注射用左亚叶酸钙
说明书来源: 齐鲁制药有限公司
【药品名称】
通用名称：注射用左亚叶酸钙 英文名称：CalciumLevofolinateforInjection 商品名称：亨杰
【成份】
本品主要成份为左亚叶酸钙，辅料名称：甘露醇。
【性状】
本品为微黄色至淡黄色的疏松块状物或粉末。
【适应症】
与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗胃癌和结直肠癌。
【规格】
25mg（以左亚叶酸计）。
【用法用量】
左亚叶酸钙100mg/m2 （以左亚叶酸计）加入生理盐水100ml中静脉滴注1小时，之后予以5-氟尿嘧啶375～425mg/m2静脉滴注4～6小时。
【不良反应】
国外临床试验显示,左亚叶酸与5-氟尿嘧啶合用治疗336例患者中,297例(88.4%)报告不良反应。本品不良反应包括腹泻(47.6%),食欲不振(47.6%),恶心、呕吐(46.1%),口腔黏膜炎(20.5%),发热(19.0%)。III级以上不良反应包括腹泻(14.0%),食欲不振(13.4%),恶心呕吐(8.0%),发热(1.5%),口腔黏膜炎(0.9%)。实验室检查异常包括白细胞数减少(60.7%),血红蛋白下降(40.5%),总蛋白降低(14.5%),血小板减少(13.7%)。III级以上实验室检查异常包括白细胞减少(17.6%),血红蛋白下降(8.9%),血小板减少(2.4%)。 严重不良反应:剧烈的腹泻(5%以上),剧烈的腹泻有时会引起脱水,应严密监测,出现腹泻应停止用药,进行补液等适当处理。 严重的肠炎(发生率不明),有时会出现出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎等严重肠炎,应严密监测,出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时,应停止给药并进行适当处理。 骨髓抑制(发生率不明),有时会出现全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等骨髓抑制情况,应严密监视,发现异常时,应减量停药并进行适当处理。 休克、过敏样症状(发生率不明),有时会出现休克、过敏样症状,应严密监视,发现出疹、呼吸困难、血压降低等症状时,应立即停药并进行适当处理。 大脑白质症状、神经、精神系统障碍(发生率不明),有时会出现大脑白质症状(初期步态蹒跚、四肢末端麻木、舌不灵活等),同时有锥体外系症状、言语障碍、运动失调、眼震颤、意识障碍、痉挛、颜面麻痹、健忘、谵妄、记忆力降低、尿失禁等精神神经症状,应严密监测,出现这些症状时要停止给药。 充血性心衰、心肌梗死、稳定性心绞痛(发生率不明),有时会出现充血性心衰、心肌梗死、稳定性心绞痛,应严密监测,发现异常时,应减量停药并进行适当处理。 肝功能损害、黄疸(发生率不明),出现AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、r-GTP升高等肝功能损害以及黄疸时,应停止给药并进行适当处理。 急性肾功能不全(发生率不明),有时会出现急性肾功能不全的严重肾功能损害,应严密监测,发现异常时,应停止给药并进
行适当处理。 间质性肺炎(发生率不明),有时会出现间质性肺炎,因此当出现有发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状时,应停止给药,进行X光等检查,同时给予肾上腺皮质激素等。 消化道溃疡(发生率不明)、严重的口腔黏膜炎(0.1%~5%以下),有时会出现消化道溃疡、严重的口腔黏膜炎,应严密监测,发现异常时,应停止给药并进行适当处理。 手足综合征(发生率不明),有时会出现手足综合征(手掌、足跖红斑、红肿、胀痛、感觉障碍等),应严密监测,出现异常时,应停止给药并进行适当处理。 弥漫性血管内凝血(DIC)(发生率不明),有时会出现弥漫性血管内凝血,应定期进行血液检查,发现其症状时,应停止给药并进行适当处理。 嗅觉丧失(发生率不明),有时会出现嗅觉障碍(长期给药病例居多),甚至嗅觉丧失,应严密监测,出现异常时,应停止给药并进行适当处理。 重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症候群(Stevens- Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)、溶血性贫血(发生率不明)。 据报道,氟尿嘧啶类似化合物(替加氟等)可引起重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)、溶血性贫血,故用药时应严密监测,发现异常时应停止给药并进行适当处理。 其它不良反应:有时会出现下列不良反应,应严密监测,发现异常,应减量停药,并进行适当处理。 注1)疑似溃疡或出血时应停止给药注2)停止给药
【禁忌】
严重骨髓抑制患者； 腹泻患者； 合并重症感染的患者； 胸水、腹水多的患者； 严重心脏疾病患者或有其既往病史患者； 全身情况恶化的患者； 对本品成份或氟尿嘧啶有严重过敏症既往病史患者； 替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾复合制剂使用中或者停药后7日以内的患者参照【药物相互作用】项。
【注意事项】
警告 左亚叶酸与氟尿嘧啶联用可增强氟尿嘧啶细胞毒性。临床试验中曾出现死亡病例。本疗法有高度危险性,必须在有充分经验的医师指导下使用。 本疗法有时会引起严重的骨髓抑制和腹泻,并可能致命,故要定期(特别是给药初期应提高监测频次)严密监测,出现异常应及时采取适当处置。另外本疗法开始使用前,要熟读左亚叶酸钙、氟尿嘧啶的说明书。 联合使用其它化疗或放疗的安全性没有确定。 对本剂成分或氟尿嘧啶有过严重过敏史患者,本疗法不能使用。 使用注意事项 左亚叶酸、氟尿嘧啶疗法,因可增强氟尿嘧啶毒性,应用本疗法时要注意以下几点:以下患者应慎重给药骨髓抑制患者; 合并感染患者; 心脏疾病患者或有其既往病史患者; 肝
功能损伤患者; 肾功能损伤患者; 肝转移患者; 消化道溃疡或出血患者; 水痘患者; 高龄患者; 正在用其它化学疗法和放射线疗法的患者; 以前用过化学疗法的患者。 重要注意事项施行本疗法,应严密监测白细胞、血小板。给药当天,应予以白细胞或血小板计数等检查,如出现严重骨髓抑制时,应停药,待骨髓功能恢复后,再继续给药。 腹泻患者,需待腹泻停止后再继续给药。 本品作为手术后辅助化疗的有效性、安全性未确立。 有时会引起骨髓抑制等严重不良反应,甚至可能致命,故应进行定期的(特别是用药初期应提高检查频次)临床检查(如血液学检查、肝功能、肾功能等检查)等,发现异常时,应减量停药,并进行适当处理。 严重的肠炎有时会引起脱水,甚至可能致命,故应严密监测,出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时,应停止给药并进行适当处理。 要充分注意感染症、出血倾向的出现或恶化。 替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾复合制剂使用中或者停药后,施行本疗法,应间隔至少7日以上的停药期。 高龄患者用药时,要特别关注不良反应,慎重给药。 育龄患者必需用药时,应考虑到对生育功能的影响。 应用时注意事项给药途径,本品为静脉内滴注给药,不要皮下、肌肉注射。 给药时,本品为静脉给药,可能会刺激血管引起疼痛、血栓性静脉炎,故应注意注射部位和注射方法。 配制方法,本品不含防腐剂,故配制时充分注意细菌污染,配制后24小时内使用。 其它注意事项有报道,氟尿嘧啶类药物和其它抗恶性肿瘤药物并用的患者,可诱发急性白血病和骨髓异常增生综合征(MDS)。 偶有氟尿嘧啶异化酶二氢嘧啶酶(DPD)缺损的患者,给予氟尿嘧啶类药物时,在给药初期可能发生严重不良反应如腹泻、口腔黏膜炎、造血功能障碍、神经精神系统障碍等。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
大鼠和小鼠使用氟尿嘧啶后可引起多趾症、腭裂等畸形，故妊娠或可能妊娠的妇女不宜使用本品。 哺乳期妇女用药安全性未确立，故哺乳期妇女不宜使用本品。
【儿童用药】
低体重出生儿、新生儿、乳儿、幼儿或小儿的用药安全性未确定，故不宜使用本品。
【老年用药】
高龄者生理机能低下多见，容易出现骨髓抑制，消化道反应(剧烈的腹泻和口腔黏膜炎等)，皮肤毒性和神经精神系统毒性，故要注意用药量和用药间隔期，随时监测患者的状况，慎重用药。
【药物相互作用】
不能联合使用的药物联合用药注意事项
【药物过量】
过量甲酰四氢叶酸钙剂量可使叶酸拮抗剂化疗作用无效，无特别针对甲酰四氢叶酸钙的解毒剂。若过量，应给予适当的辅助治疗。若与5-氟尿嘧啶联用时过量，依照5-氟尿嘧啶过量
方法处理。
【药理作用】
亚叶酸为四氢叶酸(THF)的5-甲酰衍生物的非对映异构体混合物，其生物活性物质为左旋体，即左亚叶酸。亚叶酸不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而直接参与使用叶酸作为体内转移“一碳基团”载体的生物反应。L-亚叶酸(L-5甲酰四氢叶酸)快速代谢(依次为5，10-甲基四氢叶酸，5，10-亚叶酸四氢叶酸)为L-5-甲基四氢叶酸。L-5-甲基四氢叶酸能够通过其它途径代谢为5，10-亚甲基四氢叶酸，5，10-亚甲基四氢叶酸通过FADH2和NADPH辅酶的催化还原，不可逆地转化为5-甲基四氢叶酸。使用亚叶酸能够抵消抑制二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)的治疗效果和毒性。亚叶酸钙能够增强氟尿嘧啶(如5-氟尿嘧啶)在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。同时使用亚叶酸似乎并不改变5-氟尿嘧啶在血浆中的药代动力学过程。5-氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，结合并抑制胸苷酸合成酶(该酶在DNA修复和复制中十分重要)。亚叶酸在体内很容易转化成5，10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用。
【毒理研究】
大鼠和家兔的生殖毒性研究显示，亚叶酸钙在人用剂量的至少50倍时，未见胚胎毒性。
【药代动力学】
在日本进行的人体药代动力学研究显示，健康受试者按125mg/m2静脉滴注左亚叶酸2小时，从静滴开始到2小时后达到最高血药浓度，为7.5μg/ml，半衰期为0.67小时。肿瘤患者按125mg/m2和250mg/m22h静脉滴注左亚叶酸，从静滴开始到2小时后达到最高血药浓度，分别为9.7μg/ml和25.9μg/ml，半衰期分别为0.92小时和1.17小时。静脉给药后，血浆中代谢产物S-methyl tetrahydrofolate(S-5-CH3-THF)的Cmax及AUC与左亚叶酸给药量呈现依赖性增加。健康受试者按125mg/m2静脉滴注左亚叶酸2小时，24h后左亚叶酸和S-5-CH3-THF尿中累积排泄率分别为46.4%和31.8%。
【贮藏】
遮光，密闭，不超过25℃保存。
【包装】
管制玻璃瓶装。4支/盒；6支/盒；10支/盒。
【有效期】
24个月。
【执行标准】
YBH05822010
【批准文号】
国药准字H20100155
【生产企业】
齐鲁制药有限公司
【核准日期】
【修改日期】