老年膜性肾病的诊治

老年膜性肾病的诊治
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚为特点的一组疾病，临床上多表现为肾病综合征或无症状性蛋白尿。

目前，膜性肾病的发病率逐年上升，已成为仅次于IgA 肾病的第二大原发性肾小球肾炎。

空气污染、人口老龄化可能是导致MN 发病率显著升高的重要原因。

我国原发性老年肾病综合征的主要病理类型为MN、微小病变、局灶节段性肾小球硬化，其中MN 最为常见[1－2]。

一、病因与发病机制
MN 根据病因不同分为特发性MN（idiopathic membranous nephropathy, IMN）和继发性MN（secondary membranous nephropathy, SMN）。

75％～80％的MN病因并不明确，属于IMN。

目前多数学者认为，IMN是针对肾小球脏层上皮细胞膜抗原成分、自身抗体介导、补体参与的肾小球疾病。

最早关于IMN 足细胞抗原成分的研究来源于1959 年Heymann 大鼠肾病模型的建立，随后发现Heymann 模型中的抗原是足细胞膜蛋白megalin，但在人类中并未被证实。

2002 年，有研究报道了新生儿MN 足细胞靶抗原——中性肽链内切酶（neutral endopeptidase,NEP），但NEP 也并不能很好的解释成人MN 的发病机制。

直至2009 年，Beck 等[3] 在成人IMN 肾组织足细胞中发现磷脂酶A2 受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R），并在70％的患者血清中检测到抗PLA2R 抗体的存在；PLA2R 表达在人类足细胞上，与IgG4 共定位表达于上皮下免疫复合物中，参与足细胞的损伤、肾小球基底膜的增厚以及通透性改变等。

但仍有约20％～30％IMN 患者的血清PLA2R抗体表达为阴性，2014 年Tomas 等[4] 研究发现，部分患者的血清中存在1 型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type－1 domain－containing 7A,THSD7A），而非PLA2R 的循环抗体，提示THSD7A 可能是IMN 致病机制中的另一自身抗原。

两种抗体的发现被评为“过去10 年基础肾脏病研究中最重要的发现”，为IMN 的发病机制尤其是致
病抗原的识别提供了新的证据。

SMN 常见的病因包括自身免疫性疾病、感染、肿瘤、药物和毒物等。

狼疮性肾炎在SMN 中比较常见，但其好发于年轻女性，老年人狼疮性肾炎相对少见。

而随着年龄的增长，恶性肿瘤的发病率呈上升趋势，老年肿瘤相关性MN 的发病率远高于年轻人。

MN 多与一些实体肿瘤关系密切，最常见于支气管肺癌和胃肠道肿瘤，在肾癌、前列腺癌、胸腺瘤、乳腺癌、胰腺癌、肝癌中也有报道[5－6]。

药物相关性MN 也需引起关注，尤其是老年人常使用非甾体抗炎药物，可能会引起SMN[7]。

二、临床表现
老年MN 的典型临床表现与年轻人相似，大部分患者以肾病综合征起病，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、逐渐加重的水肿等。

同时，老年患者也有其自身特点，其皮肤和组织间弹性降低，水肿常常更为明显[8]。

其次，老年MN 高血压和肾功能不全发病率较年轻人高[9]。

此外，老年MN 血栓风险远大于青中年患者，并且常合并有脑血管病、冠心病、糖尿病等多种基础疾病，病情复杂。

图片来源http://www.med.osaka－
u.ac.jp/pub/kid/ourpc/program/ourpc2.html
三、诊断
肾活检仍是诊断MN 的金标准，老年因素并非肾活检禁忌。

MN 光镜下典型表现为肾小球毛细血管袢僵硬，基底膜增厚；肾小球上皮侧嗜复红物沉积，沉积物间基底膜反应性增殖，“钉突”形成。

通常IMN 的肾小球无炎细胞浸润和固有细胞增殖，系膜区和内皮下无嗜复红物沉积。

免疫荧光可见IgG沿肾小球基底膜呈颗粒样沉积，大部分患者伴C3沉积，部分患者合并IgM 和IgA 的沉积。

IMN 患者以IgG4 沉积为主，SMN 以IgG1、IgG2 和（或）IgG3 沉积为主。

目前，临床上一般采用Ehrenreich－Churg 法对电镜表现进行分期，与年轻人无异。

另外，临床上仍有部分衰弱的高龄老年人尤其是合并心脑血管疾病的患者，肾活检风险高，临床诊断和后续治疗难度大。

近年来，足细胞靶抗原的发现是重要突破，有研究表明循环PLA2R 抗体的敏感度达70％～80％，特异度达99％以上[10]，肾活检标本PLA2R 染色较血清学检测可能更为敏感。

有研究报道，免疫荧光检测PLA2R 抗原沉积的阳性率高达89.9％，且较血清PLA2R 抗体检测更为可靠；而后者可能与疾病活动性、肾功能水平降低等的相关性更强[11]。

THSD7A 是近年新发现的另一种足细胞自身抗原，THSD7A 相关性IMN 占所有IMN 的2.5％～10％，多分布于PLA2R 抗体表达阴性的患者。

研究表明，40 例THSD7A 相关性IMN 患者中有8 例在诊断为MN 的3
个月内被诊断出患有恶性肿瘤，其中1 例合并子宫内膜癌的患者，免疫荧光检查提示THSD7A 表达于转移性细胞和转移浸润性淋巴结内的滤泡状细胞上[12]。

因此，对于THSD7A 相关MN 的患者，更需要进行严格的恶性肿瘤筛查。

目前，关于PLA2R 和THSD7A 诊断老年MN的研究尚少，且仍有少数患者PLA2R和THSD7A表达均为阴性，是否有其它足细胞靶抗原的存在有待于进一步探索。

四、治疗
（一）一般饮食支持：在治疗严重水肿患者时，应提醒其注意休息，老年患者宜进食容易消化的食物。

重度低蛋白血症患者给予优质蛋白饮食，已肾衰患者适当减少蛋白摄入。

合并有营养不良的老年患者，应充分保证热量。

（二）对症支持治疗：老年人利尿消肿治疗切忌过快，大剂量利尿剂可能会引起低血容量或急性肾损伤、电解质紊乱、血栓、栓塞等并发症[13]。

对于严重低蛋白血症患者，适当给予人血白蛋白输注。

KDIGO 指南推荐，对于表现为肾病综合征的MN患者，若血清白蛋白＜25 g/L，并伴有其他血栓形成高危因素时，应给予口服华法林预防性抗凝治疗[14]，而老年患者更应全面评估其凝血风险。

（三）血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）/ 血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blocker, ARB）治疗：KDIGO 指南建议，首先使用ACEI 或ARB 降低蛋白尿[14]。

治疗中应注意老年人肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin－angiotensin－aldosterone system,RAAS）有自身特点。

Gekle[15] 提出，RASS 是介导肾脏衰老相关改变和疾病的重要因素之一，但与年轻人相比，老年人醛固酮水平较低（醛固酮合成酶CYP1182 随增龄减少），因此用药时更需警惕高钾血症，而且ACEI 和ARB 联合使用可能会增加低血压、晕厥、肾功能不全等的发生率，不推荐联合应用。

（四）免疫抑制治疗：由于IMN 有较高的自发缓解率，目前指南推荐对于IMN 患者应首先进行危险分层，再进行分级治疗[14]。

根据尿蛋白水平、肾功能进展风险可分为低危组、中危组、高危组。

低危患者建议使用RAS 阻断剂等非免疫治疗法，不建议免疫抑制治疗；中危/ 高危患者建议行免疫抑制治疗。

对于血肌酐＞309 μmol/L 或肾小球滤过率＜30 ml/（min·173m2）以及肾脏萎缩（长度＜8 cm）的患者避免使用免疫抑制治疗[14]。

目前已有大量循证医学证据表明，单用糖皮质激素对IMN 治疗无效，不推荐单独应用，需与其他免疫抑制剂联合使用。

对于初始治疗，
KDIGO 指南推荐联合使用烷化剂（环磷酰胺或苯丁酸氮芥）和糖皮质激素，因环磷酰胺更为安全，已逐渐取代苯丁酸氮芥。

对符合初始治疗标准，但不愿接受烷化剂治疗方案或存在禁忌的患者，推荐使用钙调磷酸酶抑制剂环孢素A 或他克莫司治疗。

针对老年MN患者，虽然使用免疫抑制治疗后有效缓解率与年轻人类似，但各种并发症如感染、诱发肿瘤、造血功能障碍、严重肝损害等的发生率显著增加[16]。

研究表明，单独使用烷化剂/ 钙调磷酸酶抑制剂治疗老年IMN，或小剂量应用，疗效相似而不良反应明显减少[17－18]，其观点有待更多临床研究证实。

利妥昔单抗是一种针对B 细胞表面抗原CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，足细胞抗原的发现为利妥昔单抗的应用提供了一定理论基础。

GEMRITUX 研究表明，利妥昔单抗治疗能显著改善PLA2R 抗体的降低率，随访17 个月后，利妥昔单抗组的缓解率显著高于ACEI/ARB 等基础治疗组[19]。

五、预后
MN 的疾病转归分为自发缓解、尿蛋白持续且肾功能稳定、进行性发展至肾功能衰竭。

高龄是否是IMN 的危险因素尚存在争议。

有学者提出，肾小球滤过率基线水平的下降与预后相关[19]。

此外，其相关危险因素还包括高血压、大量蛋白尿及高抗PLA2R 抗体滴度等[19]。

六、小结
MN 是老年肾病综合征的最重要病因。

老年患者诊断IMN 需注意排除肿瘤等各种继发病因，PLA2R 和THSD7A 的发现为MN 的诊断提供了新的方向。

老年IMN 患者应用免疫抑制剂应慎重，需充分评估获益与风险，B 细胞免疫调节治疗将有可能成为治疗MN 的新手段。