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《靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用》一、引言近年来，随着癌症治疗的不断发展，细胞治疗成为了一个热门的研究领域。
其中，CAR-T细胞疗法作为新一代的免疫治疗方式，已在某些肿瘤中显示出其独特的治疗效果。
在众多靶点中，c-Met作为一个重要的受体酪氨酸激酶，与结肠癌的发生、发展密切相关。
因此，以c-Met为靶点的CAR-T细胞在结肠癌的治疗上展现出极大的应用潜力。
本文将深入探讨靶向c-Met的CAR-T 细胞对人结肠癌细胞的作用。
二、c-Met在结肠癌中的作用c-Met是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其在正常细胞中主要参与细胞生长、迁移和分化等生理过程。
然而，在结肠癌等肿瘤细胞中，c-Met的表达常常异常升高，并参与肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程。
因此，针对c-Met的靶向治疗成为了一种有效的抗肿瘤策略。
三、CAR-T细胞的概述CAR-T细胞疗法是一种通过基因工程改造T细胞，使其能够识别并杀死肿瘤细胞的治疗方法。
CAR-T细胞通过表达针对肿瘤细胞的特异性受体，实现对肿瘤细胞的精确打击。
在针对c-Met 的CAR-T细胞中，通过将c-Met的单链抗体与T细胞的激活信号相结合，使得CAR-T细胞能够识别并杀死表达c-Met的肿瘤细胞。
四、靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用1. 识别与杀伤：靶向c-Met的CAR-T细胞能够通过其表面的特异性受体识别结肠癌细胞表面的c-Met蛋白，进而激活T细胞的杀伤机制，对结肠癌细胞进行精确打击。
2. 抑制肿瘤增殖：通过CAR-T细胞的持续作用，能够抑制结肠癌细胞的增殖，降低肿瘤细胞的数量。
3. 阻断肿瘤侵袭与转移：CAR-T细胞不仅能够杀死已经存在的肿瘤细胞，还能够阻断肿瘤细胞的侵袭与转移过程，减缓肿瘤的扩散。
4. 提高治疗效果：将靶向c-Met的CAR-T细胞应用于结肠癌患者的治疗中，能够显著提高治疗效果，延长患者的生存期。
五、结论综上所述，靶向c-Met的CAR-T细胞在结肠癌的治疗中展现出独特的应用潜力。
华人女科学家Nature子刊发文新工具发现癌细胞内复杂突
变
佚名
【期刊名称】《肿瘤防治研究》
【年(卷),期】2016(43)1
【摘要】一项发表在国际学术期刊Nature Medicine上的最新研究表明，目前用于基因组分析的方法在检测癌症患者的肿瘤时常会错失一类特定的复杂突变。
这些复杂突变也存在于一些“明星”癌基因当中，了解这些突变就可以使用现有药物进行靶向治疗，或将增加获益癌症患者的数量。
【总页数】1页(P92-92)
【关键词】癌症患者;突变;细胞内;科学家;工具;华人;学术期刊;靶向治疗
【正文语种】中文
【中图分类】R473.73
【相关文献】
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马上就要到五一小假期了，你的学校开学了吗？又或者是刚开学还没进入状态就又要放假的节奏呢？快来利用这个小假期给自己充充电吧~今天简单给大家介绍一下肿瘤免疫治疗的新热点——三级淋巴结构。
三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structure，TLSs）是指在慢性炎症发生部位，比如肿瘤等附近产生的淋巴结构。
相较于二级淋巴器官 (secondary lymphoid organs, SLO)， TLS如特洛伊木马一般深入到“敌军”腹地，对于有效抑制炎症反应具有极其高效的作用。
近年来，TLS成为肿瘤免疫治疗领域的新宠，一系列针对TLS的免疫疗法正热火朝天地开展中。
那么，今天就以一篇发表在《Nature Reviews Cancer》的文章“Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy”为例，走进TLS，一起来看看它是如何组成，如何行使功能以及如何在肿瘤免疫治疗领域发光发热的。
01TLS的组成TLS中主要包含B细胞，滤泡树突状细胞 (FDC)，T细胞，成纤维网状细胞 (FRC)，基质细胞，树突细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，以及内皮细胞。
其中，FDC通常位于B细胞中心，表达各类受体，促进抗原递呈至B细胞以及促进B细胞表达高活性的抗体。
内皮细胞位于TLS边缘。
此外，在T细胞区域内，也有一些FRC，此类细胞与体内微环境结合，调解T细胞的功能。
通过空间转录组、单细胞转录组等多组学研究，精确解析长期炎症部位的TLS中各类免疫细胞的基因表达谱和细胞状态，可以为精准的临床诊断和免疫治疗提供有力的保障。
02TLS的形成总体而言，TLS存在于长期炎症部位的附近，这样的炎症引发原因可以是免疫疾病、传染病、器官移植、肿瘤、炎症性疾病等。
在肿瘤中，TLS通常在肿瘤浸润部位产生。
在TLS形成的过程中，首先是慢性炎症部位附近的基质细胞或者淋巴细胞分泌趋化因子CXCL13或者IL-7，招募淋巴组织诱导因子至炎性部位；淋巴组织诱导因子表达LTα 1β 2 ，结合到位于基质细胞的LTβR受体上，促进基质细胞分泌VEGFC (vascular endothelial growth factor C)，介导HEV (high endothelial venule) 形成。
内源性代谢物靶标发现及其在精准靶向肿瘤治疗中的应用前景叶慧;郝海平【摘要】随着生物质谱和功能组学等技术的发展,内源性代谢物能作为功能性配体,与体内多种蛋白发生相互作用,进而影响肿瘤细胞的生存和增殖.然而,大多数功能性代谢物在肿瘤内的直接作用靶标和调控机制尚不明确,对其认知的缺失阻碍了进一步基于肿瘤代谢重编程现象研发精准靶向药物的探索.因此,寻找内源性代谢物在体内的直接作用靶标,不仅有助于基于靶向肿瘤代谢的先导化合物的新药研发,也为实现肿瘤患者个性化治疗提供了新思路.文中就肿瘤代谢的特点及内源性代谢物对肿瘤生存的影响,以及目前适用于内源性代谢物的靶标发现方法进行阐述,以期为基于肿瘤代谢的精准治疗提供参考.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2019(032)005【总页数】6页(P468-473)【关键词】肿瘤代谢;内源性代谢物;靶标发现;精准治疗【作者】叶慧;郝海平【作者单位】210009南京,中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室,江苏省药物代谢动力学重点实验室;210009南京,中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室,江苏省药物代谢动力学重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R730 引言肿瘤中代谢物水平与正常细胞相比存在显著差异。
越来越多的研究表明，致癌信号通路与代谢活动之间存在紧密联系［1-2］，代谢重编程在癌症中的重要性正日益得到承认。
代谢重编程使肿瘤细胞高度依赖于特定代谢通路、代谢酶，而代谢物除了作为代谢转化中的中间体，也可通过直接或间接作用进一步触发肿瘤细胞的多种信号通路，对蛋白网络进行调控。
研究表明，代谢物在细胞内往往存在多个作用靶标，而同一靶蛋白同时也可受到多种代谢物的共同调节［3］。
因此，在复杂的肿瘤代谢网络中明确功能性代谢物的作用靶标与调节机制成为肿瘤靶向治疗的新途径。
随着质谱技术的发展，其在小分子靶标发现领域显示出卓越的优势。
目前，基于质谱的小分子药物靶标发现方法按照是否对小分子进行官能基团的修饰这一标准可分为非修饰及修饰的靶标发现方法。
Science重磅：首创！CAR-T 和mRNA 疗法“双剑合璧”开创实体瘤治疗新天地！APExBIOCAR-T疗法是一种新型的肿瘤精准靶向疗法，能够精准、快速、高效且有可能治愈癌症，近些年发展无比火热。
CAR-T疗法在血液癌症中已显示出卓越的临床功效。
但是，在实体瘤患者中，CAR T疗法非常具有挑战性，几乎是失败的。
主要的障碍是实体肿瘤细胞表面缺乏能让免疫细胞识别的靶标以及过继转移的CAR-T细胞缺乏持久性。
近日，国际顶级期刊《Science》发表了一项重磅研究：来自德国BioNTech公司的U. Sahin带领的团队开发了一种RNA疫苗，能够促进CAR-T细胞的扩增并强效对抗实体瘤。
该团队将CLDN6（一种在多种实体瘤中高表达的新型肿瘤特异性抗原）作为实体瘤中的CAR靶标，将表达CLDN6的RNA 制成纳米脂质体颗粒递送到小鼠体内，其能够以天然构象表达在淋巴组织中的APCs表面上，可刺激过继转移CAR-T细胞的扩增，并具有持久性。
在难以治疗的小鼠肿瘤模型中，该RNA疫苗使大型肿瘤完全消退。
这是一种首创RNA疫苗-CAR-T方法，证实了CAR-T细胞疗法与RNA疫苗的协同价值，对临床实体瘤的治疗和研究具有革命性的意义。
研究论文题目为“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”。
△Science. CAR-T疗法称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。
T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。
相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如肿瘤。
科学家通过基因工程技术，将T细胞装上CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”---即CAR-T细胞，这些超级T细胞利用其身上的“探测器”CAR，专门识别肿瘤细胞，一旦探测到肿瘤信号就会大量扩增并高效杀灭肿瘤细胞。
Nature重磅综述：⼀⽂厘清肿瘤中的免疫细胞代谢（值得收藏）2020年7⽉6⽇，美国约翰霍普⾦斯⼤学医学院肿瘤系Sidney Kimmel综合癌症研究中⼼的Jonathan D. Powell教授课题组在Nat Rev Cancer上发表了题为“Metabolism of immune cells in cancer”的综述，试图阐明癌细胞代谢和免疫代谢之间相互作⽤。
作者认为通过了解包括对癌症的免疫反应在内的各种细胞的不同代谢需求，可以选择性调节免疫细胞功能，并对癌症和免疫新陈代谢的评估，进⽽揭⽰新陈代谢的治疗窗⼝并进⾏⼲预。
摘要免疫检查点的封闭和过继细胞疗法的成功，使免疫疗法成为治疗癌症的成熟⼿段。
细胞代谢已成为癌细胞和免疫细胞维持活⼒和功能的关键因素。
为了维持肿瘤间庞⼤的合成代谢需求，肿瘤采⽤了与普通体细胞不同的代谢机制。
这种代谢⽅式可以导致肿瘤微环境呈酸性，低氧，和/或耗尽了免疫细胞所需的关键营养物质。
在这种情况下，肿瘤代谢本⾝就可以限制免疫检查点对肿瘤细胞的破坏。
由于我们对免疫细胞代谢和癌症代谢的理解在过去⼗年中逐渐加深，我们希望能够阐明癌细胞代谢和免疫代谢之间相互作⽤。
尽管有些代谢过程似乎是癌症和免疫细胞应答的基础，但代谢异质性和可塑性可能有助于区分两者。
因此，了解包括对癌症的免疫反应在内的各种细胞的不同代谢需求，可以选择性调节免疫细胞功能。
对癌症和免疫新陈代谢的评估可以揭⽰新陈代谢的治疗窗⼝并进⾏⼲预。
前⾔过去⼏⼗年的研究表明，激活的免疫细胞可以利⽤多条代谢途径帮助癌细胞⽣长（图1）。
这种代谢适应的融合使肿瘤微环境（TME）中的癌细胞和免疫细胞进⾏营养竞争。
然⽽，我们发现癌细胞与免疫细胞的代谢程序之间以及不同免疫细胞之间存在根本差异。
了解这些差异可以为发现针对新陈代谢开展肿瘤治疗提供⽀持。
图1：TME中的癌细胞代谢和异常癌细胞具有上调葡萄糖的糖酵解分解代谢，形成乳酸盐的能⼒，即使在氧⽓充⾜的条件下（有氧糖酵解），该效应被称为“ Warburg效应”，也被认为是恶性肿瘤的标志。
肿瘤能量代谢重排（reprograming）与转移的关系不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为它们提供生物合成的原料以维持其快速增殖1，肿瘤的能量代谢直接决定着肿瘤细胞的命运。
细胞的能量主要来自糖代谢，葡萄糖在体内分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。
细胞活性与其能量状态紧密相关，恶性肿瘤生长迅速，常有胞内葡萄糖摄入量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆积的现象2。
肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下，葡萄糖依旧向乳酸转换，这种代谢称为有氧酵解 (aerobic glycolysis) 或“Warburg 效应(Warburg effect)”。
随着研究的深入，人们发现肿瘤细胞不但可以发生有氧糖酵解，而且可以发生氧化磷酸化，两者互相协调，产生代谢共生 (metabolism of symbiosis)。
肿瘤组织存在着异常复杂的微环境和异质性，近年来越来越多的研究表明，肿瘤微环境能改变肿瘤细胞的能量代谢方式，缺氧、乳酸的含量以及营养物质的缺乏等都会影响肿瘤能量代谢途径。
肿瘤细胞有较强的适应逆境而快速生长的特征，而这种适应性是通过改变肿瘤细胞的能量代谢方式来实现的，称为代谢重编程 (metabolic reprogramming)。
肿瘤的能量代谢重编程是指肿瘤细胞中 ATP 的主要生成方式由葡萄糖的有氧氧化偶联线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解, 使肿瘤细胞表现出糖酵解速率加快, 葡萄糖摄取量、乳酸产量增加的现象.目前, 临床上已采用18F-脱氧葡萄糖-PET/CT的方法检测肿瘤中葡萄糖的摄取和转化, 以判断肿瘤的恶性程度3。
能量代谢是有机体在物质代谢过程中能量的产生、释放、转换及利用的过程。
正常细胞主要以葡萄糖的有氧氧化磷酸化供能，在缺氧环境下则以糖酵解为主。
而肿瘤细胞能量代谢特点则明显不同，即便在氧供充足的情况下，肿瘤细胞仍表现为活跃地摄取葡萄糖并进行糖酵解，同时产生大量乳酸，这就是肿瘤能量代谢的先锋理论--Warburg效应4。
Cell | 肿瘤诊断治疗新模式：实时代谢追踪+膳食干预信号转导途径的致癌性激活能够使细胞对营养物质的获取和加工途径进行重编程，以支持增殖细胞对合成代谢和分解代谢的迫切需求。
肿瘤恶性转化和发展涉及能量代谢多个途径的变化，是否可以通过追踪代谢变化来更有效地筛选出肿瘤发病的分子特征，通过代谢分型改进疾病分层，找到对患者更好的治疗策略呢？Zolta Takats教授在5年前发明了智能手术刀iKnife，能够利用电荷燃烧癌变组织，从组织燃烧散发的气体中提取信息，帮助医生准确切除癌变组织，减少对癌周健康组织的损伤。
将iKnife与快速蒸发电离质谱（REIMS）联用，能够对组织灼烧过程中产生的气溶胶进行瞬时化学分析（可以达到1~2秒近乎实时识别分析），高精度区分癌组织和非癌组织。
目前，利用这个新技术寻找代谢背后的生物学机制以及使患者受益的潜力尚未被探索。
2020年6月18日，伦敦帝国理工学院的Zoltan Takats团队与George Poulogiannis团队合作在《Cell》发表的最新研究提出了一种新的近乎实时的诊断模式，利用iKnife进行代谢指纹分析诊断PIK3CA突变型乳腺癌，PIK3CA突变驱动多个信号网络，涉及mTORC2-PKCζ介导的钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）的激活，抑制cPLA2和限制膳食脂肪可恢复肿瘤免疫细胞浸润，抑制乳腺肿瘤生长。
图1. 文章思路总览作者首先利用REIMS进行代谢表型分析，预测了REIMS所检测到的脂质富集特征与乳腺癌相关的分子标记，包括PIK3CA致癌突变，其分类精度可达90%，并证明了iKnife/REIMS可用于PIK3CA突变型乳腺癌的近实时诊断。
为了阐明脂质富集的机制，作者选用PI3K途径关键节点的抑制剂处理了PIK3CA突变细胞，发现癌基因PIK3CA下游的mTORC2信号驱动了脂质富集表型。
作者进而寻找了与PIK3CA相关的脂质改变，在探索PIK3CA突变导致花生四烯酸变化的原因的过程中，作者发现即使在无脂肪酸的培养基中，PIK3CA突变情况下花生四烯酸仍持续增加，该现象提示磷脂酶可能发挥潜在作用，进一步研究证明癌基因PIK3CA通过mTORC2-PKCζ-cPLA2信号促进花生四烯酸的产生。
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《Nature Reviews Cancer》多能干细胞的研究现状：第一批治疗方法迈向临床
作者：
来源：《科学中国人》2015年第11期
多能干细胞（Pluripotent stem cells，PSCs）在发现新药和应用于再生医学方面前景广阔，源于其具有分化为身体其他细胞的能力。
在超过30年的研究之中，曾因为PSC具有潜在致瘤性和没有有效诱导分化手段而停滞不前。
但现在PSC研究到了一个转折点，全球已经开始出
现大量的把PSC来源的产品用于病人治疗的临床试验。
这些首次应用于人体的临床试验中最
显著的是PSC在眼部疾病的治疗，一期二期结果表明了PSC治疗的安全性和有效性。
并且，诱导多能干细胞（induced PSC，iPSC）技术的发展使建立病人来源的细胞级别的疾病模型成
为可能，从而辅助药物开发。
NatureReviews靶向肿瘤代谢的精准治疗肿瘤代谢研究开始于上世纪中期，然而在过去几十年中，靶向肿瘤代谢治疗的进展十分缓慢。
只有少数基于代谢的抗肿瘤药物正在或准备进行临床试验（表1）。
随着对肿瘤代谢的研究，研究工作者认识到肿瘤药物设计框架必须考虑肿瘤免疫微环境（TIME）中非癌细胞的代谢脆弱性，以及癌细胞的代谢脆弱性。
最近，免疫疗法强调了TIME 中非癌细胞自主成分的重要性。
靶向肿瘤代谢必须基于对特定代谢途径如何影响TIME细胞以及TIME细胞如何抑制或促进肿瘤进展的透彻理解。
来自Wistar研究所和Ludwig肿瘤研究所的Chi V. Dang团队全面汇总了肿瘤代谢治疗相关进展及难点，相关成果发表于《Nature Reviews Drug Discovery》。
表1. 靶向肿瘤代谢的小分子药物葡萄糖代谢：葡萄糖为生物合成提供了能量和碳骨架（图1,2）。
为维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解代谢为丙酮酸，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体进入线粒体。
有研究发现线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制作用，但线粒体丙酮酸载体可能不是开发肿瘤抑制剂的理想靶点。
线粒体丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A（乙酰CoA），通过三羧酸(TCA)循环进一步氧化，最终生成草酰乙酸。
草酰乙酸与新生成的乙酰CoA结合生成柠檬酸，补充代谢循环。
碳骨架和ATP由糖酵解和线粒体氧化代谢产生，提供能量和构件以维持细胞完整性（图1,2）。
图1. 致癌因子调节肿瘤细胞代谢图2. 糖代谢和小分子抑制剂氨基酸代谢：必需氨基酸（组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和支链氨基酸）在人体中不能从头合成。
这些必需氨基酸和非必需氨基酸，如谷氨酰胺（图3）、丝氨酸和甘氨酸，通过各种转运蛋白进入细胞并用于一碳代谢、核酸和蛋白质合成。
支链氨基酸可以通过线粒体支链α-酮酸脱氢酶复合物转化为酮酸，并生成琥珀酰CoA和乙酰CoA通过TCA循环进行氧化作用。
TCA循环中间体草酰乙酸可以被转氨以产生天冬氨酸，精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)的缺失可导致天冬氨酸积累，ASS1通过消耗天冬氨酸将瓜氨酸转化成精氨酸琥珀酸。
积累的天冬氨酸则通过核苷酸和天冬酰胺合成进而维持细胞增殖。
图3. 谷氨酰胺代谢和小分子抑制剂脂肪酸代谢：膳食脂肪酸和胆固醇由肝脏包装并输送到外周组织进行摄取、储存或代谢。
特别是，脂肪酸转运进入细胞并与脂肪酸结合蛋白结合，以脂滴形式储存或输送至线粒体或过氧化物酶体进行氧化（图1,4）。
脂肪酸氧化提供了主要的能量来源。
脂酰CoA通过线粒体膜结合的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)转化为脂酰肉碱，并通过肉碱-酰基肉碱转位酶转运到线粒体中。
然后脂酰-肉碱通过CPT2重新转化为脂酰CoA，进而被氧化成乙酰CoA，进入TCA循环进一步分解（图4）。
图4. 脂肪酸代谢和小分子抑制剂核苷酸合成：肿瘤细胞的生长和增殖依赖于TCA循环中间体的从头合成核苷酸、来自戊糖磷酸途径(PPP)的葡萄糖衍生的核糖以及产生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。
一碳代谢对于核酸合成至关重要。
叶酸是四氢叶酸(THF)合成必不可少的成分，并作为一碳载体，具有三种碳氧化态。
亚甲基-THF(5,10-CH2-THF)通过胸苷酸合酶(TYMS)参与dUMP生成dTMP，TYMS可被化疗药物5-氟尿嘧啶的产物氟脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)抑制。
从头合成嘧啶由六个步骤组成（图5），伴随着线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的参与，它需要一个功能性电子传递链（ETC）用于泛醌介导的二氢乳清酸氧化成乳清酸。
甲酰-THF(10-CHO-THF)提供一碳单位并参与嘌呤的11步从头合成。
从头合成嘌呤时，来自甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和叶酸载体的甲酰基的碳和氮原子依次添加到葡萄糖衍生的核糖上（图5）。
嘧啶和嘌呤的从头合成对于生长和增殖的肿瘤细胞的mRNA合成和DNA复制至关重要（图5）。
因此，这些途径包含多个潜在的治疗靶点。
由于人类组织正常增殖也依赖这些途径，因此骨髓抑制、胃肠道粘膜炎和脱发是靶向核苷酸化学疗法的常见临床副作用。
图5. 核苷酸代谢和小分子抑制剂在触发RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号转导通路的细胞受体驱动下（图1），增殖细胞吸收营养物质和氨基酸，刺激mTORC1并通过诱导癌基因MYC和其他转录因子激活转录重编程。
MYC加速了许多“管家”基因的表达，这些基因主要是代谢、线粒体和核糖体基因，允许生长信号的转录放大。
新的转录本，特别是那些编码营养转运蛋白的转录本，被翻译以增加细胞生长和增殖所需的营养摄入。
氨基酸进一步刺激mTORC1，促进蛋白质合成和核糖体合成，促进生长信号放大（图1）。
从理论上讲，正常增殖细胞与肿瘤细胞的区别在于正常细胞感知营养缺乏并停止增殖的能力，而由癌基因驱动的生长失调的肿瘤细胞则依赖于营养。
因此，营养剥夺可能会引发肿瘤细胞死亡，而正常细胞可能会退回到G0/G1细胞周期状态。
肿瘤细胞的代谢脆弱性：尽管肿瘤代谢的致癌激活使肿瘤细胞易受不同代谢途径的抑制，但这些途径也被免疫细胞利用，特别是在受体激活状态。
因此，特定营养转运蛋白或酶的精确抑制可能会破坏TIME中抗肿瘤细胞对肿瘤细胞的精准靶向作用。
事实上，细胞毒性T 淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞等抗肿瘤免疫细胞的代谢抑制可以减弱其他抗肿瘤方式效果。
因此，应该在正常免疫系统下研究肿瘤治疗的靶向代谢策略，特别是实体瘤，例如胰腺癌，其包含的非肿瘤细胞比肿瘤细胞更多。
相比之下，血液肿瘤，特别是依赖代谢快速增殖的急性白血病细胞，可能更容易受到代谢抑制。
目前多种方法发现肿瘤细胞的代谢脆弱性，包括靶向糖酵解、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂肪酸代谢，或采用siRNAS、shRNAs、CRISPR-Cas9进行基因编辑筛选。
一项整合代谢组学和CRISPR–Cas9筛选的研究发现，天冬酰胺合成酶(ASNS)在实体瘤细胞系（如胃癌和肝癌细胞系）中存在细胞脆弱性，这表明L-天冬酰胺酶的治疗用途可以从ALL扩展到实体瘤。
特定致癌突变也可能赋予选择性代谢脆弱性。
肺癌小鼠模型中KEAP1突变可以影响谷氨酸\谷氨酰胺代谢， KRAS激活导致对支链氨基酸的代谢依赖性与胰腺癌不同。
此外，MYC驱动的转基因小鼠的肺癌细胞可以表达谷氨酰胺合成酶，而MYC驱动的小鼠肝癌细胞则不表达该酶，说明细胞类型在强调不同肿瘤的特定代谢依赖性中的重要性。
饮食对肿瘤代谢治疗敏感性方面的作用也在不同的小鼠肿瘤模型中得到证实，因为饮食会影响诸如丝氨酸或甘氨酸等营养物质的可用性。
基于代谢的药物开发靶向代谢的一个关键因素是药物特异性。
药物化学与结构生物学相结合，可用于开发高度特异性的药物，晶体学研究可以确认其与靶标的相互作用。
其中，有几种高度特异性的代谢抑制剂作用于催化位点和变构位点（图6）。
靶向活性位点的一个关键挑战是代谢酶中普遍存在的疏水口袋，因此，变构抑制剂可能具有更好特异性。
肿瘤细胞会重构代谢途径，造成耐药性产生，也会降低精准靶向治疗的效果。
因此，联合疗法或阻断多种途径的疗法可能比单药疗法具有优势。
因此，酶或转运蛋白特异性抑制剂的研究应该联合药物化学、结构生物学、药代动力学和药效学研究。
图6. 与小分子抑制剂结合的酶或转运蛋白的结构代谢靶点1.有氧糖酵解：抑制葡萄糖摄取是一种治疗方法。
STF-31是一种葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的小分子抑制剂，体内实验证明其具有抗肿瘤效应，但它具有脱靶效应。
STF-31还可抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)，添加烟酸或表达耐药NAMPT突变体可赋予STF-31抗性，这表明GLUT1抑制不是STF-31抑制肿瘤的唯一靶点。
Glutor可靶向作用于GLUT1、GLUT2和GLUT3抑制糖酵解。
BAY-876可降低ATP 产生。
己糖激酶是糖酵解的第一步，HK2缺失可降低体内肿瘤发生。
一系列HK2抑制剂进行了开发和应用，如3-溴丙酮酸、葡萄糖胺衍生物、benitrobenrazide。
丙酮酸激酶是另一种关键的糖酵解酶，分为PKM1、PKM2、PKLR。
非小细胞肺癌(NSCLC)研究中PKM2抑制剂被认为可以通过减少葡萄糖到乳酸的通量来改变生物合成，从而发挥抗肿瘤作用。
不过，有些肿瘤中PKM2不会发生变化，因此PKM2抑制因子或激活因子(TEPP-46)在肿瘤治疗方面还需进一步研究。
乳酸脱氢酶以LDHA和LDHB同源四聚体和异源四聚体形式存在，对Warburg效应至关重要。
抑制LDHA和LDHB可能都具有治疗作用，不过大多数尝试都针对LDHA，尽管已经开发了几种有效的LDHA抑制剂，但小分子对其选择性抑制的成功率有限。
尽管关于乳酸作为肿瘤燃料存在争议，但SLC16A家族成员单羧酸转运蛋白1（MCT1）或MCT4的阻断会导致细胞内乳酸积累，从而减少NADH向NAD+的再循环并抑制糖酵解。
因此，抑制MCT1或MCT4可能具有抗肿瘤作用。
2.谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺是体内水平较高的一种非必需氨基酸，血浆水平为0.5mM，比葡萄糖高出10倍。
谷氨酰胺通过丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白（ASCT2）主动运输到细胞中，然后通过线粒体谷氨酰胺酶GLS1和GLS2脱氨作用转化为谷氨酸，进而通过谷氨酸脱氢酶或谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(GOT)或GPT转氨酶转化为α-酮戊二酸，随后进入TCA循环正向循环至琥珀酸或通过还原羧化转化为异柠檬酸。
ASCT2拮抗剂V-9302具有抗肿瘤作用，也被证明可通过增强T细胞活化抑制乳腺癌。
此外，V-9302与谷氨酰胺酶抑制剂CB-839联合使用可减少人肝癌异种移植物的生长。
与V-9302的抗肿瘤活性及其对L型氨基酸转运体1（LAT1）依赖的中性氨基酸转运的抑制一致，LAT1在KRAS突变的结直肠癌(CRC)模型中被发现对肿瘤的发生至关重要。
此外，LAT1抑制剂JPH203显示出对HT-29CRC异种移植具有一定效果，它目前正在向II期临床研究推进。
3.脂肪酸合成：尽管某些肿瘤依赖于脂肪酸氧化，但缺乏高度特异性的脂肪酸氧化抑制剂。
使用stomoxir抑制脂肪酸氧化具有脱靶效应，但是其对MYC诱导型乳腺癌小鼠具有抑制作用。
ST1326是肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1，通过产生脂酰肉碱在脂肪酸氧化中起关键作用）的抑制剂，在体内对MYC诱导的小鼠淋巴瘤模型具有抗肿瘤活性；但ST1326是否有脱靶效应尚不清楚。
肿瘤细胞对脂肪氧化与脂肪酸合成的依赖性还需要进一步明确。
肿瘤细胞依靠脂肪酸从头合成来生长和增殖，因此推测易受脂肪酸合成酶的抑制。
柠檬酸从线粒体输出到细胞质中，通过ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰CoA，是脂肪酸链延长的关键来源。
ACC1和ACC2产生丙二酰辅酶A，经FASN延长生成硬脂酸盐，经SCD1产生油酸盐。
