摘自第二次全国变态反应学术会议论文汇编65-67

变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则一、定义变态反应原（变应原）：是指能够引起人类变态反应（过敏反应）性疾病的物质。

包括：粉尘、昆虫类、动物皮毛、植物及植物花草、食物等。

变态反应原制品：是指用于诊断或治疗人类变态反应性疾病的产品。

二、质量控制原则（一）初始原材料的控制1．原材料应详细说明变应原的原材料，包括其特殊的收集方式、预处理及保存方法，提供其质控标准（如外购，可由供应商提供）。

原材料的质量和组成应尽可能一致。

质控标准应包括对原材料的鉴别和纯度分析等。

确定一种适宜的保存条件，以保证原材料在运输和保存过程中质量不变。

常见变应原的原材料的技术要求如下，其他原材料参照执行。

（1）花粉类花粉类变应原应在最佳的生态环境下收集。

说明花粉的收集方式，并检测其异种花粉、孢子、同种植物的其它无关成分。

以上检测结果应满足质控标准的要求。

花粉收集应在植物学专业人员指导下进行。

采用显微颗粒记数的方法，其它无关花粉的含量应限制在2%以下，能检测到的孢子不能超过1%。

花粉外的其它杂质的显微颗粒不得超过10%。

特殊情况，应予于说明。

（2）真菌类说明真菌的株或系，详细说明培养基的组成及培养方法，优先选择人工合成且不含致敏原的培养基。

说明分离得到的原材料中真菌的形态特征（菌丝体和孢子体/只有孢子体/只有菌丝体）及培养基质。

提供相关资料证明其培养方法不会促进真菌毒素（如aflatoxins和/或ochratoxins）的产生。

真菌的培养应在真菌学专业人员的指导下进行。

应选择高抗原性、低毒性和无致突变作用的原材料。

（3）螨类应说明选用螨虫的种、属和饲养物的组成及培养方法。

饲养物的抗原性应尽可能低。

对来源于人或动物的饲养物应当进行处理，以确保对可能存在的传染性病原体进行灭活。

螨虫的培养应在专业人员指导下进行。

（4）动物来源的变应原应明确动物的品系，选择健康的动物。

说明被处死动物的保存条件和动物变应原的收集方法，并应在专业人员的指导下进行收集。

巢式病例对照设计在痰热清注射液过敏反应机制研究中的应用举隅共监测使用痰热清注射液的患者3 006例，出现不良反应的患者3例，其中2例为过敏反应。

每例过敏反应患者，按1∶4匹配4例未发生不良反应的患者作为对照组，同时纳入5例健康志愿者组成健康组，对各组之间总IgE，IgA，IgG，C3，C4，IFN-g，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10等过敏反应相关检测指标进行比较。

基于现有的研究数据发现痰热清注射液的过敏反应可能为由IgE介导的Ⅰ型过敏反应，这也为促进临床安全合理用药起到促进作用。

标签：痰热清注射液；注册登记研究；巢式病例对照；过敏反应机制；人体免疫毒理学痰热清注射液常用于风温肺热病痰热阻肺证，偶有过敏反应，可见头晕、恶心、呕吐、全身发红、瘙痒或皮疹[1]。

过敏反应的发生，可能也由于痰热清注射液药物组成大多为清热解毒功效的中药，较易导致过敏；另一方面由于其适用患者多罹患感染性疾病，病毒入侵使机体处于应激状态，患者多出现自身免疫机制异常而易引起过敏[2]。

对包括痰热清注射液在内的中药注射剂过敏反应机制的研究尚在不断进展中[3]，本文从痰热清注射液从上市后临床应用真实世界着眼，采取大样本、多中心、前瞻性、注册登记式临床安全性监测嵌套前瞻性巢式病例对照设计方法[4]，旨在探讨痰热清注射液过敏反应可能的机制，为促进临床安全合理用药起到促进作用。

1材料与方法1.1研究设计根据《生产企业药品重点监测工作指南》[5]中主动收集与重点监测药品使用安全性的相关要求，监测自2012年9月—2013年10月，来自长春中医药大学附属医院、首都医科大学附属北京佑安医院、安徽中医药大学第一附属医院、长沙市第一医院使用痰热清注射液的3 006例患者。

如果发生1例过敏反应患者，按性别、年龄±5岁、用药季节、药品批次等因素，按1∶4匹配4例未发生不良反应的患者作为对照组，同时纳入5例健康志愿者组成健康组，对各组之间总IgE，IgA，IgG，C3，C4，IFN-g，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10等过敏反应相关检测指标进行比较[6]。

１例奥沙利铂致变态反应的处理与分析王莹莹１ꎬ陈喆２(１.胜利油田中心医院药学部ꎬ东营㊀２５７０３４ꎻ２.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科ꎬ北京㊀１０００２１)摘㊀要㊀针对１例转移性直肠癌患者奥沙利铂所致的变态反应ꎬ临床药师分析了变态反应的发生机制及临床特点ꎬ结合患者具体情况ꎬ给出了预处理及脱敏的建议ꎬ并对脱敏用浓溶液的稳定性进行了分析ꎮ在接受预处理及脱敏治疗后患者安全耐受奥沙利铂化疗４个周期ꎬ为今后的工作提供了一定的参考ꎮ关键词㊀奥沙利铂ꎻ变态反应ꎻ临床药师中图分类号㊀Ｒ９７９.１ꎻＲ９６９.３㊀㊀㊀文献标识码㊀Ｂ㊀㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)０５－０７０８－０３ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０５.０２９㊀㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)㊀㊀奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后第３代铂类抗肿瘤药物ꎬ在临床上常与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合用于结直肠癌㊁胃癌等的治疗ꎮ奥沙利铂主要通过产生水化衍生物作用于ＤＮＡꎬ形成链内和链间交联ꎬ从而抑制ＤＮＡ的合成ꎬ产生细胞毒性作用和抗肿瘤活性ꎮ在奥沙利铂被越来越广泛应用的同时ꎬ其不良反应也越来越常见ꎬ主要不良反应为剂量限制性神经毒性㊁胃肠道反应㊁血液学毒性反应等ꎮ几项大型病例系列研究报道ꎬ奥沙利铂相关急性输液反应的发生率为１２％~２５％ꎬ其发生率随着疗程增加而上升ꎬ大多数反应发生在５个疗程后ꎬ多达１/３为严重反应[１￣２]ꎮ１例患者在使用奥沙利铂后出现全身瘙痒㊁恶心呕吐伴腹部疼痛等ꎬ现对该患者的脱敏治疗㊁预剂量选择等进行分析讨论ꎮ１㊀临床资料㊀患者ꎬ女ꎬ３７岁ꎬ身高１５４ｃｍꎬ体质量５０ｋｇꎬ体表面积１.４６ｍ２ꎬ否认食物及药物过敏史ꎮ因 直肠癌晚期半年ꎬ６周期化疗后ꎬ造瘘手术后１个月 入中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院ꎮ患者２０１７年１０月被诊断为直肠黏液腺癌(ｃＴ４ｂＮ＋Ｍ１ＩＶ)ꎮ２０１７年１１月２ ３０日化疗３周期:奥沙利铂１３０ｍｇꎬ第１天ꎬ伊立替康１８０ｍｇꎬ第１天ꎬ卡培他滨早１０００ｍｇꎬ晚１５００ｍｇꎬ第２~１１天ꎬ每２周为一个周期ꎮ化疗后患者便血逐渐较前好转ꎬ仍有鲜血便ꎬ每日１或２次ꎬ有里急后重感ꎮ３周期后疗效评价为进展ꎬ后续在原化疗方案基础上加用贝伐珠单抗(２００ｍｇꎬ第１天)ꎬ治疗顺利ꎮ６周期后复查磁共振:直肠中上段至乙状结收稿日期㊀２０１９－０２－１７㊀修回日期㊀２０１９－０５－１２作者简介㊀王莹莹(１９８１－)ꎬ女ꎬ山东东营人ꎬ主管药师ꎬ硕士ꎬ研究方向:抗肿瘤药物ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００２￣４４３５￣２６１Ｘꎬ电话:０５４６－８５５１３８２ꎬＥ￣ｍａｉｌｎｅａｌｙ１９８１＠１６３.ｃｏｍꎮ通信作者㊀陈喆(１９７９－)ꎬ女ꎬ北京人ꎬ主管药师ꎬ硕士ꎬ研究方向:临床药学ꎮ电话:０１０－８７７８８５７６ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｇｉｇｉｃｈｅｎ７９＠１２６.ｃｏｍꎮ肠肠壁环周不规则增厚ꎬ部分层面较前饱满ꎻ局部管腔变窄ꎬ直肠系膜筋膜㊁骶前㊁双侧髂血管旁见多发肿大淋巴结ꎬ部分较前饱满ꎮ２０１８年３月２０日外科行腹腔镜探查＋大网膜切除术＋乙状结肠造瘘术＋腹腔热灌注治疗前置管术ꎮ手术后病理检查:低分化黏液腺癌ꎬ主要呈印戒细胞癌ꎮ２０１８年３月２２日㊁２６日㊁２８日分别行腹腔热灌注化疗ꎬ分别注入奥沙利铂３５０ｍｇ㊁雷替曲塞４ｍｇꎬ治疗顺利ꎮ２０１８年４月２０日患者入院辅助检查未见明显异常ꎬ按计划行第７周期化疗ꎮ２０１８年４月２２日开始静脉滴注给予奥沙利铂(乐沙定ꎬ冻干粉ꎬ规格每支５０ｍｇꎬＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓＴｈｉｓｓｅｎꎬ批准文号:国药准字Ｊ２００５００６５ꎬ批号:１７Ｃ２９)ꎮ给药约５ｍｉｎ后ꎬ患者周身瘙痒ꎬ随后出现恶心呕吐伴腹部疼痛ꎬ脉搏９０次 ｍｉｎ－１ꎬ呼吸率１８次 ｍｉｎ－１ꎬ血压１３５/８６ｍｍＨｇ(１ｍｍＨｇ＝０.１３３ｋＰａ)ꎮ立即停用奥沙利铂ꎬ给予吸氧㊁补液㊁静脉推注地塞米松５ｍｇ及肌内注射苯海拉明２０ｍｇ对症治疗后逐渐好转ꎮ２㊀讨论㊀２.１㊀关联性评价㊀患者输注奥沙利铂约５ｍｉｎ后ꎬ发生全身瘙痒㊁恶心呕吐伴腹部疼痛ꎬ与奥沙利铂输注存在明显的时间相关性ꎻ奥沙利铂注射液说明书及文献指出:瘙痒㊁低血压㊁发热㊁畏寒㊁寒战㊁荨麻疹㊁恶心㊁呕吐㊁腹痛㊁血管性水肿等为奥沙利铂常见输液相关综合征ꎬ其发生率随着多个疗程而上升ꎬ大多数反应发生在５个疗程后[１]ꎮ现患者化疗６个周期后ꎬ出现周身瘙痒㊁恶心呕吐及腹痛ꎬ给予停药㊁吸氧㊁补液㊁静脉推注地塞米松㊁肌内注射苯海拉明处理后症状逐渐缓解ꎻ后未再使用奥沙利铂ꎻ无其他因素导致该不良反应ꎮ关联性评价:很可能ꎮ根据ＣＴＣＡＥＶ４.０变态反应分级评为２级ꎮ２.２㊀奥沙利铂变态反应类型及机制㊀２.２.１㊀ＩｇＥ介导的Ｉ型超敏反应㊀铂类药物(顺铂㊁卡８０７ ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ ３９Ｎｏ ５Ｍａｙ２０２０铂㊁奥沙利铂)引起的输液反应多数是ＩｇＥ介导的经典Ⅰ型变态反应ꎮＢＲＡＮＤＩ等[３]对１２４例接受含奥沙利铂方案化疗的晚期大肠癌患者进行观察ꎮ其中１７例出现程度不等的过敏表现ꎮ除２例患者出现在输液结束ꎬ其他所有患者均出现在奥沙利铂输注１０~１５ｍｉｎꎬ发生较为迅速ꎬ经过处理后症状消失也较快ꎬ具有典型的Ⅰ型超敏反应的特征ꎮ该患者给药约５ｍｉｎ后出现全身瘙痒㊁恶心呕吐㊁腹痛症状ꎬ立即停药并给予吸氧㊁抗过敏等对症治疗后逐渐好转ꎬ符合Ｉ型超敏反应的临床表现ꎮ２.２.２㊀ＩｇＧ/ＩｇＭ介导的Ⅱ型超敏反应㊀文献报道了铂类药物的少数Ⅱ型(免疫介导性溶血性贫血或血小板减少)反应病例[１ꎬ４￣５]ꎮＢＥＮＣＡＲＤＩＮＯ等[５]发表了迄今为止规模最大的关于奥沙利铂介导的自身免疫反应系列病例报道ꎬ共分析了６１例奥沙利铂介导的免疫相关病例ꎮ可表现为自身免疫性溶血㊁Ｅｖａｎ ｓ综合征㊁免疫性血小板减少症㊁罕见的免疫性全血细胞减少等ꎮ发生的平均时间为１６.７个治疗周期ꎮ可在奥沙利铂输注过程中或输注后不久ꎬ表现为后腰背部疼痛㊁发热㊁畏寒㊁黄疸㊁血红蛋白尿㊁肾衰竭等ꎮ目前大多数学者认为这种自身免疫性反应一般发生在较高累积剂量之后才会诱导产生ꎮ２.２.３㊀细胞因子的大量释放㊀该类患者过敏往往发生在奥沙利铂静脉滴注１ｈ以后至结束后数小时ꎬ一般症状持续时间较长ꎬ患者大多表现为畏寒㊁发热ꎬ可合并有血压下降等表现ꎮＴＯＮＩＮＩ等[６]认为奥沙利铂发生过敏很可能是其作为超级抗原ꎬ通过直接结合于抗原提呈细胞的ＭＨＣＩＩ类分子ꎬ从而刺激Ｔ细胞的增殖以及大量肿瘤坏死因子￣α(ＴＮＦ￣α)㊁白细胞介素￣６(ＩＬ￣６)等细胞因子的释放所致ꎮ２.３㊀脱敏治疗㊀数项回顾性研究分析了与奥沙利铂过敏相关的危险因素ꎬ结果不尽相同ꎬ包括年轻㊁女性㊁挽救性治疗(二线或以上)㊁单次大剂量用药㊁曾接触过铂类等[７￣９]ꎮ发生了奥沙利铂超敏反应的患者应暂停药物输注并给予对症处理ꎮ有任何Ｉ型全身性变态反应特征的表现及严重变态反应时(３级或以上)ꎬ需立即使用类固醇激素及抗组胺药治疗ꎬ必要时加用肾上腺素ꎮ曾出现铂类相关全身性变态反应特点的患者应换为其他替代药物或使用脱敏方案[１￣２]ꎮ脱敏治疗采用高度可控㊁剂量递增的一系列连续步骤再次使用该致敏药物ꎬ以期使患者能够继续从中获益ꎮ但对于既往发生过化疗诱导的发疱性或剥脱性皮炎㊁Ｓｔｅｖｅｎｓ￣Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征或中毒性表皮坏死松解症的患者ꎬ脱敏治疗是绝对禁忌ꎮ此外ꎬ脱敏治疗对预防其他特异体质性免疫反应的复发是无效的ꎬ如血清疾病㊁溶血性贫血[１￣２]ꎮ该患者出现了周身瘙痒㊁腹痛及恶心呕吐的全身症状且无脱敏禁忌ꎬ鉴于奥沙利铂在消化道肿瘤的重要地位ꎬ可考虑脱敏治疗为合理的选择ꎮ关于奥沙利铂脱敏治疗尽管经验较少ꎬ但基于卡铂建立的脱敏治疗方案已有成功应用于奥沙利铂的报道[１０￣１２]ꎮＲＯＢＩＮＳＯＮ等[１３]等报道ꎬ１０例患者(其中６例为中重度过敏患者ꎬ４例为轻度过敏患者)于再次应用铂前进行地塞米松㊁西咪替丁㊁盐酸苯海拉明预处理ꎬ将所需铂剂量按１ １０００㊁１ １００㊁１ １０㊁１ １稀释或滴速倍比增加ꎬ４ｈ以上滴完ꎬ具体步骤为:将所需奥沙利铂剂量混合在５％葡萄糖溶液１００ｍＬ中ꎬ抽取０.１ｍＬ浓溶液加入５％葡萄糖溶液１００ｍＬ(１ １０００稀释)ꎬ滴注时间１ｈ以上ꎻ如耐受ꎬ抽取１ｍＬ浓溶液加入５％葡萄糖溶液１００ｍＬ(１ １００稀释)ꎬ滴注时间１ｈ以上ꎻ如耐受ꎬ抽取１０ｍＬ浓溶液加入５％葡萄糖溶液１００ｍＬ(１ １０稀释)ꎬ滴注时间１ｈ以上ꎻ如耐受ꎬ滴注剩余的溶液(１ １稀释)ꎬ滴注时间１ｈ以上ꎻ或者按通常速率的２５％滴注１ｈꎻ如耐受ꎬ按照通常速率的５０％给药１ｈꎻ如耐受ꎬ按照通常速率的７５％给药１ｈꎻ如耐受ꎬ按照通常的速率给予剩余的药品ꎮ患者均有良好的耐受性(５例按浓度配比稀释脱敏ꎬ５例按滴速倍比增加脱敏)ꎬ无明显变态反应发生ꎮ选择何种脱敏方式基于患者及临床医生的意愿ꎬ未见明显差异因素ꎮＡＬＴＷＥＲＧＥＲ等[１４]也应用了上述相似的方案ꎬ７５％因发生变态反应而进行脱敏的患者耐受良好(４２/５６ꎬ其中包含３例重度变态反应患者)ꎬ平均完成６.１个周期化疗(范围０~２３个周期)ꎮ基于ＲＯＢＩＮＳＯＮ等[１３]研究中浓溶液的配比情况及该患者奥沙利铂的使用剂量(１３０ｍｇ)ꎬ临床药师对１.３ｍｇ ｍＬ－１浓度下药物的稳定性作出了分析ꎮＥＩＤＥＮ等[１５]研究表明ꎬ在５％葡萄糖溶液中ꎬ浓度为１.３ｍｇ ｍＬ－１奥沙利铂ꎬ在４ħ和２０ħ下在聚氯乙烯㊁聚丙烯和聚乙烯输液袋中稳定至少１４ｄꎬ而不需考虑光照ꎻ储存期间未检测到颜色变化ꎬ并且ｐＨ值保持稳定ꎻ在研究期间的任何样品中均未检测到微生物污染ꎮ按照奥沙利铂溶于５％葡萄糖溶液５００ｍＬꎬ滴注３ｈ的常规速率ꎬ笔者根据文献步骤[６]整理了该患者脱敏速率换算表(按照２０滴为１ｍＬ计算)ꎬ见表１ꎮ２.４㊀预处理㊀在铂类药物应用之前不常规进行预处理用药ꎬ但对于既往发生过变态反应的患者ꎬ进行预处理或为合理的选择[２ꎬ１３￣１４]ꎮＲＯＢＩＮＳＯＮ等[１３]研究中按滴速倍比增加的方式预处理药物的剂量较大(地塞米松:每６ｈ２０ｍｇꎬ４~８次ꎻ西咪替丁:每８ｈ３００~６００ｍｇꎬ９０７医药导报２０２０年５月第３９卷第５期表１㊀脱敏速率换算㊀时间每分钟滴数持续时间/ｍｉｎ总滴数液体体积/ｍＬ第１小时１４６０８４０４２第２小时２８６０１６８０８４第３小时４２６０２５２０１２６㊀㊀３ｈ共滴注２５２ｍＬꎬ剩余液体按照５６滴 ｍｉｎ－１给予ꎬ约９０ｍｉｎꎬ滴注时间共计约４.５ｈꎮ３~６次ꎻ苯海拉明:每６ｈ２５~５０ｍｇꎬ４~８次)ꎬ临床药师对降低预处理剂量的可行性进行了分析ꎮＳＵＥＮＡＧＡ等[２]的一项纳入２７２例接受奥沙利铂患者的系列研究显示ꎬ在所有治疗周期前患者均接受了法莫替丁(４０ｍｇ)和地塞米松(８ｍｇ)的初级预防方案(第４周期后加用苯海拉明５０ｍｇ口服)ꎬ有４８例患者发生变态反应ꎮ后续对上述４８例过敏患者中发生１或２级变态反应的３０例患者进行了地塞米松剂量增加至２０ｍｇ及延长输注时间至４~６ｈ的二级预防ꎬ结果显示１９例患者(６３.３％)在至少２个周期内没有反应ꎬ大部分患者的治疗时间可能比对二级预防无效的患者长４个周期(２个月)ꎮ因该二级预防方案排除了发生３/４级变态反应的患者ꎬ对于３/４级变态反应患者ꎬＲＯＢＩＮＳＯＮ等[１３]的预处理方案或为更合理的选择ꎮ接受二级预防后依然过敏的患者需停止此脱敏方案ꎮ患者于２０１８年５ ８月间断进行了奥沙利铂化疗４个周期ꎮ给药前３０ｍｉｎꎬ均接受了西咪替丁３００ｍｇ静脉滴注＋地塞米松２０ｍｇ静脉推注＋苯海拉明５０ｍｇ肌内注射的预处理ꎬ后按滴速倍增脱敏方案进行奥沙利铂输注ꎬ输注时间４~５ｈꎬ耐受良好ꎬ后因疾病进展停药ꎮ随着奥沙利铂的日益广泛应用及其在消化道肿瘤治疗中的重要地位ꎬ应对其变态反应有足够的警惕和认识ꎮ临床药师结合相关文献及患者情况针对脱敏治疗及预处理向临床提供了详细参考建议ꎬ并分析了药物浓溶液的稳定性ꎬ为患者再次合理应用致敏药物提供了依据ꎮ参考文献[１]㊀ＰＯＬＹＺＯＳＡꎬＴＳＡＶＡＲＩＳＮꎬＧＯＧＡＳＨꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ:ａ１０￣ｙｅａｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ７６(１):３６－４１. 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[３]㊀ＢＲＡＮＤＩＧꎬＰＡＮＴＡＬＥＯＭＡꎬＧＡＬＬＩＣꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｅｒｓｅｎ￣ｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ(ＯＨＰ)[Ｊ].ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２００３ꎬ８９(３):４７７－４８１.[４]㊀ＦＯＲＣＥＬＬＯＮＰꎬＫＨＵＢＣＨＡＮＤＡＮＩＳꎬＰＡＴＥＬＳＪꎬｅｔａｌ.Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｍｍｕｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｐｅｎｉａｓ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＯｎｃｏｌＰｈａｒｍＰｒａｃｔꎬ２０１５ꎬ２１(２):１４８－５６.[５]㊀ＢＥＮＣＡＲＤＩＮＯＫꎬＭＡＵＲＩＧꎬＡＭＡＴＵＡꎬｅｔａｌ.Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｍｍｕｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｙｎｄｒｏｍｅｏｃｃｕｒｓｗｉｔｈｃｕｍｕｌａｔｉｖｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅ:ｓｉｎｇｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｅｒｉｅｓａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１６ꎬ１５:２１３.[６]㊀ＴＯＮＩＮＩＧꎬＳＡＮＴＩＮＩＤꎬＶＩＮＣＥＮＺＩＢꎬｅｔａｌ.Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｍａｙｉｎｄｕｃｅｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｒｅｌｅａｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＲｅｇｕｌＨｏｍｅｏｓｔＡｇｅｎｔｓꎬ２００２ꎬ１６(２):１０５－１０９.[７]㊀李琳ꎬ王晖ꎬ胡雪晴ꎬ等.奥沙利铂致消化道肿瘤患者变态反应的临床分析[Ｊ].中国临床药理学杂志ꎬ２０１４ꎬ３０(２):１４９－１５０.[８]㊀ＳＥＫＩＫꎬＳＥＮＺＡＫＩＫꎬＴＳＵＤＵＫＩＹꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｅｄＳｃｉꎬ２０１１ꎬ８(３):２１０－２１５.[９]㊀ＰＡＲＥＬＭꎬＲＡＮＣＨＯＮＦꎬＮＯＳＢＡＵＭＡꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｅｒｓｅｎ￣ｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ:ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＢＭＣＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１４ꎬ１５:１.[１０]㊀ＧＯＷＤＡＡꎬＧＯＥＬＲꎬＢＥＲＤＺＩＫＪꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ:ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌｏｇｙ(ＷｉｌｌｉｓｔｏｎＰａｒｋ)ꎬ２００４ꎬ１８(１３):１６７１－１６７５. 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变态反应学综述变态反应（allergic reaction）也叫超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。

变态反应的发生需要具备两个主要条件：一是容易发生变态反应的特应性体质。

这是先天遗传决定的，并可传给下代，其机率遵循遗传法则；二是与抗原的接触。

有特应性体质的人与抗原首次接触时即可被致敏，但不产生临床反应，被致敏的机体再次接触同一抗原时，就可发生反应，其时间不定，快者可在再次接触后数秒钟内发生，慢者需数天甚至数月的时间。

根据其发生机理，变态反应可分为四种类型：Ⅰ型变态反应即速发型，又称过敏反应过敏原进入机体后，诱导B细胞产生IgE 抗体。

IgE与靶细胞有高度的亲和力，牢固地吸附在肥大细胞、嗜碱粒细胞表面。

当相同的抗原再次进入致敏的机体，与IgE抗体结合，就会引发细胞膜的一系列生物化学反应，启动两个平行发生的过程：脱颗粒与合成新的介质。

①肥大细胞与嗜碱粒细胞产生脱颗粒变化，从颗粒中释放出许多活性介质，如组胺、蛋白水解酶、肝素、趋化因子等；②同时细胞膜磷脂降解，释放出花生四烯酸。

它以两条途径代谢，分别合成前列腺素、血栓素A2和白细胞三烯(LTs)、血小板活化因子(PAF)。

各种介质随血流散布至全身，作用于皮肤、粘膜、呼吸道等效应器官，引起小血管及毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，平滑肌收缩，腺体分泌增加，嗜酸粒细胞增多、浸润，可引起皮肤粘膜过敏症(荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿)，呼吸道过敏反应(过敏性鼻炎、支气管哮喘、喉头水肿)，消化道过敏症(食物过敏性胃肠炎)，全身过敏症(过敏性休克)，小结：由于IgE多由粘膜分泌，所以I型多引起粘膜反应。

Ⅱ型变态反应即细胞毒型抗体(多属IgG、少数为IgM、IgA)首先同细胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相结合，然后通过四种不同的途径杀伤靶细胞。

(1)抗体和补体介导的细胞溶解：IgG／IgM类抗体同靶细胞上的抗原特异性结合后，经过经典途径激活补体系统，最后形成膜攻击单位，引起膜损伤，从而靶细胞溶解死亡。

食物致敏蛋白研究进展李阳，薛文通*（中国农业大学食品科学与营养工程学院，北京100083）摘要：食物过敏现已成为食品安全事件中尤为突出的问题。

为了解决食物过敏病症给人类带来的困扰，综述了引起过敏的食品来源，识别食物致敏蛋白现状，食品变应原的致敏机理以及利用物理化学方法、酶法、生物技术方法脱除过敏蛋白的技术进展。

从而根据上述理论对开发低过敏以及抗过敏食品作出指导，并且规范食品过敏原检测技术。

关键词：食物过敏；致敏蛋白；致敏机制；低过敏食品Advances on Allergic Protein in FoodLI Yang ，XUE Wen-tong *（College of Food Science and Nutritional Engineering ，China Agricultural University ，Beijing 100083，China ）Abstract ：The food allergy existing in the current situation became an outstanding problem in the issue of food safety.This article was committed to summarize the identification of allergic protein ，the research regarding protein sensitization mechanism as well as technology such as biophysics-chemistry methods ，enzyme process and biotechnology about hypo sensitization in food so as to deal with illness .Then we resorted to develop new anti-allergic productions together with testing technique according to above-mentioned theory.Key words ：food allergy ；allergic protein ；sensitization mechanism ；hypoallergenic food基金项目：国家自然科学基金（31072248）作者简介：李阳（1987—），女（汉），硕士研究生，研究方向：粮食油脂与植物蛋白工程。

［基金项目］济宁医学院青年教师科研扶持基金（ＪＹ２０１７ＲＷ０１２）△［通信作者］石俊强，Ｅ ｍａｉｌ：５１０９００３３８＠ｑｑ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００ ９７６０．２０２０．０６．０１５肿瘤学中文核心期刊高被引论文分析李建美１　甘慧敏２　石俊强２△（１济宁医学院基础医学院；２《济宁医学院学报》编辑部，济宁２７２０００） 摘　要　目的　探讨入选２０１７年版《中文核心期刊要目总览》的１０种肿瘤学期刊高被引论文的文献计量学特征。

方法　采用文献计量法分析１０种肿瘤学核心期刊刊载的高被引论文被引情况、基金资助、栏目分布、作者地区分布、作者及机构合作等特征。

结果　２０１５－２０１９年１０种肿瘤学核心期刊发表论文１４０１７篇，被引论文９６９４篇（６９．１６％），高被引论文２４８篇。

高被引论文的作者主要分布在中国３０个地区，其中发表高被引论文数量排在前５位的地区分别是北京市、上海市、天津市、四川省和广东省，基金资助以国家级为主，作者以≥７人合作为主；篇均被引频次居前３位的高被引论文来源于“临床流行病学”“指南与共识”和“专家论坛”栏目。

结论　高被引论文的地区、机构分布不均；我国中文核心期刊应积极开拓优秀原创性科学研究和技术创新类稿源，进一步提升期刊的国际竞争力。

关键词　肿瘤学；被引频次；高被引论文；引文分析中图分类号：Ｒ９７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００ ９７６０（２０２０）１２ ４４２ ０４ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅｃｏｒｅｊｏｕｒｎａｌｓｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙＬＩＪｉａｎｍｅｉ１，ＧＡＮＨｕｉｍｉｎ２，ＳＨＩＪｕｎｑｉａｎｇ２△（１ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；２ＥｄｉｔｏｒｉａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＪｏｕｒｎａｌｏｆＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｂｉｂｌｉｏｍｅｔｒｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓｉｎｔｅｎＣｈｉｎｅｓｅｃｏｒｅｊｏｕｒｎａｌｓ（２０１７ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅｃｉｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓ，ｆｕｎｄａｓｓｉｓｔａｎｃｅ，ｃｏｌｕｍｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｒｅｇｉｏｎａｌｄｉｓ ｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｕｔｈｏｒａｎｄｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｔｅｎｏｎｃｏｌｏｇｙｃｏｒｅｊｏｕｒｎａｌｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｕｓｉｎｇｂｉｂｌｉｏｍｅｔｒｉｃｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　１４０１７ｐａｐｅｒｓｗｅｒｅｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｔｅｎｏｎｃｏｌｏｇｙｃｏｒｅｊｏｕｒｎａｌｓｆｒｏｍ２０１５ｔｏ２０１９ｗｈｉｌｅ９６９４ｐａｐｅｒｓ（６９．１６％）ｗｅｒｅｃｉｔｅｄ，ａｎｄ２４８ｐａｐｅｒｓｗｅｒｅｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄ．Ｔｈｅａｕｔｈｏｒｓｏｆｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓａｒｅｍａｉｎｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎ３０ｒｅｇｉｏｎｓｏｆＣｈｉｎａ，ｏｆｗｈｉｃｈｔｈｅｔｏｐｆｉｖｅｒｅｇｉｏｎｓａｒｅＢｅｉｊｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｔｉａｎｊｉｎ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅａｎｄＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ．Ｔｈｅｆｕｎｄｉｎｇｏｆｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓｉｓｍａｉｎｌｙａｔｔｈｅｎａｔｉｏｎａｌｌｅｖｅｌ，ａｎｄｔｈｅａｕｔｈｏｒｓｍａｉｎｌｙｃｏｏｐｅｒａｔｅｗｉｔｈｍｏｒｅｔｈａｎ７ｐｅｒｓｏｎｓ．Ｔｈｅｔｏｐ２ｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓａｒｅｆｒｏｍｔｈｅｃｏｌｕｍｎｏｆ“ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｃｏｎｓｅｎｓｕｓ”ａｎｄ“ｅｘｐｅｒｔｆｏｒｕｍ”．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｇｉｏｎｓａｎｄｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｉｓｕｎｅｖｅｎ；Ｃｈｉｎｅｓｅｃｏｒｅｊｏｕｒｎａｌｓｓｈｏｕｌｄａｃｔｉｖｅｌｙｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｓｏｕｒｃｅｏｆｏｒｉｇｉｎａｌｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｉｎｏｒｄｅｒｔｏｉｍ ｐｒｏｖｅｊｏｕｒｎａｌｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｎｅｓｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ；Ｃｉｔｅｄｆｒｅｑｕｅｎｃｙ；Ｈｉｇｈｌｙｃｉｔｅｄｐａｐｅｒｓ；Ｃｉｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ 科学论文的关注度可以通过引文分析来评估，而被引频次是一种对已发表论文利用率和贡献率的定量评估方法之一［１ ２］。

常见药物过敏反应论文【论文题目】常见药物过敏反应【章节一：引言】（约200字）药物过敏反应是一种常见的药物副作用，可以出现在任何人身上，无论是儿童、成人还是老年人。

过敏反应的发生与人体的免疫系统有关，可能导致轻微的不适或严重的过敏反应。

本文旨在回顾常见药物过敏反应的类型、症状、发展和预防措施，以提高医务人员和患者对该问题的认识。

【章节二：常见药物过敏反应类型】（约300字）常见的药物过敏反应类型包括皮肤反应、呼吸道反应、消化系统反应和全身性过敏反应。

皮肤反应是最常见的过敏反应类型，如荨麻疹、皮疹和药物热。

呼吸道反应可导致哮喘、呼吸困难和喉头水肿。

消化系统反应包括恶心、呕吐和腹泻。

全身性过敏反应（即过敏性休克）是最严重的一种反应类型，可能导致生命威胁。

【章节三：常见药物过敏反应症状和发展】（约300字）常见药物过敏反应的症状多种多样，具体表现取决于个体差异和过敏反应的严重程度。

轻微的过敏反应症状可能包括皮疹、痒、喷嚏和流鼻涕等。

中度反应可以导致呼吸急促、腹痛和呕吐。

严重的过敏反应可能表现为呼吸困难、心跳加速和低血压。

一些过敏反应可能在世界上的第一次接触该药物时就发生，而其他人则可能在几个小时或几天之后才出现症状。

【章节四：预防药物过敏反应的措施】（约200字）为了预防药物过敏反应，医务人员需要进行详细的患者病例询问，并检查患者是否对某些药物过敏。

对已知对某些药物过敏的患者，在处方和治疗过程中应避免使用该药物。

对于患有过敏性休克史的患者，应注意紧急处理，并在需要时注射肾上腺素。

促进患者教育，提高对药物过敏反应的认识，也是预防过敏反应的重要措施。

【结论】（约100字）常见药物过敏反应不容忽视，因为它们可以对个体的生活质量和健康状况造成重大影响。

了解过敏反应的类型、症状和发展，以及预防措施，对医务人员和患者来说都是至关重要的。

通过这些措施，我们可以最大程度地减少药物过敏反应的发生，并确保患者的用药安全。