是人们在高海拔环境下会出现的症状。

它包括头痛、胸痛、气短和高原肺水肿。

这些症状是因为人体在适应高海拔环境的过程中，由于缺氧引起的。

这些症状可以通过适当的药物、休息来缓解，但有时需要下降海拔高度来治疗。

然而，随着时间的推移，人体逐渐对高海拔环境进行适应。

这是因为人体可以产生红细胞、血压和心跳速率的适应性变化。

这些变化可以帮助人体更好地适应低氧的环境。

同时，人体的胃肠道系统也在适应食物和水的摄取。

四、长期海拔高度适应性长期海拔高度适应性是波动的，尤其是在人类的“次适应性”时期。

该时期是指，即使在相同的高海拔地区，不同人群之间的适应性也会有所不同。

这是因为生活环境、人种、基因和营养状态差异等原因所致。

因此，不同地区对人体适应的研究应该充分考虑这些差异。

然而，长期生活在高海拔环境下的人，比如藏族人，适应性会达到一个相对稳定的水平，其指标种类包括红细胞数量、血压和心率。

同时，他们的体重和肺功能也会有变化。

这些变化是因为人体内部经过适应高海拔环境所产生的特定生理变化。

五、结论总的来说，人类能够生存在海拔高度相对较高的地方，是因为人体可以进行适应性变化，从而使人类能够充分适应这种环境。

自古以来，青藏高原就是一处神秘之境，而矗立于雪域高原上的珠穆朗玛峰更是神秘中的神秘，人类直到1953年才首次登上珠峰。

但随着交通的发达，现在神秘感似乎已不复存在。

且不说每年有大量的国内外游客涌向西藏，即使海拔8848米的珠峰如今也成了一块繁忙之地，每年的5月中下旬，在天气晴好的日子，你总可以在山麓里遇见数百号来自世界各地的登山者。

但假如你以为，世界屋脊再也没东西值得人们去探索的了，那你就错了。

如今，另一个谜团在吸引着科学家：为什么藏人能够在这么高海拔的地区健康生活？他们到底有什么秘诀？倘若你没有对这一问题深入了解，甫一听或许会嗤之以鼻：什么秘诀？不就是适应嘛！现在从内地到西藏的汉人那么多，他们不是也能很快适应？要说秘诀，大家不外乎“适应”两个字。

适应当然没错。

但蹊跷的是，最近科学家发现，藏人的适应跟外来人的适应是大不一样的。

藏人能够在高原上健康生活一辈子，而外来人要是生活久了，就易患上中风、血栓之类的心血管疾病。

可以说，经过数千年的进化，藏人的身体已经完全适应高原生活；而其他人，虽然也能慢慢适应，但终究是“临时抱佛脚”，要付出很多代价的。

内地人如何适应高原环境？有一个常识想必众所周知：海拔越高，空气就越稀薄，含氧量就越低。

譬如秘鲁有一个小镇，地处海拔5100米的高山上，被认为是地球上海拔最高的小镇，那里的氧气含量只及海平面处的50%。

在珠峰顶，这一值降到了33%。

初来乍到高原，我们的身体很快就会起反应。

首先，行走会变得异常艰难。

你的呼吸加速了，心率也在加快，血压上升。

这一现象就是所谓的“高原反应”。

这是我们的身体对供氧不足所做的应激反应。

严重的高原反应会危及人的生命。

但渐渐地，你会调整过来。

你的身体会加班加点制造更多的血红蛋白。

这种蛋白通过血液循环把氧气带给全身的细胞。

血红蛋白增加之后，身体得到的氧气量回升，心率和血压降下来。

这时，你就可以从容地呼吸并做像爬山之类的体力活动了。

我们的身体能对高原环境做出如此巧妙的调整，真让人叫绝。

藏族人为什么能适应高原环境？被称为“世界屋脊”的西藏地区可能是这个星球上最不适宜居住的几个地区之一。

但是一直在此居住的藏民似乎并未受到当地不利条件的影响。

近日一项研究表明，这些土生土长的藏民携带的一个基因似乎成为了他们适应严酷自然环境的关键。

而令人惊讶的是，这一基因似乎有着更为神秘而久远的先祖——它们可能来自已灭绝的丹尼索瓦人(Denisovans)。

2022年，加州大学伯克利分校的教授拉斯姆斯·尼尔森(Rasmus Nielsen)发现藏区原住民体内携带着EPAS1基因的一种变异，从而能够应对相对低氧的环境。

在4000米的高原上，空气中氧气含量较之平原地区少40%，而这一变异基因使得藏族人能够适应当地的环境。

而值得一提的是，尽管藏族人和汉族人仅仅分开生活了不足3000年，他们携带这一基因的情况却大相径庭：研究表明87%的藏族人携带有该基因，而汉族人携带这一基因的比率仅有9%——至今，这种现象仍然是记录在案的，人类经历自然选择的最突出例子。

研究人员对40名汉族人和40名藏族人的EPAS1基因进行了测序分析，并得到了惊人的结果。

测序结果发现藏族人所携带的EPAS1基因与其他人存在非常大的差异——大到几乎不可能是藏族世系逐渐形成的。

这一帮助藏族人适应高原环境的基因，很可能来自另一人种。

在将这一基因与目前已知的人类基因组序列进行对比后，研究人员找到了该基因的源头——已经灭绝的丹尼索瓦人。

藏族人的EPAS1基因几乎与丹尼索瓦人的EPAS1一模一样，只是这项研究具有的惊人意义在于人们对丹尼索瓦人几乎一无所知：目前人们找到的已知属于这一人种的化石，仅有一节指骨、一节脚趾以及两颗牙齿。

正是由于对这些化石所携带的基因进行测序，科学家确定了这一早已灭绝人种的存在，并解密了他们的全基因组。

此前，科学家就已经发现属于丹尼索瓦人的基因仍然在一些现代人体内延续，太平洋岛国马来西亚的居民携带5%-7%的丹尼索瓦人基因，生活在东亚部分人群则携带更少数量的丹尼索瓦人基因。

中国科学家构建藏族人群全基因图谱来自中国科学院的研究人员通过研究分析深度基因组测序数据和藏族表型数据，构建了藏族人群全基因组水平的适应性遗传变异图谱，首次系统地将藏族人群基因组中与适应性进化相关的功能性变异呈现出来。

该研究提供的基因组适应性变异图谱为后续进一步全面深入研究藏族适应高原的遗传基础和分子机制锁定了目标，为揭开人类征服高原极端环境的演化之谜开拓了新的视野。

哈佛大学利用细菌打造喷雾式水凝胶贴创可贴是帮助皮肤伤口愈合的最简单办法，但内脏的伤口就没这么简单了。

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