肺动脉高压

第三篇肺动脉高压第二章特发性肺动脉高压与家族性肺动脉高压第一节特发性肺动脉高压郭英华何建国特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)这个名词在2003年威尼斯第三届肺动脉高压会议上第一次提出。

在此之前，曾经将特发性肺动脉高压称为散发的原发性肺动脉高压，与家族性肺动脉高压(familial pulmonary arterial hypertension，FPAH)统称为原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension，PPH)。

特发性肺动脉高压是指原因不明的肺血管阻力增加引起持续性肺动脉压力升高，导致平均肺动脉压力在静息状态下大于25mmHg，在运动状态下大于30mmHg，排除所有引起肺动脉高压的继发性因素。

由于PPH原指病因未明的肺动脉高压，随着人们对肺动脉高压遗传学认识的深入，目前已发现BMPRⅡ基因突变等PPH的病因。

将以往的原发性肺动脉高压病人中具有肺动脉高压家族史的病人归入家族性肺动脉高压，其余的即为特发性肺动脉高压。

一、流行病学（一）发病率和死亡率目前国外的统计数据表明原发性肺动脉高压的发病率约为1~2/100万。

90%以上的病人为IPAH，只发现有6％～10％的病例是家族性的。

IPAH患者一般在出现症状后2～3年内死亡，根据美国国家卫生院对194例特发性肺动脉高压患者的统计，估计平均生存期仅为2.8年，1年、3年和5年的生存率分别为68％、48％和34％。

大部分患者最终死亡的原因是右心衰竭，而突发死亡人数占总死亡人数的7%。

（二）易感因素1．年龄和性别老人及幼儿皆可发病，但是多见于中青年人，平均患病年龄为36岁，女性多发，女：男为2~3:1。

2．环境因素包括药物因素、病毒感染和其他因素（1）药物因素：包括食欲抑制剂芬氟拉明、氨苯唑琳、芬特朋；中枢兴奋药苯丙胺、甲基苯丙胺，雌激素类等。

应用这类药物的时间越长发生肺动脉高压的危险性越大。

如果明确肺动脉高压因服用药物引起，根据最新的肺动脉高压分类，应将此类肺动脉高压归于药物相关性肺动脉高压。

（2）病毒感染(如人类免疫缺陷病毒)：已经发现人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引发IPAH是通过抑制肺动脉平滑肌细胞的钾离子通道(Kv)使其功能缺陷而实现的。

最新的肺动脉高压分类将此类肺动脉高压归属于HIV相关性肺动脉高压。

（3）其他因素：此外，食用掺假的菜子油也能诱发该病；孕妇服用吲哚美辛，产后婴儿可出现IPAH等等。

然而，并非所有具有以上危险因素的人都发生IPAH，某些人群对某种因素存在着明显的易患性与各人的遗传素质有关。

3．遗传因素目前发现与特发性肺动脉高压有关主要是骨形成蛋白Ⅱ型受体(bone morphogenentic protein receptorⅡ,BMPRⅡ)基因。

2000年9月,国际原发性肺动脉高压协作组Lane等发现BMPRⅡ基因突变是部分西方白种人群家族性肺动脉高压的致病基因,而且在至少26%的特发性肺动脉高压人群中也发现有此基因突变。

二、特发性肺动脉高压的病理与病理生理学（一）病理主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右心房扩张。

肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。

肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。

肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。

IPAH特征性的病理改变为肺小动脉管壁增厚，可涉及中层、内膜和外膜。

有肺小动脉闭塞、向心性内膜增厚的改变。

较大的血管可有丛状损伤和偏心性内膜增厚。

肺动脉高压与肺动脉管壁增厚，管腔狭窄和原位血栓形成的联合效应有关。

IPAH常见的肺小动脉的病理改变如下：1．小动脉中膜肥厚和细动脉肌化是IPAH早期的血管改变。

以显著的小动脉中膜增厚和无肌层的泡内动脉肌化为特征。

小动脉中层增厚主要是由平滑肌细胞肥厚和增殖，弹力纤维增加，泡内动脉肌化，以及结缔组织基质的增加等构成。

因病变广泛，导致肺血管收缩性增强、松弛性下降；小动脉和泡内动脉中层横断面积增加，管腔变小，阻力增加。

2．内膜增生内膜增生主要有两种类型：①内膜细胞性增生，此时疾病处于较早的阶段，病变具有可逆性；②向心性板层性（洋葱皮样）内膜纤维化，由肌成纤维细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分隔，多属于不可逆性改变，反映病情进展到了较严重的阶段。

内膜增生导致肺血管床减少。

3．原位血栓形成偏心性内膜板层样纤维化于肺血管随机分布,是局部血栓形成和再通的结果,尽管有人认为这可能是肺内微血栓栓塞,然而至今尚未发现IPAH患者有微栓子来源。

美国国立卫生研究院报道IPAH患者血栓性病变在男、女两性中频率相当,而丛样病变在女性患者更常见。

4．丛样病变丛样病变是由成肌纤维细胞、平滑肌细胞和结缔组织基质作为衬里的内皮管道局灶性增生，局限于小肺动脉和泡内肺动脉，并有动脉壁扩张和部分破坏，病变内有纤维蛋白血栓和血小板，病变可进入血管周围结缔组织。

多发生在动脉分叉或新生动脉发源处。

特发性肺动脉高压易发生在血管外径小于100um的动脉。

丛样病变并非是特发性肺动脉高压所特有的病理改变，其实也见于其他疾病，如先心病左向右分流性肺动脉高压。

根据血管改变的特点，WHO将IPAH归纳为3种病理组织类型：①丛源性动脉病：肺小动脉广泛的中层肥厚，同心性内膜纤维化和丛状损害；②微血栓形成：为分布不均不规则的轻度中层肥厚和偏心性内膜增厚，血管内腔有纤维分隔，无从状损害，肺毛细血管和肺静脉无影响；③肺静脉阻塞性病变：内膜纤维增生并有静脉管腔阻塞，毛细血管明显充血，肺泡间隔增宽，含铁血黄素沉着。

（二）病理生理导致特发性肺动脉高压的病理生理机制尚未完全清楚，目前认为与以下几个方面有关。

1．肺动脉内皮细胞功能失调血浆vW因子抗原水平是血管内皮细胞功能的一个标记物，有研究表明在IPAH患者中其水平明显高于继发性肺动脉高压患者。

说明IPAH患者的肺动脉内皮细胞功能异常。

（1）内皮功能失调导致的肺血管收缩和舒张功能异常：肺血管是全身脏器内血管系统中最复杂的一个血管系统，其中的内分泌功能也是较为特殊的一部分，肺血管收缩和舒张是由肺血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子共同调控的，前者主要为血栓素(Thromboxance，TXA2)和内皮素-1(endothelin-1，ET-1)，后者主要是前列环素和一氧化氮，内皮受损必将导致收缩和舒张因子失去平衡。

有研究发现，IPAH患者血浆中血栓代谢产物增加，而前列环素代谢产物减少，血栓素代谢产物还有刺激血小板聚集的作用。

另有研究证实，IPAH患者内皮一氧化氮合酶表达明显降低，而内皮素及内皮素转换酶-1的血浆水平及其在肺动脉内皮细胞内的表达明显升高。

在野百合碱诱导的肺动脉高压的大鼠模型上，抑制内皮素受体可以降低肺动脉高压。

血栓素和内皮素分泌增加还可以通过激活蛋白激酶C途径使肺动脉平滑肌细胞增殖。

以上均提示肺动脉内皮受损导致的血管舒缩因子失衡是IPAH发病过程中的重要机制。

（2）内皮细胞依赖性凝血和纤溶系统功能异常：IPAH时,肺动脉内有血栓形成。

病理状态下，血管内皮细胞往往是接受致病因子最初反应者，血栓形成的最大危险因子可能是直接损伤血管内皮细胞。

在IPAH患者，由于没有明确的血栓来源，因此Moser认为是肺动脉内皮细胞的损伤导致原位血栓的形成，其机理如下：①内皮细胞损害和凝血途径的启动：正常的内皮细胞的屏障机能能防止血液中有形成分粘附在内皮表面。

内皮细胞的损害造成内皮下胶原和微纤维暴露诱发血小板粘附。

另外内皮细胞损伤后内皮源性舒张因子(endothelium derived relaxing factor，EDRF)和前列环素(Prostacyclin，PGI2)释放减少，血栓素释放增加，使其对血小板粘附聚集功能的抑制作用减弱，反过来又进一步促进血小板的粘附与聚集。

另一方面,受损伤的内皮细胞释放组织因子，促进凝血因子参与的外源性凝血途径的启动,导致局部血栓的形成。

②抗凝和纤溶系统功能异常：正常情况下,血管内皮细胞通过蛋白C系统发挥抗凝作用，而且也能合成和释放组织纤溶酶原激活物(tissue-plasminogen activator，TPA)和少量尿激酶样纤溶酶原激活物(urokinase-plasminogen activator，UPA)发挥促纤溶的作用。

在病理状态下，内皮细胞的受损使蛋白C系统的抗凝功和纤溶功能降低及纤维蛋白原含量增加促使血栓形成。

2．血管壁平滑肌细胞钾离子通道缺陷K+通道是K+允许跨膜转运的一种高度选择性的蛋白通道，共有4种K+通道，但对于肺动脉平滑肌细胞与肺动脉高压来说，电压依赖性K+通道(voltage-dependent K+ channel，Kv)是研究最多、结论最明确的一种。

Kv对于维持膜电位以及调节细胞内游离Ca2+浓度来说十分重要，如果抑制Kv会使细胞内钾离子积聚，导致膜电位升高而去极化，激活L型电压门控Ca2+通道，Ca2+进入细胞内导致血管收缩并启动平滑肌细胞增殖，参与血管壁重构。

已证实特发性肺动脉高压患者与继发性肺动脉高压患者相比，其肺动脉平滑肌细胞Kv明显受到抑制，从而细胞Ca2+内流增多，使肺动脉收缩加强，平滑肌细胞增殖。

3．肺动脉重构血管重构是心血管疾病的一个重要病理生理机制，对于特发性肺动脉高压来说，肺动脉血管壁重构使肺动脉压升高变得持续并且不可逆。

所以肺血管重构的病理过程，对于肺动脉高压的病程进展有着重要意义。

肺血管重构分两个方面：①实质细胞的改变，即内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和凋亡失去平衡及功能改变；②血管间质的改变，主要是细胞外基质大量沉积，包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白、细胞粘合素等生成增加，使血管僵硬度增加，弹性下降。

前面已提到ET-1、TXA2的刺激和平滑肌细胞Kv受抑制都可以致使Ca2+进入细胞内导致血管收缩并启动平滑肌细胞增殖，导致平滑肌细胞增殖与肥厚。

间质成分的重构与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的活性变化密切相关。

在IPAH早期，内膜损害通过内皮素等因子刺激平滑肌细胞产生丝氨酸弹性蛋白酶，释放与基质结合的平滑肌细胞分裂素如成纤维细胞生长因子，并可激活基质金属蛋白酶加强其他平滑肌细胞周围基质成分的降解，促进平滑肌细胞分裂和增殖，而基质金属蛋白酶又可通过刺激细胞粘合素进一步导致平滑肌细胞的增殖，最终使血管壁重构。

总之是多种因素的的作用最终导致血管收缩、血管重建和原位血栓形成，最终产生IPAH 的血流动力学改变和病理改变。

1．肺循环的血流动力学改变IPAH由于肺小动脉广泛狭窄或闭塞，肺循环阻力增加，导致肺动脉高压，右心室负担也不断增加，右心室肥厚进而扩张，右心室舒张压、右心房平均压显著增高，心排血量下降，最终发生右心室衰竭。