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血栓防治的现状与展望北京大学人民医院作者：许俊堂 2010关键词：血栓防治现状展望血栓形成是个体在进化过程中非常重要的保护机制，它的作用就是机体在遭受创伤后能够有效止血。
参与生理性止血的血栓形成过程被限制在损伤的局部，一般发生在血管腔外。
相对于生理性止血，病理性血栓形成发生在血管腔内，如果累及动脉，则导致器官、组织的缺血和（或）坏死；如果发生在静脉内，则导致血液回流障碍。
某部位形成的血栓还可以沿血流方向嵌顿到其他部位的血管，这个过程叫栓塞，如肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、脑栓塞。
我们将血栓相关疾病主要分为三类，即动脉粥样血栓形成、动脉栓塞和静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）。
对于血栓的形成，首先是血小板黏附在损伤部位的创面形成单层，然后被激活发生聚集，形成血小板聚集物，这个过程称为一期止血（primary hemostasis）。
损伤释放的组织因子与血液中的因子VII结合形成复合物，直接激活因子X变成因子Xa；或者间接通过激活因子IX形成因子IXa，再激活因子X形成因子Xa。
因子Xa与因子V一起，在血小板表面和Ca2+的参与下激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa），凝血酶将血栓形成的原料纤维蛋白原（因子I）转变为纤维蛋白，以上过程被称为二期止血（secondary hemostasis）。
血小板黏附、聚集和激活及凝血瀑布反应的各个环节都可能成为抗栓干预的靶点，抗栓药物针对一期和二期止血两个过程，分别称为抗血小板药物和抗凝药物。
市售或者临床批准的抗栓药物如下：（1）抗凝（血酶）药物：① 间接凝血酶抑制剂：肝素类，包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和普通肝素；② 直接凝血酶抑制剂：水蛭素及其衍生物比伐卢定、阿加曲班；③ 间接的因子Xa抑制剂：戊糖（磺哒肝癸钠）；④ 维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）：华法林。
推广国际标准化比值,提高抗血栓水平
胡大一;许俊堂
【期刊名称】《中国医药导刊》
【年(卷),期】2001(003)004
【摘要】@@ 香豆素类是唯一一类在临床广泛应用的口服抗凝血药物,最常应用的是华法林.已证实口服抗凝血药可用于以下情况[1]:
【总页数】1页(P249)
【作者】胡大一;许俊堂
【作者单位】北京大学,人民医院,北京,100020;北京大学,人民医院,北京,100020【正文语种】中文
【中图分类】R4
【相关文献】
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北京大学人民医院许俊堂写在课前的话华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。
但任何事物都是双刃剑，华法林亦是如此，只有合理应用才能达到最好的疗效。
本课程将详细的介绍华法林的作用机制、药代动力学与药效学、监测指标PT/INR的测定及其剂量调整，使大家对这种口服抗凝药有更加全面的认识。
一、概述（一）华法林的效果和安全性华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。
华法林是一种非常好的药物，抗凝效果好，但其安全性一直是大家关心的问题。
华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。
但若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。
华法林价格便宜，用药价效比非常高。
（二）华法林主要缺陷华法林效果非常好，安全性可以接受，但此药物也有缺陷。
1、药代动力学方法：不同的人口服相同剂量的华法林，达到的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化。
2、药效学：由于上述药效动力学方法的特点，造成华法林的药效学方面也随时发生波动。
3、起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗拴水平。
4、监测：华法林的使用必须监测国际标准化比值，较麻烦。
5、安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。
（三）华法林作为对照药存在的问题华法林现已成为各种抗凝药物，尤其是新研发的口服抗凝药物的标准对照药。
华法林本身效果非常好，用好了安全性可以接受。
但现在很多时候，因为医生不会用或患者的担忧药的依从性，存在很大的问题。
在抗凝的临床实验过程中，这些问题都应得到充分认识。
另外华法林作为对照药，必须要调节好药物的剂量。
药物的剂量调节即根据国际标准化比值。
若在临床实验中，华法林用药在大部分时间之内R2没有达到临床实验所要求的水平，或超过此水平，就会造成华法林血栓事件或出血事件的增加，造成患者退出试验或提前终止试验的增加，影响了对新药临床试验过程的判断。
动脉血栓形成的疾病动脉血栓形成性疾病北京大学人民医院心内科胡大一许俊堂动脉粥样血栓形成是指，在不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂的基础上，形成了富含血小板的血栓，从而导致血管事件的发生。
动脉系统的血栓形成多发生在动脉粥样硬化斑块破裂的基础之上。
动脉粥样血栓形成的病理生理及其临床表现动脉粥样硬化是一个全身性疾病，一处血管床发生动脉粥样硬化病变，意味着其他血管也可能已经存在相同的病变；同样，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加，实际上外周动脉疾病患者主要死于冠状动脉事件（５５％）。
ＣＡＰＲＩＥ研究入选已经发生动脉粥样硬化病变的患者，其中单纯冠状动脉、脑动脉和外周动脉病变的患者分别占２９．９％、２４．７％和１９．２％，其余２６．２％同时合并两处甚至三处血管病变。
固定狭窄和稳定的斑块不会导致血管事件，这种病变或者无症状，或者因其部位不同而表现为慢性缺血性脑病，或稳定性心绞痛，或间歇性跛行。
如果形成动脉粥样血栓，则因其发生部位不同而引起脑梗死、短暂脑缺血发作，或心肌梗死、不稳定性心绞痛，或急性下肢缺血、坏死和休息痛。
以上统称为血管事件，这些血管事件都可以导致致命后果，称为血管性死亡（图１）。
脑动脉硬化症和神经衰弱如何鉴别2004年3月5日11:1 网易健康频道脑动脉硬化症的早期常有头痛、头昏、注意力不集中、记忆力减退、情绪不稳定、工作能力减退等，容易误诊为神经衰弱。
但两者也有很多不同之点可资鉴别。
前者多有高血压病或糖尿病史，多在中年后发病，除上述脑衰弱的症状外，还可有智能及性格改变等。
后者初发多在青年时期，常与精神因素有关，而智力正常。
前者由于动脉弹性降低，血流缓慢，阻力增大，检查可有不同程度的动脉硬化体征，如颞动脉、挠动脉硬化及偏瘫，偏身感觉减退，掌额反射和吸吮反射阳性，腱反射不对称，头手震颤等；并可有高血压、高血脂、高血糖或心电图异常发现。
眼底检查可有视网膜动脉硬化征象及脑血流图改变，预后不良。
龙源期刊网 凝血指标异常的临床意义作者：许俊堂马风芹来源：《家庭医学》2019年第08期血栓是当前很常见的疾病。
检查凝血指标不仅是确诊血栓性疾病的主要手段，也为预防血栓形成提供了有意义的指标。
人体的止血系统血栓形成始动环节是损伤，可以是外伤也可以是动脉血管壁的斑块破裂，感染、免疫也会造成血管损伤。
损伤启动血栓形成的过程为外源性凝血系统。
但如果血液淤积或者血流速度减慢，也可以启动血栓形成过程，这是一种接触激活的方式，称为内源性凝血系统。
1.血管收缩：血管受到刺激会发生自然收缩，减慢血流，减少出血量。
但止血不彻底，血栓形成启动。
2.一期止血：损伤一旦影响到血管，首先是血小板粘附形成单层盖住创面，接着被活化发生聚集形成团块，也就是血小板血栓，整个过程我们称为一期止血。
3.二期止血：损伤释放出一种促凝物质，称为组织因子，进入血液后启动外源性凝血系统产生凝血酶;凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成网装结构，血小板与红细胞填补网孔，血栓加固。
整个过程称为二期止血。
人体止血和血栓形成机制血栓形成主要有三方面的因素，即损伤导致血栓形成;血流减慢导致血栓形成;高凝状态导致血栓形成。
1.损伤因素：外伤或创伤、感染或者脓毒血症、休克、生物/理化因素导致损伤，如蛇咬伤、放射治疗、化学毒气或者药物;免疫性原因导致损伤，例如系统性红斑狼疮;手术尤其是大手术，以及动脉粥样硬化斑块破裂、血管炎症等。
2.血流减慢：血流缓慢则血液中一些凝血因子（因子XII）与存在损伤的血管内皮作用，导致凝血系统接触激活，并形成纤维蛋白血栓。
导致血流减慢的原因有血流动力学因素，如血压下降或者血管局部压力减低、心力衰竭等;心脏收缩异常，如房颤导致心房失去收缩，心房血流减慢，导致血栓形成;心衰者心脏收缩和舒张功能减退;静脉血液回流受阻，右心或者全心衰竭、心包炎、心包积液、静脉狭窄外来压迫或者腔内堵塞。
许俊堂：出血与血栓性疾病的实验室诊断血栓与止血(thrombosis and hemostasis)是体内止凝血系统与抗凝血系统动态平衡失调的一种病理生理过程。
由于止血活性增强或抗凝血活性减弱，便会导致高凝状态(hypercoagulable state)和血栓形成(thrombus)；相反，则会引起低凝状态(hypocoagulable state )和发生出血症状(hemorrphage)。
序言正常血管内存在微量血液凝固，但此种凝固仅仅是纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并未结合红细胞。
这些微量的纤维蛋白贴附在血管内壁，使之更光滑，反而不易发生凝血。
一.影响凝血因素血液成分、血管、血流状态。
二.名词1. 血栓性疾病(Thrombotic Disease)：机体内某些因素自发形成血管内血栓，导致局部组织器官缺血的疾病。
2. 血栓前状态(Prethrombotic States /PTS)：患者体内血液凝固性增高，极易形成血栓的一种状态。
其凝血因子、抗凝因子、纤溶系统、血管可能均有异常，血栓前状态是多种因素异常的综合表现。
3. 高凝状态((Hypercoagulable State /HCS)：特指凝血酶的活性升高或含量升高而引起的血液极易凝固的一种状态。
高凝状态是血栓前状态中的一种。
4. 出血性疾病(Hemorrphagic Disease)：以自发性出血或轻微损伤后即出血不止为主要表现的一种疾病。
正常止血机制一. 初期止血血管内皮与血小板在初期止血过程中共同作用。
1. 内皮细胞在血栓与止血中的机制。
血管受到损伤后，内皮细胞暴露出带有负电荷的胶原分子，可以黏附血小板。
血管受到损伤后，血管收缩，也可导致血小板的聚集。
1.1. 促凝血作用1.1.1. 血管反射性收缩，使损伤血管口径缩小。
1.1.2. 激活血小板，使黏附的血小板聚集起来。
1.1.3. 启动凝血因子XII，激活内源性凝血途径，促进血液凝固。
1.2. 抗凝血作用1.2.1. 合成前列环素，抑制血小板聚集。
1.2.2. 合成组织纤溶酶原激活物（t-PA）促进纤溶系统活性。
1.2.3. 血管内皮合成肝素。
1.2.4. 合成血栓调节素（Thrombomodulin/TM），1.2.5. 合成蛋白S2. 血小板在血栓与止血中的机制血小板聚集的条件：a. Thromboxane A2 /TXA2：作用机制：I. 促进血小板膜表面的GPIIb/IIIa受体构相改变，使血小板聚集。
II. 作用于血小板，使内源性ADP释放。
b. ADP：I.外源性ADP 由红细胞破坏后释放，可促进血小板聚集（I相聚集）。
II.内源性ADP，源于血小板内部致密颗粒。
此ADP可促进血小板进一步聚集，形成白色血栓，称为II相聚集。
c. Ca2+：Ca2+是血小板聚集的依赖性条件。
2.2. 血小板在血栓与止血中的作用。
2.2.1. 黏附作用：2.2.2. 聚集功能（血小板之间的黏附）需Ca2+、纤维蛋白原、GPIIb-IIIa/CD61共同作用。
2.2.3. 释放功能 a-颗粒中PF4、-TG为具有标志作用的蛋白，致密颗粒中可释放ADP。
2.2.4. 促凝血功能提供PF3，血小板激活后磷脂膜发生翻转，将负电荷暴露在表面，使凝血因子易于附着。
2.2.5. 血块收缩功能血小板释放血栓收缩蛋白，使血块进一步收缩、稳定。
二血液凝固及其调节机理1. 凝血因子目前已知的凝血因子有12种，按照每个因子发现的先后，国际上统一用罗马数字命名。
因子I：即纤维蛋白原，由肝脏合成的糖蛋白，分子量3.4万道尔顿，正常血浆含量为200—400mg/dl,在凝血酶的催化作用下，可转变成纤维蛋白，这是血液凝固的基础。
因子II：即凝血酶原，亦系肝脏合成的糖蛋白，维生素K是合成的必须原料，因子II在凝血活酶的催化作用下，可转变为凝血酶。
凝血酶原的正常含量为10-11mg/ml,如含量不足，则出血不易停止，且有自发性出血倾向。
因子III: 又称组织凝血活酶，为含磷脂蛋白，可由各种组织细胞合成，其中脑，肺，胎盘和子宫内含量最多，是激活外源凝血系统的因子。
因子IV：即Ca2+，由饮食而来，正常含量为9-11mg/ml，在凝血过程中的许多环节发挥作用。
除去Ca2+,血液便不能凝固。
因子V：又名前加速素，易变因子，是由肝脏合成的糖蛋白，正常血浆含量为5- 10mg/ml, 它是在凝血活酶形成的最后阶段起作用的因子。
因子VII: 也叫前转变素或稳定因子。
是一种糖蛋白，主要在肝脏合成，血浆含量为0.3-0.4mg/ml。
是外源性凝血系统所需之因子。
因子VIII：又名抗血友病球蛋白或抗血友病因子。
由网状内皮细胞和肝脏组织合成，正常血浆含量为15-20mg/ml，若含量偏低或缺乏，则血液不易凝固，即是临床所见的血友病。
因子IX : 又名血浆活素成份，由肝脏合成的一种糖蛋白，也是依赖维生素K的因子，正常血浆含量为3-5mg/ml,属内源系统凝血因子。
因子X ：又称司托---普鲁文氏因子，由肝脏合成的糖蛋白。
合成时需维生素K作原料,正常含量5-10mg/ml, 是内源系统和外源系统凝血活酶形成共同需要之蛋白酶。
因子XI ：别名血浆凝血活素前质。
化学本质为糖蛋白，可能由网状内皮系统细胞产生，正常含量0.5-0.9mg/ml，是内源性凝血系统所需之蛋白酶。
因子XII；又名海格曼氏因子，接触因子。
可能由网状内皮细胞合成，化学本质为糖蛋白。
正常含量0.1--0.5mg/ml，为内源系统凝血之启动因子。
它与粗糙面或胶原纤维接触后便被激活，从而引起血浆内原来无活性的凝血因子系列相继被激活，促使血液凝固。
因子XIII：又名纤维蛋白稳定因子，或血浆转谷氨酰胺酶，可能来自血小板或肝脏，也是一种糖蛋白。
正常血浆含量为2mg/ml，它的主要作用是促使纤维蛋白单体形成氨基桥键多聚体，而增加纤维蛋白的稳定性。
以上12个因子排成13个号，其中缺少VI。
原因是后来发现命名的因子VI即活化因子V，不是独立因子，故取消此名。
但其他因此名号不变。
十分重要的血小板磷脂（血小板因子PF3）以及后来发现的激肽释放酶原PK（一种单链糖蛋白，参与内源性凝血途径的激活）和高分子量激肽原HMWK（也是一种单链糖蛋白，参与内源性凝血途径激活，XIIa对XI的激活有促进作用）也是凝血因子，但都没有编号。
2. 凝血过程瀑布学说-2-antiplasmin/-2-Apl/a2-抗纤溶酶Protein C/PC/蛋白CTissue Factor/TF/组织因子Antithrombin III/ATⅢ/抗凝血酶III Protein S/PS/蛋白S Thrombomodulin/TM/血栓调节蛋白Dermatan Sulfate/Ds/硫酸皮肤素 Platelet factor3/PF3/血小板因子3Heparin Cofactor II/HC II/肝素辅因子II Streptokinase/SK/链激酶Plasminogen/PLG/纤溶酶原 Activated Protein Ｃ/APC/活化蛋白CHigh molecular weight kininogern/HMWK Urokinase/UK/尿激酶Plasmin/PL/纤溶酶 Heparin/HEP/肝素Tissue Plasminogen Activator/TPA/组织凝血酶原激活物Plasminogen activator inhibitors/PAI 纤溶酶原激活物抑制物Fibrinogen Degradation Products/ FDP 纤维蛋白原降解产物Thrombin Sensitive Protein/TSP：凝血酶敏感蛋白Fragment 1+2/F1+2/凝血酶碎片1+2三.抗凝机制1.细胞抗凝机制2.体液抗凝机制a. 肝素（Heparin）肝素可促进AT-III构型发生变化，暴露出与活化因子结合的位点，灭活Xa、IIa。
b.低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin/LMWH）整体抗凝效果不如肝素，但抗Xa要强于肝素。
c. 抗凝血酶III(Antithrombin III, AT-III)AT--III 又称肝素辅因子Heparin Cofactor I/HCI 占体内抗凝作用60-70％，先天性AT-III缺乏的患者可以形成大量深静脉血栓及反复形成血栓。
d.肝素辅因子II与DS（硫酸皮肤素）作用后形成复合物主要灭活IIa 。
e.蛋白C系统蛋白C激活后可形成APC（活化的蛋白C）f.纤维蛋白一旦形成将IIa吸附于表面，即使有的也很快被AT-III 和HC II灭活，局部AT-III浓度很低，有利于凝血过程。
四. 纤溶系统及其作用机制纤溶系统是纤维蛋白溶解系统（fibrinolytic system）的简称，本系统主要的生理作用是溶解纤维蛋白，从而防止和清除血管内由于纤维蛋白沉着而引起的阻塞现象。
正常血管内不断有少量纤维蛋白形成，同时有正常的纤维蛋白溶解。
1. 参加纤溶作用的成分（1）纤溶酶原（Plasminogen PLG）：可能是由肝脏和粒细胞合成的一种多肽链糖蛋白。
正常血浆浓度为15-20mg％，分子量92,000，被激活物激活后转化为纤溶酶，使纤维蛋白（原）降解。
（2）纤溶酶（Plasmin PL）：是纤溶酶原分子中精氨酸—颉氨酸肽链被切断后形成的双多肽链分子。
是一种活性极强的丝氨酸蛋白水解酶，可直接水解纤维蛋白原，交联和非交联纤维蛋白。
（3）组织纤溶酶原激活物（Tissue Plasminogen Activator tPA）能够直接催化纤溶酶原转变为纤溶酶的一种糖蛋白，在纤维蛋白存在下能迅速激活纤溶酶原。
（4）纤溶酶原激活物抑制物（Plasminogen Activator Inhibitor PAI）:PAI主要有两种，即PAI-1和PAI-2，以PAI-1最为重要，PAI 与tPA形成复合物而使其灭活。
（5）α2-抗纤溶酶（α2-Antiplasmin, α2-AP），由肝细胞合成的单链糖蛋白，是纤溶酶的主要抑制物。
（6）尿激酶（UK）：是由肾髓质产生的一种β球蛋白，性质稳定，可从尿中提取。
UK是特异性很强的蛋白水解酶，能使纤溶酶原迅速水解成纤溶酶。
所以临床上常用它作为溶栓剂。
2. 纤溶系统作用机制纤维蛋白溶解也是经过一系列酶促作用降解为低分子量产物的过程，纤溶激活途径又分为内激活途径与外激活途径。
2.1. 内激活途径这一途径主要是通过激活内源性凝血因子XII发挥作用，XIIa使激肽释放酶原（PK）转变为激肽释放酶（K），K能激活纤溶酶原为纤溶酶。
2.2. 外激活途径在这条途径中，主要是组织型纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA），使纤溶酶原激活为纤溶酶，t-PA和u-PA 又受纤溶酶原激活物抑制物（PAI）-1及-2的抑制，他们之间的作用、激活和抑制、调节着纤溶活性，具有重要的生理病理意义。
