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达格列净联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病的临床效果及对患者内分泌激素水平的影响发布时间：2023-02-28T07:05:21.450Z 来源：《健康世界》2022年24期作者：王振艳[导读] 目的：针对2型糖尿病患者实施治疗，王振艳呼和浩特市第一医院内蒙古自治区呼和浩特市 010030摘要：目的：针对2型糖尿病患者实施治疗，研究达格列净联合二甲双胍药物方案对血糖水平的控制效果以及对患者内分泌激素水平的实际影响。
方法：选取2021年1月至2022年9月我科住院的80例2型糖尿病患者为研究对象，按照1:1比例随机分成2组，对照组为二甲双胍治疗组，观察组为达格列净联合二甲双胍治疗组，对比分析治疗效果。
结果：观察组患者的血糖水平低于对照组，具有统计学意义（P＜0.05）。
同时，在内分泌激素指标中，可见观察组的Fins（fasting insulin 空腹胰岛素）、HOMA-β水平在治疗后高于对照组，HOMA-IR水平则低于对照组，差异显著（P＜0.05）。
结论：应用达格列净联合二甲双胍治疗对于2型糖尿病患者，有助于稳定血糖水平的同时，促使内分泌激素水平得以有效改善，故值得推广。
关键词：达格列净；二甲双胍；2型糖尿病；内分泌激素水平近年来，我国人民生活水平有明显提升，在饮食方面，高糖高脂肪高盐的摄入增加，这就会导致糖尿病患者人数随之增加。
当下，我国的医疗环境越来越好，针对慢性病患者的治疗加强了药物控制以及健康教育方面的指导。
同时，关于高血糖的药物治疗的角度和方案也很多，二甲双胍是糖尿病患者一线治疗药物，能够提升患者机体对胰岛素的敏感度，控制胰岛素类药物的应用剂量。
另有学者提出[1]结合达格列净可以发挥药物治疗的协同作用，更好地稳定血压，改善相关指标。
鉴于此，针对80例2型糖尿病患者为对象，时间为2021年1月截止于2022年9月，对不同用药方案的使用情况汇报如下。
1.资料与方法1.1 一般资料选取80例2型糖尿病患者为对象，时间为2021年1月截止于2022年9月，通过1:1的方式进行平均数分组，对照组40例患者，男23例，女17例；年龄范围35岁～69岁，平均年龄（56.67±1.94）岁。
二甲双胍对糖尿病脂代谢的影响
二甲双胍是一种常见的治疗2型糖尿病药物，它能有效降低血糖水平，并且还具有调
节脂代谢的作用。
以下将详细介绍二甲双胍对糖尿病脂代谢的影响。
二甲双胍能够降低胰岛素抵抗。
2型糖尿病常见的病理改变是胰岛素抵抗，其导致机
体胰岛素效应减弱，进而导致血糖升高。
二甲双胍能改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，增加葡萄糖的利用和胰岛素的作用，从而降低血糖水平。
二甲双胍还能通过调节脂代谢相关因子来影响脂代谢。
研究表明，二甲双胍能减少甘
油三酯的合成和储存，降低血浆中甘油三酯水平。
二甲双胍还能抑制肝脂肪的合成，并促
进脂肪酸的氧化，从而减少脂肪在肝脏中的积累和释放。
这些作用有助于改善脂代谢紊乱，减少脂肪在体内的堆积，降低血脂水平。
二甲双胍对脂质激素的影响也是其调节脂代谢的重要机制之一。
研究发现，二甲双胍
能降低胰岛素抵抗的患者中血浆胆固醇和甘油三酯的浓度，提高高密度脂蛋白胆固醇的含量。
它还能调节血浆类固醇激素的水平，抑制胆固醇的合成和释放。
二甲双胍还能抑制脂
肪组织中内源性雌激素的合成，降低血浆雌激素水平。
这些作用能够改善脂肪激素的平衡，减轻脂代谢紊乱带来的负面影响。
值得注意的是，虽然二甲双胍对脂代谢有一定的调节作用，但是它并不能完全逆转脂
代谢紊乱，因此在治疗2型糖尿病的还需要结合其他药物和生活方式改变来综合管理脂代
谢紊乱。
糖尿病患者在使用二甲双胍期间需要注意监测血糖、血脂和肝脏功能的变化，及
时调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
盐酸二甲双胍对伴有胰岛素抵抗的PCOS患者ER、AR、PR及整合素αν、β3的表达的影响作者：张巧仪张建飞来源：《中国实用医药》2015年第16期【摘要】目的探讨盐酸二甲双胍对伴有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征（PCOS）患者雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）、孕激素受体（PR）及整合素αν、β3的表达的影响。
方法 50例伴有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者为观察组，另选同期50例伴有自发排卵的多囊卵巢综合征的患者为对照组。
观察组患者采用口服盐酸二甲双胍进行治疗，对照组不服用任何药物，比较两组患者ER、AR、PR及整合素αν、β3的表达情况。
结果治疗结束后，观察组患者排卵量均有明显增多，观察组整合素αν、β3的表达明显高于对照组患者（P【关键词】盐酸二甲双胍；胰岛素抵抗；多囊卵巢综合征；雌激素受体；雄激素受体；孕激素受体；整合素αν、β3DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2015.16.105多囊卵巢综合征（PCOS）在临床上是一种代谢与内分泌紊乱的综合征，其能够导致糖代谢异常和生殖功能障碍，主要临床表现为长期不排卵或稀发排卵、卵巢毒囊性增大、高雄激素、高雄激素血症、稀发、脱发、不孕、肥胖、多毛、糖或脂代谢异常等，而且还常伴有胰岛素抵抗[1]。
目前，二甲双胍是临床上比较常见的胰岛素增敏剂，其能在一定程度上降低肝葡萄糖的合成量，对小肠吸收葡萄糖起到抑制作用，同时还能使肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性增强[2]。
为了探讨盐酸二甲双胍对伴有胰岛素抵抗的PCOS患者ER、AR、PR及整合素αν、β3的表达的影响，本院特组织此次研究，并取得了一定的效果，现报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料本院首先将此次研究方案报送医疗道德委员会批准，对所有参与此次研究的PCOS患者、医生以及护理人员均签署自愿书，保证此次研究室所有参与者真实意愿的表现。
观察组：选取2013年7月～2014年4月于本院接受治疗的50例伴有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者，年龄21～34岁，平均年龄（29.72±1.45）岁，不孕时间2～7年，平均不孕时间（3.12±1.23）年。
综 述内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展龚 攀,赵德重,刘若冰,王子男,郑 斌 (昆明医科大学附属延安医院乳腺外科,云南 昆明 650051)[关键词] 内分泌治疗;靶向治疗;激素受体;晚期乳腺癌基金项目:昆明市卫生科研课题项目[项目编号:2019-04-13-002]通讯作者:郑 斌 激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分,它与其他乳腺癌一样,严重地威胁着女性患者的生命㊂目前,内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择㊂但最近几年,随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究,让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗,使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高,为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择㊂本文从HR +晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进展进行综述㊂激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]㊂内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法,降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]㊂而随着内分泌的长期治疗,仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]㊂因此,晚期乳腺癌患者的肿瘤复发㊁转移和药物耐药问题一直备受关注,如一些内分泌药物耐药主要与PI3K /AKT /mTOR 信号通路相关[4],此外还有几种细胞内信号通路的改变,包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]㊂近年来,已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物,可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival,PFS)及改善预后㊂这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐,并逐渐运用于临床上治疗㊂在这里,我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述㊂1 内分泌治疗现状 当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等),芳香酶抑制剂(AI 类阿那曲唑㊁来曲唑㊁依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD,氟维司群)[6]㊂近年来,内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择㊂然而,随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发㊁转移的问题逐渐出现,内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题㊂2 内分泌联合靶向治疗进展2.1 内分泌联合CDK4/6抑制剂:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂,与雌激素受体途径的激活密切相关,而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]㊂已经确定,CDK4/6在驱动细胞从细胞周期的G1期发展到DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用,而CDK 抑制剂可抑制上述细胞发展过程,从而调节细胞周期,抑制肿瘤细胞增殖[8]㊂目前,主要的CDK 4/6抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)㊁瑞博西尼(ribociclib)㊁玻玛西尼(abemaciclib),在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验㊂已经证明,与单独的内分泌治疗相比,在内分泌治疗中添加CDK 4/6抑制剂可显著改善患者的PFS 及预后[9]㊂在PALO⁃MA-1实验中的结果显示,在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用,后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]㊂另外的PALOMA-2实验中也得到证实,帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS [11]㊂而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑,结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS 有明显增高,并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]㊂MON⁃ARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效,显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率,并证实患者的安全性可耐受[13]㊂在一项有关的乳腺癌三期试验中,比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合,发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]㊂一项三期试验评估了ribociclib 与内分泌疗法(包括来曲唑,阿那曲唑,他莫昔芬和氟维司群)的组合,研究结果发现二药联合后可显著改变PFS,而药物联合后的毒性可耐受[15]㊂在MONARCH 2III 期临床试验(NCT02107703)中,与激素受体阳性(HR+),HER2阴性晚期乳腺癌患者相比,玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)㊂这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比,玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳㊁恶心㊁呕吐)以及与健康相关的预后[16]㊂与其他两种抑制剂相比,玻玛西尼在结构上是最不相似的,还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性,除了诱导G1细胞周期停滞外,还可以通过其他作用机制发挥作用,而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效果[17]㊂这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处,CDK4/6抑制剂联合用药,逐渐成为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择㊂2.2 内分泌联合mTOR抑制剂:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以调节各种基本细胞过程,包括蛋白质合成㊁生长㊁代谢㊁衰老㊁增值㊁自噬等,位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]㊂目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司,其次还有mTOR复合体型抑制剂vistusertib㊂在HR+/HER2-患者中,已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合,包括与来曲唑㊁氟维司群㊁他莫昔芬;在一项BOLERO-2研究中显示,使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较,结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]㊂此外,在一项MANTA2期随机临床试验研究中,比较了氟维司群加上vistusertib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中,其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vis⁃tusertib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3vs8.0vs 7.6个月),而未能证明氟维司群加上vistusertib有明显的益处[20]㊂所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说,内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果㊂2.3 内分泌联合PI3K抑制剂:PI3K是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的一个信号靶点,PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]㊂在HR+乳腺癌中, PIK3CA癌基因突变很常见,其突变率几乎达到了45%左右,而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]㊂目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib㊁buparlisib㊁alpelisib㊁taselisib)㊂FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者,结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月),即使是否考虑到PIK3CA突变的影响㊂另外亚组结果分析表明,如果ER+和PR+患者同时接受pictilisib联合氟维司群,他们的疾病进展可能性降低了56%[23]㊂而Baselga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效,结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]㊂另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中,并体现出不错的治疗效果,特别是那些晚期出现内分泌耐药的患者[25]㊂此外,其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684, NCT02684032等)正在进行中,相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据㊂2.4 内分泌联合AKT抑制剂:AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B(PKB),是PI3K信号通路中的关键生长调节剂,但PI3K途径的异常激活会启动促增殖的AKT信号传导,从而导致细胞增殖,AKT过度活化是常见现象,并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]㊂所以,抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少㊂在Ⅰ期临床实验中,AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]㊂随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206,但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]㊂最近在NCI-MATCH试验中,观察到AKT抑制剂(Capivasertib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效,且允许继续加入内分泌治疗[29]㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行,相信在不久之后,会有更多的令人满意的结果出现㊂3 其他治疗 联合其他信号通路抑制剂:现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路㊁抑制IGF/IGFR㊁MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究㊂来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析,内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS,但也会增加其他药物毒性[30]㊂在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现,FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]㊂目前,这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中,相信会有更好的结果出现㊂4 未来展望 随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来,并被证实和批准上市进入临床应用,如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等,各大治疗指南(NCCN㊁CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂㊁内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR +晚期乳腺癌患者的新型治疗选择㊂另外针对ESR1㊁PIK3CA 和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中,但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题,如何选择最佳的联合治疗方案,如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受㊂在联合治疗的基础上,通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效,改善了患者的预后,将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式㊂5 参考文献[1] Samuel CA,Turner k,Donovan HAS,et al.Provider perspec-tives on barriers and facilitators to adjuvant endocrine therapy-related symptom management[J].Support Care Cancer, 2017,25(12):3723-3731.[2] Gao Pin,You Lili,Wu Di,et al.Adherence to endocrine therapy among Chinese patients with breast cancer:current status and recommendations for improvement[J].Patient Prefer Adher⁃ence,2018,12(1):887-897.[3] Reinert Tomas,Barrios Carlos H.Optimal 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乳腺癌与2型糖尿病相关性研究进展田晓菲【摘要】近年来,糖尿病与乳腺癌发病率逐渐增高,严重威胁人类健康.大量流行病学研究发现,2型糖尿病会增加乳腺癌的发病与死亡风险,合并糖尿病的乳腺癌患者则存在较特殊的临床生物学特征及预后.糖尿病可能通过多种途径影响乳腺癌的发展,包括胰岛素途径、胰岛素样生长因子途径、性激素的调节及脂肪细胞因子的作用等.二甲双胍是一种常用于2型糖尿病治疗的药物,除发挥降糖作用外还有降低乳腺癌发生的作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)012【总页数】4页(P2153-2156)【关键词】乳腺癌;糖尿病;胰岛素抵抗;相关性;二甲双胍【作者】田晓菲【作者单位】内蒙古医科大学附属医院腺体外科,呼和浩特010050【正文语种】中文【中图分类】R737.9;R587.1乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命与健康。
在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。
我国以往属乳腺癌的低发区，然而近年来随着居民生活方式和膳食结构的改变，我国乳腺癌的发病率逐年递增，并且发病年龄逐渐年轻化，给患者和社会都带来了沉重的负担。
糖尿病是以血糖水平增高为特征的代谢性疾病，多由胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起，其发病率在最近30年来显著增加。
2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病的90%～95%，其早期特征为胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰岛素血症，晚期由于B细胞失代偿最终导致胰岛素绝对不足[1]。
国内外研究表明，在患有糖尿病的成年人与非糖尿病成年人相比恶性肿瘤患病率明显增加，尤其是乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胰腺癌[2-3]。
研究表明，16%～20%患有乳腺癌的妇女已确诊有糖尿病合并症[4-5]，认为可能与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素样生长因子、脂肪细胞因子等因素有关。
1 T2DM与乳腺癌发病相关性的流行病学研究大量动物实验和流行病学研究发现，T2DM会增加乳腺癌的发病风险和死亡风险，而合并糖尿病的乳腺癌患者则存在较特殊的临床生物学特征及预后[6-7]。
二甲双胍通过下调c-Myc增强人乳腺癌MDA-MB-231细胞对他莫昔芬的敏感性方雪娇;徐建昕;王思萱;龙露叶;管晨;钱诗菡;吕建新【摘要】目的:研究二甲双胍是否通过下调c-Myc增强人乳腺癌MDA-MB-231细胞对他莫昔芬的敏感性.方法:CCK-8法、平板集落形成实验、流式细胞术和Transwell实验检测二甲双胍和他莫替芬单独/联合作用对MDA-MB-231细胞活力、集落形成能力、肿瘤细胞凋亡率及迁移和侵袭能力的影响;Western blot和免疫组化实验检测细胞和肿瘤组织中c-Myc的表达水平;建立SCID小鼠MDA-MB-231细胞皮下移植瘤模型,以研究二甲双胍和他莫昔芬在体内对三阴性乳腺癌的影响.结果:与对照组和单独用药组相比,二甲双胍联合他莫昔芬协同抑制MDA-MB-231细胞的活力和迁移能力,对集落形成、凋亡诱导和侵袭能力表现为相加效应(P<0.01);二甲双胍和他莫昔芬单独或者联合下调c-Myc蛋白的水平(P<0.01).进一步研究表明,二甲双胍和他莫昔芬可能通过下调c-Myc抑制SCID小鼠皮下移植瘤的生长(P<0.01).结论:二甲双胍联合他莫昔芬通过下调c-Myc抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、迁移和侵袭以及SCID小鼠的肿瘤生长.二甲双胍联合他莫昔芬有望成为三阴性乳腺癌的一种有效的治疗手段.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2019(035)005【总页数】8页(P769-776)【关键词】二甲双胍;他莫昔芬;三阴性乳腺癌;c-Myc;敏感性【作者】方雪娇;徐建昕;王思萱;龙露叶;管晨;钱诗菡;吕建新【作者单位】温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035;温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035;温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035;温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035;温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035;温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035;温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 浙江省医学遗传学重点实验室, 浙江温州 325035【正文语种】中文【中图分类】R737.9;R730.23大多数国家女性肿瘤患者中乳腺癌的诊断率和肿瘤相关死亡率均位居第1位。
