DOI ：10.3877/cma.j.issn.1673-9248.2014.02.011基金项目:陕西省卫生厅基金（2014D34）作者单位:710061西安交通大学第一附属医院神经内科通讯作者：乔晋，Email:qiaojn123@心脑血管病危险因素和阿尔茨海默病关系研究进展乔晋 陆文慧 秦星传统的观点认为阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）是神经变性痴呆的代表,在老年期痴呆中，AD 占50-60%以上。
遗传因素、老化、脑外伤、铝中毒等多种因素与AD 发病有关，心脑血管病危险因素（cardio-cerebrovascular risk factors ，CRF ）在AD 的发生和发展中作用不大。
但越来越多的证据提示CRF 如高血压、血脂异常、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、房颤、颈动脉硬化、肥胖、缺乏锻炼、吸烟等在AD 的发病中也伴有重要的角色。
CRF 可能是血管性痴呆（vascular dementia,VD ）和AD 共同的危险因素，增加了AD 的发病易感性，加速了AD 的进展。
积极的控制CRF ，不但可以降低血管性痴呆的发生，也可能预防AD 的发生或减缓其临床恶化。
本文就CRF 和AD 的关系综述如下。
一、CRF 和AD 共病现象临床研究发现AD 患者合并CRF 及其血管损害相关的病理改变非常常见[1-11]。
影像学检查也发现AD 患者常合并脑白质的缺血性改变和无症状性腔隙性脑梗死,而脑白质损害和认知功能损害密切相关[12-13]。
尸解发现约1/3的AD 患者AD 的病理改变和血管性损害共存，临床确诊VD 患者中大约1/3的患者共存AD 的病理改变[13]。
国外研究调查了150例临床诊断的很可能的AD 患者，经过24～60个月的连续随访（平均随访39个月）,发现高血压的发生率为45.3%,糖尿病发生率为20%,高胆固醇血症发生率为37.3%,进一步分析发现年龄、教育水平和高血压是疾病进展的独立危险因素，年轻的、受教育程度高的合并高血压的AD 患者认知功能下降较为明显,而合并糖尿病或高胆固醇血症的AD 患者认知水平损害并未因其而明显下降[2]。
国内研究发现AD 患者中合并CRF 非常多见，其中高血压30.5%,糖尿病28.3%,高胆固醇血症20.9%,心肌梗死4.2%,心房纤颤7.1%,颈动脉粥样硬化斑块19.6%,短暂性脑缺血发作11.3%,当前吸烟21.9%，每日饮酒23.2%。
随访发现伴有CRF 的AD 患者在记忆、定向、视空间功能、抽象思维、语言和社会活动能力等方面的评分显著低于无CRF 组，有CRF 组各方面评分的下降幅度均也明显大于无CRF 组。
在校正了人文因素、抗AD 药物治疗等因素的影响后，大部分CRF 仍然与AD 认知功能障碍的加重有关，认为CRF 是AD 进展的独立的危险因素[14]。
我们调查AD 合并五种常见CRF ，发现67.5%的AD 患者合并CRF ，以颈动脉粥样硬化、高血压、高同型半胱氨酸症常见，其次为糖尿病和高胆固醇血症，且进一步随访发现合并高血压和高同型半胱氨酸血症的AD 患者临床恶化更快[5]。
但也有报道CRF 在AD 患者中常见,却并没有加重AD 的临床进程[15]。
临床药物试验研究提示积极控制高血压、糖尿病等CRF ，可有效延迟痴呆的发生和减缓认知损害的程度，甚至可避免或推迟AD 的发病[10-11]。
说明CRF 在AD 发生和进展中具有潜在促进作用[2-6]。
CRF 导致AD 恶化的机制复杂，脑局部血流量的降低是重要环节[16]。
二、高血压和认知损害、AD高血压在AD 发生和发展中起着重要的作用。
有研究表明高血压患者认知功能相关的神经心理学量表评分显著低于血压正常人，提示高血压可能与认知功能的损害有一定关系[17-22]。
实验研究表明自发性高血压大鼠学习及记忆功能严重损害，特别是长时程记忆障碍[23-24]。
在The Framingham Study 中发现血压水平和认知功能下降呈正相关[25]；对1702名55～88岁既往没有发生脑血管病的人随访了8年, 以8年期间每两年测定的血压的平均值作为最后的血压评估值,发现平均收缩压水平和舒张压水平都与神经心理学量表测验分值呈负相关,即随着血压水平的增高，其认知测验的分值呈下降趋势，认为·综述·中年时期的高血压是以后发生认知损害的危险因素之一[26]；此后意大利学者进行的横断面调查研究却发现血压和认知功能损害与血压增高的形式有关，认知功能损害只与舒张压增高相关, 而与和收缩压升高没有关系[27]。
与此同时瑞典学者通过999人研究发现50岁时候的舒张压升高与20年之后的认知功能损害相关[28]；后来有学者对3735人进行了26年的长期研究，发现认知水平下降和收缩压相关，收缩压每下降10 mmHg，认知损害的危险性就增加9%，结果提示中年时期的收缩压增高和晚年的认知功能损害有关、却与舒张压无关[29]。
但后来对同一研究资料的进行了进一步的分析，若将没有接受治疗高血压的病人也包括在内，却发现认知损害不但与收缩压有关，也和舒张压相关。
国内针对≥60岁老年人研究了认知功能和血压之间的关系，发现随着基线收缩压水平及舒张压水平逐步升高，简易智力状况检查法(mini-mental state examination ,MMSE)筛查后得分下降的老人所占比例也随之逐渐增多，进一步分析发现年龄在75岁以下、生活在农村、未进行规律药物治疗老年人，血压水平越高，其MMSE得分下降的比例也越增大，排除了脑血管病和心脏病的影响后，这种关系在收缩压组仍然成立[30]。
国际上多项的横断面和前瞻性流行病学研究认为中年时期的高血压是10-20年后发生认知损害、VD和AD的重要的预测因素,且合并有高血压等CRF的AD患者，其临床进展更为明显[2-6,14]，但少数研究发现中年或晚年发生的高血压只与以后发生VD有关,而与以后发生AD无关[17]。
临床上大多数多中心随机双盲对照研究表明使用药物积极控制血压，可以降低认知损害及AD的发生和减缓AD的进展。
未用药物治疗的高血压患者痴呆和AD发生的风险增高[31]。
多项药物临床研究结果均揭示控制血压可能有助于降低痴呆的发生，也可减少AD发生的风险（OR=1.4-3.6）[32-33]。
有人观察了4500名患有高血压的60岁以上老人，使用降压药物治疗的老人患老年痴呆症的几率降低50%[32]。
抗高血压药物降低痴呆和AD发病的风险与ApoEε4基因型无关[34]。
但也有研究表明控制高血压并未发现减少认知损害和AD的发生的风险[35]。
大量的阳性证据似乎支持高血压在 AD发生和临床疾病的进展过程中起直接作用或通过慢性高血压引起的并发病而间接促进 AD 的发生[36]。
高血压引起老年人认知功能损害和痴呆的发病机制尚未完全阐明。
主要存在两种不同的机制，其一是高血压引起脑血管的病理性损害，从而造成脑的出血或缺血性损害，进而出现脑的认知功能损害；其二是脑的低灌注可能干扰了神经元淀粉样蛋白代谢通路，从而加重淀粉样蛋白异常沉积，造成神经元的功能损害而出现认知水平的下降。
长期持续的高血压造成脑动脉弹性减低，引起脑动脉的硬化和血管内膜增厚、管腔狭窄，血管内皮功能障碍，脑血流的自主调节能力降低，导致脑血流下降，进而使脑血流量减少[37]。
低灌注可使脑细胞缺血缺氧，脑细胞能量代谢发生障碍，造成脑细胞功能下降，特别是与学习记忆相关的海马等脑细胞胆碱脑神经元功能的下降，从而导致乙酰胆碱等神经递质含量降低，影响学习记忆功能。
另外脑细胞缺血缺氧可引起酸中毒、诱导氧化应激反应的增强和氧自由基的大量释放，进一步加重脑细胞的损害。
而且高血压脑动脉硬化可引起脑结构的变化如脑白质的脱髓鞘改变，腔隙性脑梗死、血脑屏障的破坏、脑胆碱能神经元数目减少，海马及其周围结构的萎缩等，这些表现与老年人的认知功能衰退及痴呆的发生密切相关[38]。
基础研究发现大鼠结扎双侧颈总动脉造成脑缺血模型后β-分泌酶mRNA上调接近100%。
大鼠单侧脑缺血模型后显示结扎侧大脑皮质的BACE1活性上调30%,BACE1蛋白量上调67%[39]。
在缺血缺氧环境下，血脑屏障上晚期糖基化终末产物受体（Receptor for Advanced Glycation End products,RAGE）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1( Low-density lipid protein Receptor-related Protein-1, LRP-1)的表达发生了障碍，导致Aβ(β-amyloid protein,Aβ)经血脑屏障的转运平衡发生了异常，使得更多的Aβ经血脑屏障转运入脑，从而增加了脑细胞间液Aβ的净含量，继而Aβ聚集和沉淀,形成老年斑[40]。
在高血压动物模型中发现了AD样的病理改变和Aβ的代谢异常[41-43]。
在主动脉缩窄或血管紧张素Ⅱ造成的高血压大鼠模型中发现大脑皮层和海马均存在血脑屏障的破坏，且发现在这些部位均有明显的淀粉样片段的生成和明显的抗Aβ免疫反应，而使用Anti-AβIgG被动免疫治疗后，Aβ免疫反应活性明显降低，提示高血压造成血脑屏障破坏可能与Aβ在脑组织沉积有关[42]。
尸解发现和未治疗的高血压患者相比,药物治疗的高血压患者脑内神经炎性斑块和神经原纤维缠结少[44]。
三、其他CRF和认知损害、AD1.糖尿病：流行病学研究发现不管是1型或2型糖尿病都和痴呆的发生密切相关，特别是和VD高度相关。
五年随访研究发现在校正了年龄、性别和文化程度外，糖尿病患者AD发生的风险较非糖尿病患者高65%[45]。
糖尿病是AD发生的独立危险因素，这种危险性在APOEε4等位基因携带者更为明显[46]。
Luchsinger等[47]研究发现AD与多种血管因素有关，而糖尿病是最强的血管危险因素。
Ahtiluoto 等[48]研究发现年龄85岁以上的高龄老人中，和非糖尿病组比较，糖尿病组AD和VD的发生风险均超过2倍以上。
多数研究表明糖尿病与VD的联系强度通常大于糖尿病和AD联系的强度, 糖尿病患者伴发脑血管疾病时，发生痴呆和AD的风险可能更大。
积极控制血糖水平，不管是口服降糖药物还是肌肉注射胰岛素治疗，都可以减缓认知功能损害的下降和痴呆的发生。
作为胰岛素及胰岛素增敏剂之一的过氧化物酶体增殖因子活化受体γ激动剂也被证实治疗AD有效,但可能只针对ApoEε4基因阴性的早期AD患者[49-50]。
糖尿病并发的血管损害可导致痴呆、VD和AD 的发生, 但非血管性机制在糖尿病引起AD的过程中亦可能发挥重要作用。
与1型和2型糖尿病患者一样，AD患者也存在胰岛素代谢紊乱，脑内胰岛素严重不足，存在胰岛素抵抗和外周高胰岛素血症。
