下载文档原格式
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的研究进展胡立庆;易锐;李乾斌【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2016(47)5【摘要】可溶性鸟苷酸环化酶(s GC)在体内是一种非常重要的信号转导酶,其活化后既可以激活NO-s GC-c GMP信号通路,又可以抑制TGF-β信号通路。
c GMP 是体内一种非常重要的第二信使,可以通过调节一些下游相关效应分子,如蛋白激酶G、c GMP依赖的磷酸二酯酶及c GMP门控离子通道,从而参与一系列的生理或病理反应,包括舒张血管、抑制血小板聚集,抑制细胞增殖等多种生理调节;TGF-β信号通路受到抑制后,可产生抑制组织纤维化与细胞增殖的生理作用。
近年研究表明,通过直接激活s GC可治疗多种疾病。
s GC激动剂作为一类新型药物,表现出了许多独特的优势。
本文就s GC激动剂的作用机制及其最新研究进展做一综述,旨在为s GC激动剂类药物的研发提供参考。
【总页数】6页(P531-536)【关键词】可溶性鸟苷酸环化酶;sGC激动剂;作用机制;信号通路;利奥西呱【作者】胡立庆;易锐;李乾斌【作者单位】中南大学药学院药物化学系【正文语种】中文【中图分类】R914.2【相关文献】1.非一氧化氮依赖的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药理作用研究进展 [J], 何宗晟;颜玲娣;宫泽辉2.新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂sGC003对内皮素诱导的心肌细胞肥大的作用[J], 刘可;颜玲娣;雍政;宫泽辉;苏瑞斌3.可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的研究进展 [J], 林春瑜;郑志兵;贾娴;李松4.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的心血管保护作用研究进展 [J], 王喜梅;吴永健5.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗慢性心力衰竭临床应用进展 [J], 陆军;金杰妮;王慧;胡静静;俞晴;蔡兆斌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
综㊀㊀述ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的调控机制及其相关药物研究进展张旭飞ꎬ吴秀文综述ꎬ任建安审校㊀㊀[摘要]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ＳＴＩＮＧ)均为细胞内受体ꎬ参与细胞对双链ＤＮＡ的识别ꎮ由ｃＧＡＳ激活的ＳＴＩＮＧ通路是近年来研究较为热门的信号通路ꎬ可介导细胞自噬㊁细胞死亡ꎬ发挥促炎㊁抗病毒㊁抗肿瘤等多种效应ꎮ随着研究深入ꎬ对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关分子机制的了解逐渐增多ꎬ调控该通路有了较强的理论基础ꎮ鉴于ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种病理生理学功能ꎬ故针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关抑制剂㊁激动剂的研发具有潜在的临床应用价值ꎮ文章就ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的各调控位点及其相关抑制剂㊁激动剂进行综述ꎮ㊀㊀[关键词]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶ꎻ干扰素基因刺激因子ꎻ环化二核苷酸ꎻ抑制剂ꎻ激动剂㊀㊀[中图分类号]㊀Ｒ９１㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀㊀[文章编号]㊀１００８￣８１９９(２０２１)０３￣０３０３￣０６㊀㊀[ＤＯＩ]㊀１０.１６５７１/ｊ.ｃｎｋｉ.１００８￣８１９９.２０２１.０３.０１７基金项目:国家自然科学基金(８１７７２０５２ꎬ８１８０１９７１)作者单位:２１０００２南京ꎬ南京医科大学金陵临床医学院(东部战区总医院)全军普通外科研究所[张旭飞(医学硕士研究生)㊁吴秀文㊁任建安]通信作者:任建安ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎａｎｒ＠ｇｍａｉｌ.ｃｏｍＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｒｅｌａｔｅｄｄｒｕｇｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙＺＨＡＮＧＸｕ￣ｆｅｉꎬＷＵＸｉｕ￣ｗｅｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇꎬＲｅｎＪｉａｎ￣ａｎｃｈｅｃｋｉｎｇ(ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙꎬＪｉｎｌｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＥａｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄꎬＰＬＡꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００２ꎬＪｉａｎｇｓｕꎬＣｈｉｎａ)㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀ＢｏｔｈｃｙｃｌｉｃＧＭＰＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅ(ｃＧＡＳ)ａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)ａｒｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.ＴｈｅＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｃＧＡＳｉｓａｍｕｃｈｐｏｐｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｍｅｄｉａｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｅｘｅｒｔｖａｒｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎬａｎｔｉｖｉｒａｌｅｆｆｅｃｔꎬａｎｄａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｏｆｒｅ￣ｓｅａｒｃｈꎬｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｓｔｒｏｎｇｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.ＳｉｎｃｅｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓꎬｔｈｅｄｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｗｅｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.㊀㊀[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎻｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎻｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻａｇｏｎｉｓｔｓ０㊀引㊀㊀言㊀㊀病原微生物感染宿主释放的病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)和细胞损伤释放的损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)一直是固有免疫研究中的热点[１－２]ꎮ模式识别受体(ｐａｔｔｅｒｎ￣ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＲＲｓ)是固有免疫中不可或缺的成分ꎬ可识别ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓꎬ激活固有免疫ꎬ诱导炎症因子或趋化因子的分泌ꎬ故ＰＲＲｓ在监测病原微生物的入侵和组织细胞的损伤中起到关键作用[３]ꎮ早期的研究已对细胞表面的ＰＲＲｓ进行了详细阐述ꎮ然而ꎬ近年来细胞内ＰＲＲｓ在病原微生物识别系统中的作用越来越受到重视ꎮ鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎ￣ｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎬＳＴＩＮＧ)均是细胞内ＰＲＲｓꎮｃＧＡＳ可识别并结合细胞质内的双链ＤＮＡ(ｄｏｕｂｌｅ￣ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡꎬｄｓＤＮＡ)ꎬ激活状态的ｃＧＡＳ可将三磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)和三磷酸鸟苷(ｇｕａｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＧＴＰ)合成２ᶄ３ᶄ￣环化鸟苷酸￣腺苷酸(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰꎬｃＧＡＭＰ)ꎮ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ可直接激活内质网上的ＳＴＩＮＧ蛋白ꎬＳＴＩＮＧ激活后由内质网向高尔基体上转移[４]ꎮ激活的ＳＴＩＮＧ在高尔基体上招募并激活ＴＡＮＫ结合激酶１(ＴＡＮＫｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ１ꎬＴＢＫ￣１)ꎮ一方面ꎬＴＢＫ￣１可直接激活ＮＦ￣κＢ信号通路ꎬ诱导炎症因子的产生ꎻ另一方面ꎬＴＢＫ￣１招募并磷酸化下游干扰素调节因子３(ｉｎ￣ｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ３ꎬＩＲＦ３)ꎬ磷酸化的ＩＲＦ３可入核启动干扰素相关基因的表达ꎬ促进Ⅰ型干扰素的合成ꎬ从而增强免疫反应[５]ꎬ见图１ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路还参与调控细胞代谢㊁自噬㊁死亡ꎬ在肠道炎症㊁非酒精性脂肪肝㊁胰腺㊁肾纤维化等损伤中发挥着作用[６]ꎮ故调控ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路对于组织细胞内稳态的维持㊁相关疾病的治疗具有重要意义ꎮ本文针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路中各环节的干预机制及相关药物作一综述ꎮ图１㊀ＳＴＩＮＧ通路及其调控机制和药物Ｆｉｇｕｒｅ１㊀ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＳＴＩＮＧｓｉｇｎａｌｉｎｇ１㊀ｃＧＡＳ的调控㊀㊀ｃＧＡＳ是细胞质内ｄｓＤＮＡ的感受器ꎬｃＧＡＳ与ｄｓＤＮＡ结合后ꎬｃＧＡＳ催化位点的构象由无序变为有序ꎮ最新的研究发现ꎬｃＧＡＳ激活后会形成二聚体ꎬｃＧＡＳ二聚体与外侧两条ｄｓＤＮＡ形成梯形结构ꎬ并促进后续ｃＧＡＳ二聚体与两条ｄｓＤＮＡ结合ꎬｄｓＤ￣ＮＡ的链越长ꎬ结合的ｃＧＡＳ二聚体则越多ꎬ故ｃＧＡＳ的激活数量是取决于ｄｓＤＮＡ的长度[７]ꎮ我们发现ꎬ给予盲肠结扎穿孔的小鼠腹腔注射脱氧核糖核酸酶Ⅰꎬ会明显减少造模小鼠血循环线粒体ＤＮＡ和炎症因子含量ꎬ改善脓毒症介导的肠道损伤[８]ꎮ此外ꎬ线粒体转录因子Ａ(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡꎬＴＦＡＭ)或高迁移率族蛋白１(ＨｉｇｈＭｏｂｉｌｉｔｙＧｒｏｕｐＢｏｘ１ꎬＨＭＧＢ１)参与装配ｃＧＡＳ￣ｄｓＤＮＡ形成的梯形结构ꎬ促进ｃＧＡＳ的激活[７]ꎮ所以促进细胞质内ｄｓ￣ＤＮＡ的降解ꎬ减少细胞质内ＴＦＡＭ㊁ＨＭＧＢ１的释放可从根本上抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的始动环节ꎮ１.１㊀ｃＧＡＳ的抑制剂㊀Ｈａｌｌ等[９]发现一种具有生物活性的小分子ＰＦ￣０６９２８２１５可抑制ｃＧＡＳ活性ꎬ并且这种试剂本身对细胞活性影响很小ꎮ深入研究发现ꎬＰＦ￣０６９２８２１５可结合于ｃＧＡＳ的活性位点ꎬ这种结合可能会影响ＡＴＰ与ｃＧＡＳ的结合以及下游ｃＧＡＭＰ的合成ꎮ既往已发现羟化氯喹㊁奎纳克林等抗疟疾药物具有抑制ｃＧＡＭＰ合成的作用ꎬ但深入研究发现这些药物作用机制并不是与ｃＧＡＳ活性位点结合ꎬ而是与细胞质内ＤＮＡ结合ꎬ从而阻止了ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合[１０]ꎮ据此ꎬＡｎ等[１１]设计㊁合成了一种类抗疟疾药物ꎬ命名为 Ｘ６ ꎬ能够阻止ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合ꎬ并且Ｘ６对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的抑制作用要强于羟化氯喹ꎮｓｕｒａｍｉｎ是ＷＨＯ推荐治疗河盲症和非洲昏睡病药物清单上的基本药物ꎮ最近ꎬＳｉｎｔｉｍ团队通过筛选分析发现ｓｕｒａｍｉｎ是潜在的ｃＧＡＳ抑制剂ꎬ其作用机制较为独特ꎬ能够将ｄｓＤＮＡ从ｃＧＡＳ解离下来ꎬ减少ｃＧＡＭＰ的生成ꎬ缓解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的激活ꎬ降低Ⅰ型干扰素的合成[１２]ꎮ１.２㊀ｃＧＡＳ的转录后修饰㊀ｃＧＡＳ转录后修饰可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮ２０１５年ꎬＳｅｏ等[１３]发现Ａｋｔ激酶可通过磷酸化ｃＧＡＳ的Ｓｅｒ２９１或Ｓｅｒ３０５位点抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ给予Ａｋｔ１/２特异性抑制剂Ⅷ或突变该磷酸化位点可促进ｄｓＤＮＡ诱导的干扰素合成释放ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ的泛素化修饰亦可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮＲＮＦ１８５是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ在单纯疱疹病毒￣１感染细胞期间ꎬＲＮＦ１８５可于ｃＧＡＳ的Ｋ１７３和Ｋ３８４位点上介导Ｋ２７泛素链形成ꎬ促进ｃＧＡＳ的酶活性ꎻ而沉默ＲＮＦ１８５可抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ限制干扰素应答效应[１４]ꎮＴＲＩＭ５６也是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ早期研究认为ＴＲＩＭ５６是通过泛素化ＳＴＩＮＧ蛋白促进ＳＴＩＮＧ通路激活ꎬ然而后期发现ＴＲＩＭ５６的敲除并不影响ｃＧＡＭＰ直接激活ＳＴＩＮＧꎮ有研究深入探索ꎬ发现ＴＲＩＭ５６是通过介导ｃＧＡＳ的Ｋ３３５位点泛素化ꎬ促进ｃＧＡＳ二聚化以及ｃＧＡＭＰ的产生ꎬ加强ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路[１５]ꎮ尽管如此ꎬｃＧＡＳ的活性是否受泛素￣蛋白酶体系统的其他成分动态调控仍是一个有待解决的问题ꎮ２㊀ＳＴＩＮＧ的激动剂和抑制剂㊀㊀ＳＴＩＮＧ是位于内质网上的跨膜蛋白ꎮ在人ＳＴＩＮＧ蛋白结构中ꎬ其Ｎ末端有５个跨膜结构域ꎬＣ末端是ＴＢＫ１/ＩＲＦ３连接结构域ꎬ此外还有一段ＣＤＮｓ连接结构域[１６]ꎮ虽然ＳＴＩＮＧ激活后通过ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３通路诱导炎症反应ꎬ损伤组织器官ꎬ但这种免疫应答亦可介导免疫防御ꎬ抵抗病原微生物感染ꎬ或监测肿瘤来源的ｄｓＤＮＡꎬ产生固有的抗肿瘤免疫ꎮ除了经典通路ꎬＳＴＩＮＧ也有许多非经典通路ꎮ最新的研究发现ꎬＳＴＩＮＧ被激活后ꎬ其ＴＭ５㊁ＴＭ２结构域负责招募并激活ＮＬＲＰ３炎性小体ꎬ促进抗病毒反应[１７]ꎮ２.１㊀ＳＴＩＮＧ的核苷酸类激动剂㊀环化二核苷酸(ｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎬＣＤＮｓ)是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ产生的是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ也是ＣＤＮｓ的一种ꎮ而在细菌感染宿主细胞过程中ꎬ会释放其他种类的ＣＤＮｓꎬ如２ᶄ２ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁３ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁ｃ￣ｄｉＡＭＰ以及ｃ￣ｄｉＧＭＰ[５]ꎮ这些环化二核苷酸可直接激活ＳＴＩＮＧꎬ诱导ＳＴＩＮＧ相关免疫应答ꎮ尽管ＣＤＮｓ种类众多ꎬ但既往研究发现ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ诱导Ⅰ型干扰素产生的能力高于ｃ￣ｄｉＡＭＰ和ｃ￣ｄｉＧＭＰ[１８－１９]ꎻ但在ｃＧＡＭＰ中ꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ结合ＳＴＩＮＧ的能力更强ꎬ诱导干扰素产生的能力也更强[１８－１９]ꎮ为对抗ＳＴＩＮＧ的激活ꎬ细胞内存在水解２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的固有机制ꎮ核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶１(Ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓ￣ｐｈａｔａｓｅ/ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１ꎬＥＮＰＰ１)是一种跨膜糖蛋白ꎬ位于细胞膜和内质网膜中ꎬ在人体中广泛表达ꎬ包括胃肠道㊁肺㊁肝㊁脂肪组织等ꎮ研究发现ＥＮ￣ＰＰ１可将细胞外和细胞内２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ水解成ＡＭＰ和ＧＭＰꎬ从而抑制２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ[２０]ꎮ此外ꎬＥＮＰＰ１的催化结构域中含两个锌离子结合位点ꎬ并且锌离子与ＥＮＰＰ１的水解活性密切相关[２１]ꎮ尽管ＣＤＮｓ是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎬ但单纯的ＣＤＮｓ实际利用起来有诸多缺点ꎬ如:稳定性差㊁细胞膜穿透性较差等ꎮ鉴于此ꎬ许多研究致力于ＣＤＮｓ的修饰ꎬ从而改善ＣＤＮｓ的性能ꎮＣＤＮｓ修饰的方法有很多ꎬ如为对抗磷酸酶可进行硫代磷酸化修饰㊁为增加膜穿透性可进行脂肪酸/氟修饰㊁为改善与ＳＴＩＮＧ的结合能力可进行核苷酸替换等ꎬ修饰的位点常在于磷酸二酯键的部位以及２ᶄ３ᶄ￣ＯＨ部位[２２－２４]ꎮ尽管修饰可改善ＣＤＮｓ部分性能ꎬ但也可能会影响ＣＤＮｓ对ＳＴＩＮＧ的激活能力ꎮ２.２㊀ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂㊀为克服ＣＤＮｓ的缺点ꎬ也为适合工业化生产和低成本保存的需求ꎬ许多团队试图寻找取代ＣＤＮｓ的分子ꎮ当前ꎬ主要有６种ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂:５ꎬ６￣二甲基黄体酮￣４￣乙酸(５ꎬ６￣ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ￣４￣ａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＤＭＸＡＡ)㊁黄酮乙酸(ｆｌａｖｏｎｅａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＦＡＡ)㊁１０￣羧甲基￣９￣吖啶酮(１０￣ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ￣９￣ａｃｒｉｄａｎｏｎｅꎬＣＭＡ)㊁α￣倒捻子素(α￣Ｍａｎｇｏｓｔｉｎ)㊁ＢＮＢＣ以及[２５－３０]ꎮ在以上６种分子中ꎬ并不是全部都对人类ＳＴＩＮＧ蛋白有效ꎬ只有α￣倒捻子素㊁ＢＮＢＣ㊁ｄｉＡＢＺ能够激活人类ＳＴＩＮＧ蛋白ꎻ此外ꎬ只有ＢＮＢＣ对鼠ＳＴＩＮＧ无效ꎬ其余５种都对鼠ＳＴＩＮＧ有效ꎮＤＭＸＡＡ和ＦＡＡ是黄酮类化合物ꎬ它们被发现可通过破坏肿瘤血管系统和诱导细胞因子分泌来抑制小鼠模型下的黑素瘤㊁胶质瘤以及非小细胞肺癌[２６ꎬ３１－３２]ꎮＺｈａｎｇ等[２９]发现α￣倒捻子素对人类ＳＴＩＮＧ的激活能力要强于鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬα￣倒捻子素干预后ꎬ能促进巨噬细胞向Ｍ１型转变ꎬ而Ｍ１型巨噬细胞可参与抗肿瘤免疫[２９]ꎮＲａｍａｎｊｕｌｕ等[２５]通过高通量筛选发现ｄｉＡＢＺＩ能够与ｃＧＡＭＰ竞争结合于ＳＴＩＮＧ上ꎬ并且ｄｉＡＢＺＩ与ＳＴＩＮＧ的结合亲合力是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的１８倍ꎬ同时ｄｉＡＢＺＩ激活ＳＴＩＮＧ诱导干扰素产生的效果亦强于２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎮ改良后的ｄｉＡＢＺＩ在静脉注射后对ＣＴ２６结直肠肿瘤有显著的抑制作用作用[２５]ꎮ尽管上述６种ＳＴＩＮＧ激动剂相比于ＣＤＮｓꎬ具有较强的稳定性㊁适合商业化生产ꎬ但细胞膜穿透性仍较差ꎮ２.３㊀ＳＴＩＮＧ的抑制剂㊀近年来ꎬ关于ＳＴＩＮＧ抑制剂的研究主要围绕ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化ꎮ在２０１６年ꎬＭｕｋａｉ等[３３]发现ＳＴＩＮＧ激活后从内质网转移到高尔基体上ꎬ并在高尔基体上发生棕榈酰化ꎬ其棕榈酰化位点是位于ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１上ꎮＳＴＩＮＧ发生棕榈酰后ꎬ能够促进ＳＴＩＮＧ的二聚化形成ꎬ招募下游ＴＢＫ１ꎮ故ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化修饰对于ＳＴＩＮＧ下游的激活至关重要ꎮ２０１８年ꎬＨａａｇ等[３４]通过筛选发现两种硝基呋喃衍生物(Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８)能够明显抑制干扰素的应答ꎬ其机制是抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎻ但Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８只能抑制鼠ＳＴＩＮＧꎬ对人ＳＴＩＮＧ无效ꎮ研究者又根据Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８结构ꎬ得到另两种衍生物 Ｃ￣１７０㊁Ｃ￣１７１ꎮＣ￣１７０和Ｃ￣１７１亦可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎬ并且Ｃ￣１７０和Ｃ￣１７１可同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬ研究者也筛选出另一种衍生物Ｈ￣１５１ꎬ通过同样机制负调控人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ同年ꎬＨａｎｓｅｎ等[３５]发现３种硝基脂肪酸 硝基共轭亚油酸㊁９￣硝基油酸和１０￣ＮＯ２￣ＯＡꎬ这３种硝基脂肪酸可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１位点的棕榈酰化ꎬ同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮＳＴＩＮＧ也存在一些竞争性抑制剂ꎮ２０１８年ꎬＬｉ等[３６]从环肽数据库里筛选出了能抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的ＡｓｔｉｎＣꎬ其为从药用植物紫菀中提取的环肽ꎮ研究发现ＡｓｔｉｎＣ可结合于ＳＴＩＮＧ的Ｃ末端结构域ꎬ从而抑制ＩＲＦ３的招募[３６]ꎮ并且给予ＡｓｔｉｎＣ可显著缓解小鼠Ｔｒｅｘ１敲除所诱导的自发性炎症反应[３６]ꎮ２０１９年ꎬＳｉｕ等[３７]通过自动配体识别系统ꎬ筛选出Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８ꎮＣｏｍｐｏｕｎｄ１８可连接ＳＴＩＮＧ结构域上ｃＧＡＭＰ结合的位点ꎬ抑制ＳＴＩＮＧ的激活ꎻ并且Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８具有较好的口服生物利用度ꎮ２.４㊀ＳＴＩＮＧ的转录后修饰㊀２０１３年ꎬＫｏｎｎｏ等[３８]发现ｃＧＡＳ产生的２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ除可直接激活ＳＴＩＮＧ外ꎬ也可通过负反馈轴介导ＳＴＩＮＧ的磷酸化ꎬ抑制干扰素应答ꎮ具体机制而言ꎬｃＧＡＭＰ可使腺苷酸活化蛋白激酶(ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)去磷酸化ꎬ去磷酸化的ＡＭＰＫ丧失了对ＵＮＣ￣５１样激酶(ＵＮＣ￣５１￣ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅꎬＵＬＫ１)的抑制作用ꎮ活化的ＵＬＫ１可磷酸化ＳＴＩＮＧ的Ｓ３６６位点ꎬ从而抑制ＳＴＩＮＧ介导的干扰素应答效应ꎮ值得注意的是ꎬ活性抑制的ＳＴＩＮＧ将通过自噬途径被细胞降解ꎮＳＴＩＮＧ的泛素化修饰也参与调控下游的活性ꎮ线粒体Ｅ３泛素蛋白连接酶(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＥ３ｕｂｉｑ￣ｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｓｅ１ꎬＭＵＬ１)可催化ＳＴＩＮＧ的Ｋ２２４位点发生泛素化ꎬＳＴＩＮＧ的泛素化参与调控ＩＲＦ３的招募与激活[３９]ꎮ而阻断Ｋ２２４位点的泛素化可明显抑制ＩＲＦ３介导的干扰素表达ꎬ但不影响ＮＦ￣κＢ通路的激活[３９]ꎮ此外ꎬ有研究发现使用泛素蛋白特异性蛋白酶１３(ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ１３ꎬＵＳＰ１３)可使ＳＴＩＮＧ去泛素化[４０]ꎮ去泛素化的ＳＴＩＮＧ招募ＴＢＫ１的能力大大减弱ꎬ从而抑制了炎症反应[４０]３㊀ＴＢＫ１的调控㊀㊀ＴＢＫ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ并且是ＳＴＩＮＧ的关键下游ꎬＳＴＩＮＧ通过招募ＴＢＫ１可介导ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３激活ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ１介导的下游激活更偏重于ＩＲＦ３通路[４１]ꎮ但在依托泊苷诱导的核损伤中ꎬ共济失调￣毛细血管扩张突变蛋白(ａｔａｘｉａｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｍｕｔａｔｅｄꎬＡＴＭ)和干扰素γ诱导因子１６(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ｇ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１６ꎬＩＦＩ１６)共同介导ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ￣１的激活ꎬ此时的ＴＢＫ１主要激活的是ＮＦ￣κＢ通路[４２]ꎮ目前ꎬＴＢＫ１对两种下游的选择机制尚不清楚ꎮ故在不同方式激活ＳＴＩＮＧ的过程中ꎬ抑制ＴＢＫ１可能会有不同的效应ꎮ据报道ꎬＢＸ７９５是ＴＢＫ１/ＩＫＫε通路强力的抑制剂[４３]ꎮ也有研究发现ꎬ使用ＢＸ７９５治疗原代外周血单核细胞(来源于ＳＴＩＮＧ基因突变㊁干扰素效应阳性的儿童患者)ꎬ治疗后可明显抑制ＩＲＦ３的磷酸化以及干扰素的产生[４４]ꎮＭｃｌｅｖｅｒ等[４５]设计合成了４￣二氨基￣５￣环丙基嘧啶ꎬ这种分子能够弥补ＢＸ７９５的部分性能以及激酶选择性ꎮ２０１９年ꎬＴｈｏｍｓｏｎ等[４６]发现了ＧＳＫ８６１２是一种强效㊁高选择性ＴＢＫ１抑制剂ꎬ并且具有较好的细胞膜穿透性ꎮ研究者使用ｄｓＤＮＡ或ｃＧＡＭＰ刺激ＴＨＰ１细胞ꎬ给予ＧＳＫ８６１２治疗后可明显抑制干扰素的产生ꎮ值得注意的是ꎬ如果长期使用ＴＢＫ１抑制剂ꎬ可能会导致抗病毒免疫缺陷ꎬ增加感染病毒的风险ꎮ４㊀结㊀㊀语㊀㊀ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种疾病的发生发展ꎬ阻断ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可抑制炎症反应㊁减轻组织损伤ꎬ而激活ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可促进抗病毒㊁抗肿瘤效应ꎮ了解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路各环节的调控机制ꎬ可利用现有的药物或研发新药物干预ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路ꎬ为临床相关疾病治疗提供新的思路和方法ꎮ随着研究的深入ꎬｃＧＡＳ下游不依赖ＳＴＩＮＧ㊁ＳＴＩＮＧ上游不依赖ｃＧＡＳ以及ＳＴＩＮＧ下游不依赖ＩＲＦ３等非经典ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路逐步被发现ꎬ使得关于该通路的调控位点的研究更引人入胜ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀张旭飞ꎬ吴秀文ꎬ任建安.线粒体ＤＮＡ在危重症中的研究进展[Ｊ].中华危重症医学杂志(电子版)ꎬ２０１８ꎬ１１(５):３５３￣３５６.[２]㊀胡琼源ꎬ任建安ꎬ吴秀文.线粒体ＤＮＡ在固有免疫调节中的研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１９ꎬ３２(４):４３２￣４３５.[３]㊀蔡炳冈ꎬ朱㊀进ꎬ汪茂荣.Ｔｏｌｌ样受体４信号通路研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１５ꎬ２８(１１):１２２８￣１２３２. [４]㊀ＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬＣｈｅｎＺＪ.ｃＧＡＳｉｎａｃｔｉｏｎ:Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｉｍｍｕ￣ｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６３(６４３１):ｅａａｔ８６５７.[５]㊀ＭａｒｉｎｈｏＦＶꎬＢｅｎｍｅｒｚｏｕｇＳꎬＯｌｉｖｅｉｒａＳＣꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｍｅｒｇｉｎｇＲｏｌｅｓｏｆＳＴＩＮＧｉｎＢａｃｔｅｒｉａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２５(１１):９０６￣９１８.[６]㊀ＧｕｉＸꎬＹａｎｇＨꎬＬｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｖｉａＳＴＩＮＧｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｓａｐｒｉｍｏｒｄｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃＧＡＳｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６７(７７４７):２６２￣２６６.[７]㊀ＡｎｄｒｅｅｖａＬꎬＨｉｌｌｅｒＢꎬＫｏｓｔｒｅｗａＤꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｓｅｎｓｅｓｌｏｎｇａｎｄＨＭＧＢ/ＴＦＡＭ￣ｂｏｕｎｄＵ￣ｔｕｒｎＤＮＡｂｙｆｏｒｍｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ＤＮＡｌａｄ￣ｄｅｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４９(７６７２):３９４￣３９８. [８]㊀ＨｕＱꎬＲｅｎＨꎬＬｉＧꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｅｔｈａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４１:４９７￣５０８.[９]㊀ＨａｌｌＪꎬＢｒａｕｌｔＡꎬＶｉｎｃｅｎｔＦꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰＦ￣０６９２８２１５ａｓａｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｃＧＡＳｅｎａｂｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｓｓａｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(９):ｅ０１８４８４３. [１０]㊀ＡｎＪꎬＭｉｎｉｅＭꎬＳａｓａｋｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇｓａｓＩｍｍｕｎｅＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ:ＮｅｗＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＯｌｄＤｒｕｇｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄꎬ２０１７ꎬ６８:３１７￣３３０.[１１]㊀ＡｎＪꎬＷｏｏｄｗａｒｄＪＪꎬＬａｉＷꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰＳｙｎｔｈａｓｅＵｓｉｎｇａＮｏｖｅｌＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｉｎＴｒｅｘ１￣ＤｅｆｉｃｉｅｎｔＭｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ７０(１１):１８０７￣１８１９.[１２]㊀ＷａｎｇＭꎬＳｏｏｒｅｓｈｊａｎｉＭＡꎬＭｉｋｅｋＣꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒａｍｉｎｐｏｔｅｎｔｌｙｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｃＧＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳꎬｉｎＴＨＰ１ｃｅｌｌｓｔｏｍｏｄｕｌａｔｅＩＦＮ￣ｂｅｔａｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１０(１１):１３０１￣１３１７. [１３]㊀ＳｅｏＧＪꎬＹａｎｇＡꎬＴａｎＢꎬｅｔａｌ.ＡｋｔＫｉｎａｓｅ￣ＭｅｄｉａｔｅｄＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔｏｆｃＧＡＳＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＰａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１３(２):４４０￣４４９.[１４]㊀ＷａｎｇＱꎬＨｕａｎｇＬꎬＨｏｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＲＮＦ１８５ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｃＧＡＳ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１７ꎬ１３(３):ｅ１００６２６４.[１５]㊀ＳｅｏＧＪꎬＫｉｍＣꎬＳｈｉｎＷＪꎬｅｔａｌ.ＴＲＩＭ５６￣ｍｅｄｉａｔｅｄｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔ￣ｉｎａｔｉｏｎｏｆｃＧＡＳｆｏｒｃｙｔｏｓｏｌｉｃＤＮＡｓｅｎｓｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):６１３.[１６]㊀ＩｓｈｉｋａｗａＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＳＴＩＮＧｉｓａｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｄａ￣ｐｔｏｒｔｈａｔｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００８ꎬ４５５(７２１３):６７４￣６７８.[１７]㊀ＷａｎｇＷꎬＨｕＤꎬＷｕＣꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧｐｒｏｍｏｔｅｓＮＬＲＰ３ｌｏｃａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎｉｎＥＲａｎｄｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓＮＬＲＰ３ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｔｏａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｕｐｏｎＨＳＶ￣１ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０２０ꎬ１６(３):ｅ１００８３３５.[１８]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＳｈｉＨꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｉｘｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｌｉｎｋａｇｅｓｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｉｇｈ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｌｉｇ￣ａｎｄｆｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ５１(２):２２６￣２３５. [１９]㊀ＬｉｕＨꎬＭｏｕｒａ￣ＡｌｖｅｓＰꎬＰｅｉＧꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｓｅｎｓｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｏａｃｔｉｖａｔｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＥＭＢＯＲｅｐꎬ２０１９ꎬ２０(４):ｅ４６２９３.[２０]㊀ＬｉＬꎬＹｉｎＱꎬＫｕｓｓＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｏｆ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰｂｙＥＮ￣ＰＰ１ａｎｄｄｅｓｉｇｎｏｆｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅａｎａｌｏｇｓ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１０(１２):１０４３￣１０４８.[２１]㊀ＫａｔｏＫꎬＮｉｓｈｉｍａｓｕＨꎬＯｉｋａｗａＤꎬｅｔａｌ.ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｃＧＡＭＰｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙＥｃｔｏ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｐｈｏｓ￣ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):４４２４. [２２]㊀ＧａｆｆｎｅｙＢＬꎬＶｅｌｉａｔｈＥꎬＺｈａｏＪꎬｅｔａｌ.Ｏｎｅ￣ｆｌａｓｋｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰａｎｄｔｈｅ[ＲｐꎬＲｐ]ａｎｄ[ＲｐꎬＳｐ]ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎａ￣ｌｏｇｕｅｓ[Ｊ].ＯｒｇＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ１２(１４):３２６９￣３２７１.[２３]㊀ＺｈｏｕＪꎬＷａｔｔＳꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰｓｙｎｔｈｅｓｉｓｖｉａＩ￣ｓｉｔｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｗｉｔｈ２ᶄ￣Ｆ￣ｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２１(１４):４３９６￣４４０４.[２４]㊀ＷａｎｇＣꎬＳｉｎｎＭꎬＳｔｉｆｅｌＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｌＰｏｓｓｉｂｌｅＣａｎｏｎ￣ｉｃａｌ(３ᶄ￣５ᶄ￣Ｌｉｎｋｅｄ)ＣｙｃｌｉｃＤｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＲｉ￣ｂｏｓｗｉｔｃｈＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄＩｍｍｕｎｅ￣ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２０１７ꎬ１３９(４５):１６１５４￣１６１６０.[２５]㊀ＲａｍａｎｊｕｌｕＪＭꎬＰｅｓｉｒｉｄｉｓＧＳꎬＹａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎｏｆａｍｉｄｏｂｅｎ￣ｚｉｍｉｄａｚｏｌｅＳＴＩＮＧｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６４(７７３６):４３９￣４４３.[２６]㊀ＣｏｒｒａｌｅｓＬꎬＧｌｉｃｋｍａｎＬＨꎬＭｃＷｈｉｒｔｅｒＳＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｒｅｃｔＡｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＬｅａｄｓｔｏＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｙｓｔｅｍｉｃＴｕｍｏｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１１(７):１０１８￣１０３０.[２７]㊀ＫｉｍＳꎬＬｉＬꎬＭａｌｉｇａＺꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｆｌａｖｏｎｏｉｄｓａｒｅｍｏｕｓｅ￣ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ８(７):１３９６￣１４０１.[２８]㊀ＣａｖｌａｒＴꎬＤｅｉｍｌｉｎｇＴꎬＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬｅｔａｌ.Ｓｐｅｃｉｅｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄＣＭＡｂｙＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１３ꎬ３２(１０):１４４０￣１４５０.[２９]㊀ＺｈａｎｇＹꎬＳｕｎＺꎬＰｅｉＪꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ￣ＭａｎｇｏｓｔｉｎａｓａｎＡｇｏｎｉｓｔｏｆＨｕｍａｎＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１３(１９):２０５７￣２０６４.[３０]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＬｉｕＢꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＳｔｕｄｙｏｆａＮｏｖｅｌＨｕｍａｎ￣Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ￣ｏｆ￣Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ＧｅｎｅｓＡｇｏｎｉｓｔ[Ｊ].ＡＣＳＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１９ꎬ５(７):１１３９￣１１４９.[３１]㊀ＢａｈｒＯꎬＧｒｏｓｓＳꎬＨａｒｔｅｒＰＮꎬｅｔａｌ.ＡＳＡ４０４ꎬａｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐ￣ｔｉｎｇａｇｅｎｔꎬａｓａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１４(５):５４４３￣５４５１.[３２]㊀ＤｏｗｎｅｙＣＭꎬＡｇｈａｅｉＭꎬＳｃｈｗｅｎｄｅｎｅｒＲＡꎬｅｔａｌ.ＤＭＸＡＡｃａｕ￣ｓｅｓｔｕｍｏｒｓｉｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬａｎｄｌｉｋｅｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬｉｎｄｕｃｅｓＭ２ｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(６):ｅ９９９８８. [３３]㊀ＭｕｋａｉＫꎬＫｏｎｎｏＨꎬＡｋｉｂａＴꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｔｔｈｅＧｏｌｇｉ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ７:１１９３２.[３４]㊀ＨａａｇＳＭꎬＧｕｌｅｎＭＦꎬＲｅｙｍｏｎｄＬꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＩＮＧｗｉｔｈｃｏｖａｌｅｎｔｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５５９(７７１３):２６９￣２７３.[３５]㊀ＨａｎｓｅｎＡＬꎬＢｕｃｈａｎＧＪꎬＲｕｈｌＭꎬｅｔａｌ.Ｎｉｔｒｏ￣ｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｒｅｆｏｒｍｅｄｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄａｒｅｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＳＴＩＮＧｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(３３):Ｅ７７６８￣Ｅ７７７５.[３６]㊀ＬｉＳꎬＨｏｎｇＺꎬＷａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅＡｓｔｉｎＣＳｐｅｃｉｆ￣ｉｃａｌｌｙＩｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｅＣＤＮＳｅｎｓｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ２５(１２):３４０５￣３４２１.[３７]㊀ＳｉｕＴꎬＡｌｔｍａｎＭＤꎬＢａｌｔｕｓＧＡꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａＮｏｖｅｌｃＧＡＭＰＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｉｇａｎｄｏｆｔｈｅＩｎａｃｔｉｖｅＦｏｒｍｏｆＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(１):９２￣９７.[３８]㊀ＫｏｎｎｏＨꎬＫｏｎｎｏＫꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＣｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｒｉｇｇｅｒＵＬＫ１(ＡＴＧ１)ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｔｏｐｒｅｖｅｎｔｓｕｓｔａｉｎｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５(３):６８８￣６９８. [３９]㊀ＮｉＧꎬＫｏｎｎｏＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＵｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧａｔｌｙｓｉｎｅ２２４ｃｏｎｔｒｏｌｓＩＲＦ３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉｅｎｃｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ２(１１):ｅａａｈ７１１９.[４０]㊀ＳｕｎＨꎬＺｈａｎｇＱꎬＪｉｎｇＹＹꎬｅｔａｌ.ＵＳＰ１３ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓａｎ￣ｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８:１５５３４.[４１]㊀ＤｏｂｂｓＮꎬＢｕｒｎａｅｖｓｋｉｙＮꎬＣｈｅｎＤꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅＥＲＩｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｕ￣ｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅꎬ２０１５ꎬ１８(２):１５７￣１６８.[４２]㊀ＤｕｎｐｈｙＧꎬＦｌａｎｎｅｒｙＳＭꎬＡｌｍｉｎｅＪＦꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌＡｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＡｄａｐｔｏｒＳＴＩＮＧｂｙＡＴＭａｎｄＩＦＩ１６ＭｅｄｉａｔｅｓＮＦ￣ｋａｐｐａＢＳｉｇｎａｌｉｎｇａｆｔｅｒＮｕｃｌｅａｒＤＮＡＤａｍａｇｅ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ７１(５):７４５￣７６０.[４３]㊀ＣｌａｒｋＫꎬＰｌａｔｅｒＬꎬＰｅｇｇｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＵｓｅｏｆｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒＢＸ７９５ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆＴＢＫ１ａｎｄＩｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅｅｐｓｉｌｏｎ:ａｄｉｓｔｉｎｃｔｕｐｓｔｒｅａｍｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓＳｅｒ￣１７２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２１):１４１３６￣１４１４６.[４４]㊀ＦｒｅｍｏｎｄＭＬꎬＵｇｇｅｎｔｉＣꎬＶａｎＥｙｃｋＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆＴＡＮＫ￣ＢｉｎｄｉｎｇＫｉｎａｓｅ１/ＩＫＫｖａｒｅｐｓｉｌｏｎＩｎｈｉｂｉｔｓＭｕ￣ｔａｎｔＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＧｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)￣ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＨｕｍａｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(７):１４９５￣１５０１. [４５]㊀ＭｃＩｖｅｒＥＧꎬＢｒｙａｎｓＪꎬＢｉｒｃｈａｌｌＫꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｒｉｅｓｏｆｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴＢＫ１/ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎｋｉｎａｓｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１２ꎬ２２(２３):７１６９￣７１７３.[４６]㊀ＴｈｏｍｓｏｎＤＷꎬＰｏｅｃｋｅｌＤꎬＺｉｎｎＮꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＧＳＫ８６１２ꎬａＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄＰｏｔｅｎｔＴＢＫ１Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(５):７８０￣７８５.(收稿日期:２０２０￣０７￣０４ꎻ㊀修回日期:２０２０￣０８￣１１)(责任编辑:缪㊀琴ꎻ㊀英文编辑:徐家宝)。
综 述生命科学仪器 2023年第21卷/第5期8作者简介:李钊(1998),男,E -m a i l :3120201405@b i t .e d u .c n㊂通讯作者:高昂(1983),女,博士,北京理工大学,教授,E -m a i l :a n g .g a o @b i t .e d u .c n ㊂基金项目:国家自然科学基金项目(32171219)环化核苷酸的功能研究进展李 钊 高 昂*(北京理工大学生命学院,分子医学与生物诊疗工业和信息化部重点实验室,北京100081)摘要 环化核苷酸是由一个或多个核苷单磷酸通过磷酸二酯键形成的环状二酯小分子,其作为信号转导分子在调节细胞代谢㊁转录调控㊁细胞生长等生理功能中发挥着重要作用㊂最新研究发现多种类型的环化核苷酸分子能够激活后生动物的固有免疫反应和细菌的抗噬菌体防御系统㊂本文总结了目前发现的环化核苷酸种类,对其功能机制的研究进展做了简要综述,并提出了目前所存在的问题以及潜在开发方向㊂关键词 环化核苷酸;信号通路调控;固有免疫;适应性进化R e s e a r c h P r o g r e s s o n t h e F u n c t i o n o f C yc l i c N u c l e o t ide s L I Z h a o ,G A O A n g*(S c h o o l o f L i f e S c i e n c e ,B e i j i n g I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y ,K e y L a b o r a t o r y o f Mo l e c u l a r M e d i c i n e a n d B i o d i a g n o s i s ,M i n i s t r y o f I n d u s t r y a n d I n f o r m a t i o n T e c h n o l o g y ,B e i j i n g ,100081)ʌA b s t r a c t ɔC y c l i c n u c l e o t i d e s a r e c y c l i c d i e s t e r s m a l l m o l e c u l e s f o r m e d b y o n e o r m o r e n u c l e o t i d e m o n o p h o s ph a t e s t h r o u g h p h o s p h o d i e s t e r b o n d s .A s s i g n a l t r a n s d u c t i o n m o l e c u l e ,t h e y p l a y i m p o r t a n t r o l e s i n m a n y p h y s i o l o gi c a l f u n c t i o n s i n c l u d i n g c e l l m e t a b o l i s m ,t r a n s c r i p t i o n r e g u l a t i o n a n d c e l l gr o w t h .T h e l a t e s t r e s e a r c h h a s f o u n d t h a t v a -r i o u s t y p e s o f c y c l i c n u c l e o t i d e m o l e c u l e s c a n a c t i v a t e t h e i n n a t e i mm u n e r e s p o n s e o f m e t a z o a n s a n d t h e a n t i -p h a ge d ef e n s e s y s t e m o f b a c t e r i a .T h i s a r t i c l e s u mm a r i z e s t h e t y p e s o f c y c l i c n u c l e o t i d e s d i s c o v e r e d s o f a r ,b r i e f l yr e v i e w s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o f t h e i r f u n c t i o n a l m e c h a n i s m s ,a n d p u t s f o r w a r d t h e c u r r e n t p r o b l e m s a n d p o t e n t i a l d e v e l o p-m e n t d i r e c t i o n s .ʌK e y wo r d s ɔc y c l i c n u c l e o t i d e s ;r e g u l a t i o n o f s i g n a l p a t h w a y ;i n n a t e i mm u n i t y ;a d a p t i v e e v o l u t i o n 中图分类号:Q 93 文献标识码:A D O I :10.11967/2023211002引言近些年发现,环化核苷酸作为第二信使分子参与调控多项生理活动㊂环化核苷酸主要以环状单磷酸核苷酸和环状寡核苷酸两种形式存在于生物体内㊂目前已知的环状单磷酸核苷酸c AM P ㊁c GM P 在生物体内的代谢㊁转录调控㊁视觉信号等生理过程中起着重要的信号转导作用;3'3'-c -d i -AM P ㊁3'3'-c -d i -GM P ㊁2'3'-c G AM P 等环状寡核苷酸参与调控包括核糖开关㊁基因转录㊁细菌运动性㊁生物膜的形成和固有免疫等生理活动㊂环化核苷酸及其下游信号通路的研究,极大地推动了疫苗等相关临床药物的研发,拓展了免疫疗法的应用㊂例如固有免疫反应中2'3'-c G AM P 的发现,引发了对固有免疫反应激动剂的研究,一系列环化核苷酸类激动剂和纳米药物被研发用于治疗病原体感染和肿瘤等疾病㊂因此,对于环化核苷酸的研究具有重要的理论价值和应用前景㊂本文基于目前对于环化核苷酸的研究,系统总结了其多样性以及在生物体内的调控机制㊂1 环状单磷酸核苷酸环状单磷酸核苷酸通常由核苷酸分子的磷酸部分与核糖部分第三位碳原子的羟基脱水缩合形成一个环状的核苷酸(图1)㊂目前在生物体内发现了四种环状单磷酸核苷酸:c AM P ㊁c GM P ㊁c C -M P ㊁c UM P ㊂其中,c AM P 与c GM P 参与调控体内代谢㊁基因转录等多项生理活动;c C M P 与c UM P 能够激活细菌抗噬菌体系统㊂图1 环状单磷酸核苷酸合成图生命科学仪器 2023年第21卷/第5期综 述9F i g .1S y n t h e s i s o f c y c l i c n u c l e o t i d e m o n o p h o s ph a t e s 1.1 环状单磷酸腺苷 环状单磷酸腺苷(C yc l i c ade n o s i n e m o n o p h o s ph a t e ,c AM P )作为第一个被发现的第二信使,E a r l W.S u t h e r l a n d 在它的基础上提出第二信使学说,更新了对细胞内信号传导系统的理解[12]㊂c AM P 在动植物和微生物中含量很少,主要参与c AM P -P K A 信号转导通路[1]:当细胞中的激素或神经递质作为配体与细胞膜上的G 蛋白偶联受体(G p r o t e i n-c o u p l e d r e c e pt o r s ,G P C R s )结合后,G P C R s 会释放G 蛋白的亚基与腺苷酸环化酶(A d e n y l y l c yc l a s e ,A C )结合㊂A C 被激活后会催化A T P 脱去一个焦磷酸生成c AM P ,c AM P 进一步激活c AM P 依赖蛋白激酶A (P K A )㊂P K A 在未被激活的状态下是由两个催化亚基和两个调节亚基组成的四聚体,c AM P 与调节亚基结合后会改变P K A 的构象,使调节亚基和催化亚基发生解离,催化亚基进而磷酸化不同功能的靶蛋白,进而调控生长发育㊁调节转录调控㊁细胞血糖水平等生理活动(图2),最终c AM P 被磷酸二酯酶(P D E )水解为AM P 而终止c AM P 所传导的生理信号㊂除了c AM P-P K A 途径外,c AM P 直接调控E p a c (E x c h a n g e p r o t e i n d i r e c t l y a c t i v a t e d b y c AM P ),参与调控细胞增殖㊁分化与凋亡[17];c AM P 还可以激活环核苷酸门控离子通道(C yc l i c n u c l e o t ide -g a t e d c h a n n e l ,C N G ),在激活状态时可以允许阳离子非选择性通过,进而调节神经元活动[18]㊂1.2 环状单磷酸鸟苷 环状单磷酸鸟苷(C yc l i c g u a n o s i n e m o n o p h o s ph a t e ,c GM P ),在c AM P 被鉴定的几年后在哺乳动物组织和体液中被证实存在㊂鸟苷酸环化酶分为可溶性鸟苷酸环化酶(S o l -u b l e g u a n y l y l c yc l a s e s ,s G C )和膜结合鸟苷酸环化酶(P a r t i c u l a t e g u a n y l y l c y c l a s e s ,pG C )两种,二者被激活后催化G T P 脱去一个焦磷酸生成c GM P ,不同类型的鸟苷酸环化酶产生的c GM P 决定其调节不同信号通路,c GM P 分子最终被P D E 水解而终止信号㊂细胞内的P D E 有多种亚型,c GM P 可通过激活或抑制P D E 2/3以调节细胞内c AM P 的浓度及c AM P /P K A 信号通路[2],因此c GM P 对c AM P 具有拮抗作用㊂细胞内N O 和利钠肽(N P s )分别激活s G C 和p G C 生成c GM P ,c GM P进一步激活c GM P 依赖蛋白激酶G (P K G ),P K G通过磷酸化下游靶蛋白进而调节血管舒张㊁神经传导等生理功能[20](图2);c GM P 在视觉信号转导中有着重要作用,直接调控C N G ㊂在黑暗中,视网膜的视杆细胞内c GM P 浓度升高,激活C N G ,从而允许大量的胞外N a +与C a 2+通过;当光信号传入时,会激活视杆细胞的视紫红质G P C R ,并通过一系列级联反应激活P D E ㊁水解c GM P ,进而关闭C N G ,导致N a +和C a 2+浓度降低使膜超极化,最终引起大脑对光的视觉反应㊂最新研究发现c GM P 在骨生长㊁心衰竭等方面也发挥着重要作用㊂图2 c AM P 与c GM P 的信号通路F i g .2S i g n a l i n g p a t h w a ys o f c AM P a n d c GM P 注:G P C R s :G 蛋白偶联受体;A C :腺苷酸环化酶;pG C :膜结合型鸟苷酸环化酶;s G C :可溶性鸟苷酸环化酶;P K A :c AM P 依赖蛋白激酶(R :调节亚基;C :催化亚基);P K G :c GM P 依赖蛋白激酶;C N G :环核苷酸门控离子通道;A N P :心房利钠肽;B N P :脑钠肽;U R O :尿钠素㊂1.3 环状单磷酸嘧啶(c C M P ㊁c UM P ) 当c AM P 与c GM P 被鉴定后,环状单磷酸嘧啶的存在及其功能引起了大量关注,但由于技术原因环状单磷酸嘧啶的研究一直停滞不前㊂直至2014年,研究人员在人源H E K 293细胞和鼠源B 103细胞中发现了高浓度的c C M P 和c UM P ,同时发现s A C 与s G C 均可产生c C M P 与c UM P ,且二者的下游靶标为P K A ㊁P K G 等㊂2021年,研究人员在细菌中发现了合成c C M P 和c UM P 的嘧啶环化酶P yc C (图1),并发现在细菌中c C M P 和c UM P 可以作为第二信使激活细菌抗噬菌体系统 P yc s c a r 系统㊂该研究的发现再次引起了人们对这两种环状单磷酸嘧啶的关注[25]㊂2 环状寡核苷酸目前在生物体内发现了多种不同长度㊁不同碱基组成的环状寡核苷酸,并发现其在激活生物体固有免疫方面有着重要作用㊂同时,关于环状寡核苷酸研究还提示细菌和后生动物之间可能存在免疫系统进化关系[26]㊂2.1 环二鸟苷酸 1987年,研究人员在A c e t o -b a c t e r x yl i n u m 中发现了纤维素合成酶的激活剂综 述生命科学仪器 2023年第21卷/第5期10环二鸟苷酸(c -d i -GM P ),并确定了两个GM P 分子之间是以3'-5'磷酯键连接[27]㊂c-d i -GM P 是在所有生物体内发现的第一个环二核苷酸㊂此后在多种细菌中均发现了c -d i -GM P 的存在,证明c -d i -GM P 是一种在细菌中通用的第二信使分子[28]㊂c -d i -GM P 是由二鸟苷酸环化酶(d i g u a n y l a t e c yc l a s e ,D G C )催化两分子G T P 脱去两分子焦磷酸环化生成㊂c -d i -GM P 主要作用于两种效应因子,一种是效应蛋白,例如,含P i l Z 结构域的蛋白:大肠杆菌中的Y c g R 可与c -d i -GM P 结合调控细菌的运动能力;依赖c -d i -GM P 调控的D N A 结合蛋白或转录因子:霍乱弧菌中的c -d i -GM P 可抑制应激反应调节因子R o pS 的表达等[30]㊂另一种是核糖开关,c -d i -GM P 能专一性结合核糖开关G E MM (G e n e s r e -l a t e d t o t h e E n v i r o n m e n t ,M e m b r a n e s a n d M o t i l i -t y),调控蛋白质的翻译㊂目前,c -d i -GM P 被鉴定参与调控细菌运动性㊁生物膜形成㊁多糖形成等多个生理生化过程,同时有研究表明其能够激活后生动物的固有免疫反应[7]㊂c -d i -GM P 的出现,为其他环状寡核苷酸的发现奠定了基础㊂2.2 环二腺苷酸 环二腺苷酸(c -d i -AM P )是生物体内发现的第二个环二核苷酸,它是在解析一种D N A 完整性扫描蛋白(D N A i n t e g r i t y sc a n -n i n g pr o t e i n A ,D i s A )结构时发现存在于D i s A 的晶体结构中,其功能为在细菌D N A 损伤时延迟产孢㊂D i s A 蛋白的N 端结构域能够催化两分子A T P 合成c -d i -AM P ,因此该结构域被命名为D A C 结构域(D i -A d e n y l y l C yc l a s e )㊂c-d i -AM P 在细菌中的受体有两类,一类是蛋白质类受体,例如T e t R 家族的转录因子D a r R 和钾离子转运蛋白家族K t r A 蛋白㊂D a r R 蛋白与c-d i -AM P 结合后会增强自身D N A 结合能力,导致多种基因的表达被抑制,进而影响细菌内脂肪酸的合成等生理活动;K t r A 蛋白由R C K _N 和R C K _C两个结构域组成,其R C K _C 结构域与c -d i -AM P 特异性结合后会引起膜转运蛋白K t r B 的构象或聚集状态改变,进而影响细菌的钾离子转运;另一类是核糖开关类受体,核糖开关y d a O 形成一个 方形 赝对称结构并结合两个c -d i -AM P 分子,yd a O 核糖开关参与调控细菌细胞壁代谢㊁芽孢形成等生理活动[5]㊂目前,c -d i -AM P 已经被鉴定参与细菌多种生理功能,包括监测D N A 损伤㊁控制细胞脂肪酸合成㊁芽孢形成等,同时其在后生动物体内还可诱导宿主细胞产生免疫反应[39]㊂2.3 环状鸟苷酸-腺苷酸2.3.1 3'3'-环状鸟苷酸-腺苷酸 2012年,研究人员在霍乱弧菌V.c h o l e r a e 中发现了一种新型环二核苷酸3'3'-环状鸟苷酸-腺苷酸(3'3'-c G AM P ),它由寡核苷酸环化酶D n c V 催化一分子A T P 和一分子G T P ,通过两个3'-5'磷酯键环化生成(图3)㊂3'3'-c G AM P 起初被发现参与调节霍乱弧菌的毒力㊁趋化性等生理功能,但其结合的效应因子一直未被发现㊂2018年,在霍乱弧菌中发现一种马铃薯糖蛋白样磷脂酶C a p V 可以被3'3'-c G AM P 激活,从而降解细胞膜中的磷脂,并释放游离的脂肪酸㊂后续研究发现D n c V-c G AM P -C a pV 的通路具有抗噬菌体防御功能,并由D n c V ㊁C a pV ㊁泛素化相关结构域E 1㊁E 2以及J A B /J AMM 家族的异肽酶四种基因构成操纵子[43]㊂噬菌体侵染细菌会激活D n c V 生成3'3'-c G AM P 然后激活C a p V 降解细胞膜,导致膜完整性的丧失,因此细菌会在噬菌体完成复制前死亡㊂该通路通过介导顿挫感染从而起到抗噬菌体防御的作用㊂图33'3'-c G AM P 合成图F i g .3S yn t h e s i s o f 3'3'-c G AM P 2.3.2 2'3'-环状鸟苷酸-腺苷酸 2'3'-环状鸟苷酸-腺苷酸(2'3'-c G AM P )是第一个在后生动物中发现的环状寡核苷酸分子,在后生动物中参与了重要的固有免疫反应㊂2013年研究发现后生动物细胞中存在一种寡核苷酸环化酶c G A S (C y c l i c GM P-AM P S yn t h a s e ),当宿主细胞被病原体感染后,c G A S 可以直接识别病原体D N A ,该过程中c G A S 会与d s D N A 结合形成一个2:2的复合物,催化一分子G T P 和一分子A T P 脱去两分子焦磷酸并环化生成第二信使c G AM P ㊂c G AM P 可直接结合并激活接头蛋白S T I N G ,进而招募激酶I K K (I B k i n a s e )和T B K 1(T A N K-b i n d i n g ki n a s e 1),分别激活转录因子N F-κB (N u c l e a r f a c t o r )和I R F 3(I n t e r f e r o n r e g u l a t o r y f a c t o r),最终诱导I 型干扰素和其他促炎细胞因子的表达㊂同年6月,研究人员通过结构和功能实验发现c G A S 产生的c G AM P 与细菌的3'3'-生命科学仪器 2023年第21卷/第5期综 述11c G AM P 并不相同,而是一种包含2'-5'和3'-5'混合磷酯键的新型环二核苷酸:2'3'-c G AM P (图4)㊂c G A S -c G AM P-S T I N G 信号通路的发现加深了人们对后生动物天然免疫信号通路的认识,同时也引发了人们对后生动物中是否存在其他环状寡核苷酸的关注㊂图4 2'3'-c G AM P 合成图F i g .4S yn t h e s i s o f 2'3'-c G AM P 2.3.3 3'2'-环状鸟苷酸-腺苷酸 c G A S在被发现后,研究人员在动物基因组中检测到了多个与c G A S 具有同源性的蛋白质,但这些蛋白质的功能尚不清楚㊂2019年,研究鉴定了一类先天免疫传感器的c G L R s 蛋白(c G A S -l i k e r e c e p-t o r s),能够识别不同的分子模式并催化合成不同的环状寡核苷酸信号分子㊂其中果蝇的c G L R 1能够识别双链R N A 并被激活合成新的环二核苷酸3'2'-c G AM P ,进而与d S T I N G (D r o s o ph i l a S T I N G )结合,发挥其抗病毒免疫作用㊂同年,在不黏柄菌属(A s t i c c a c a u l i s s p.)中发现C d n G 能够在体外合成3'2'-c G AM P ,后者能够结合A s -C a p5使其二聚化并激活其HN H 核酸酶结构域降解D N A ,进而达到抵抗噬菌体的功能[51]㊂这些研究证实了细菌和后生动物在环化核苷酸信号上存在一定的进化关系㊂2.4 其他环状寡核苷酸的发现 继2008年发现第一个环二核苷酸c -d i -GM P ,10年间陆续发现的环状寡核苷酸均由嘌呤核苷酸环化而成㊂2019年,P h i l i p J .K r a n z u s c h 课题组在大肠杆菌(E s c h e r i c h i a c o l i )中发现了一个D n c V 的同源蛋白C d n E ,C d n E 能够催化一分子U T P 和一分子A T P 环化生成嘌呤-嘧啶环二核苷酸3'3'-c UM P -AM P ,其下游效应蛋白为马铃薯糖蛋白样磷脂酶C a p E ,被c -UM P-AM P 激活后可通过顿挫感染的方式抵抗噬菌体的侵染㊂同时,研究人员将c G A S ㊁D n c V ㊁C d n E ㊁O A S 1等能够生成环状寡核苷酸的蛋白质称为c G A S /D n c V 样核苷酸转移酶(c G A S /D n c V -l i k e n u c l e o t i d yl t r a n s -f e r a s e s ,C D-N T a s e s ),并通过对所有C D-N T a -s e s 进行生信分析和大规模的正向生化筛选,鉴定出了七种嘌呤㊁嘧啶㊁嘌呤-嘧啶环二核苷酸:c -d i -GM P ㊁c -d i -AM P ㊁c -d i -UM P ㊁c G AM P ㊁c UM P -AM P ㊁c UM P-GM P ㊁c C M P-UM P ,揭示了C D-N T a s e s 选择核苷酸的分子机制㊂此外,阴沟肠杆菌E n t e r o b a c t e r c l o a c a e 的寡核苷酸环化酶C d n D 能够生成环三核苷酸3'3'3'-c AM P-AM P-GM P (c A A G ),c A A G 激活下游效应蛋白C a p4核酸内切酶活性进而切割D N A ㊂大肠杆菌中的核酸内切酶N u c C 可以被3'3'3'-c AM P -AM P -AM P (c A A A )激活组装为六聚体切割细菌染色质导致细菌死亡,进而抵抗噬菌体的侵染㊂在Ⅲ型C R I S P R-C a s 系统中发现了一种环状寡聚腺苷酸(c O A ),A T P 能够被C a s 10亚基的P a l m结构域催化生成c O A ,c O A 通过二聚化下游C s m 6/C s x 1核糖核酸酶的C A R F 结构域,从而激活其切割R N A 活性,抵抗噬菌体的感染[57]㊂多种不同碱基㊁长度以及磷酯键成键方式的环状寡核苷酸的发现,体现了其在生物体内的多样性,同时环状寡核苷酸参与调节后生动物的固有免疫反应以及细菌中的抗噬菌体感染等重要生理过程,体现了其在生物体免疫系统中的重要性㊂3 环状寡核苷酸在细菌抗噬菌体信号系统中的作用2019年,研究发现3'3'-c G AM P 在细菌体内具有抗噬菌体功能,并发现了一种基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统 C B A S S 系统(C y -c l i c o l i g o n u c l e o t i d e -b a s e d a n t i -p h a g e s i g n a l i n gs ys t e m )[43],该系统通过产生环状寡核苷酸信号激活下游效应蛋白以顿挫感染的方式抵抗噬菌体感染㊂C B A S S 系统根据其操纵子的组成分为四类[60],效应蛋白通过多种方式造成细胞死亡来抵御噬菌体的侵染㊂Ⅰ型C B A S S 系统,是最基础的C B A S S 系统,仅由C D-N T a s e 和效应基因两个核心部分组成,例如耶尔森氏鼠疫杆菌Y e r s i n i a a l e k s i c i a e 的2TM (T r a n s m e m b r a n e )蛋白C a p 15可被上游C D-N T a s e 产生的3'3'-c G AM P 激活并在细胞膜上打孔进而杀死细胞㊂Ⅱ型C B A S S系统除核心组分外,还包括编码泛素化相关结构域的辅助基因C a p 2和C a p 3㊂D n c V-C a p V 通路则属于该类系统,3'3'-c G AM P 激活C a pV 降解细胞膜中的磷脂进而造成细胞死亡㊂Ⅲ型C B A S S 系统除核心组分外,包含编码T R I P 13和HO R MA 蛋白的辅助基因C a p 6和C a p 7㊁C a p8㊂大肠杆菌的C d n C 必须结合HO R MA 蛋白才能催化生成环三腺苷酸(c A A A ),N u c C 结合c A A A 后综 述生命科学仪器 2023年第21卷/第5期12发生构象变化由三聚体组装形成六聚体,进而切割细菌染色质导致细菌死亡㊂Ⅳ型C B A S S 系统是一种比较稀有的操纵子组合,主要存在于古细菌中,目前该类型中环化核苷酸的调控通路尚不清楚㊂C B A S S 系统是一个复杂多样的抗噬菌体信号系统,多种环状寡核苷酸在其中起着承上启下的信号传导作用㊂4 以环状寡核苷酸为信号的免疫反应通路之间的进化关系细菌的C B A S S 系统与后生动物的c G A S-S T I N G 通路均通过环状寡核苷酸作为信号分子来激活免疫防御反应,提示了环状寡核苷酸引发的免疫反应可能起源于细菌,并在后生动物中适应性进化㊂最新研究解析了黄杆菌科F l a v o b a c t e -r i a c e a e s p.的S T I N G (F s S T I N G )结合3'3'-c G AM P 的复合物结构,其与人源S I T N G (h S T -I N G )结合2'3'-c G AM P 的复合物结构具有相似的 V 型同型二聚体 和 疏水α螺旋 构型㊂同时,该研究还根据多个种属的S T I N G 蛋白结构分析构建了细菌与后生动物S T I N G 蛋白的系统发育树,确认了固有免疫中环状寡核苷酸分子的进化模型,并表明S T I N G 蛋白在进化过程中存在适应性㊂自此,c G A S-S T I N G 通路中的每个核心部分都在细菌中找到了对应的存在,也基本证实了后生动物的固有免疫反应(c G A S-S T I N G 通路)与细菌的抗噬菌体防御机制之间存在进化关系㊂目前后生动物仅能够自身合成2'3'-c G AM P 和3'2'-c G AM P ,而细菌虽然能够自身合成多种环状寡核苷酸,但并未在细菌中发现2'3'-c G AM P 的存在(表1)㊂同时,在c G A S-S T I N G 通路中2'3'-c G AM P 激活S T I N G 蛋白的能力比细菌的环状寡核苷酸更强,且2'3'-c G AM P 仅能被E N P P 1特异性水解,而细菌中的3'3'-c G AM P 等环化核苷酸却不能被E N P P 1水解,这也体现了2'3'-c G AM P 在免疫反应进化过程中的适应性和独特性㊂目前所有环状寡核苷酸中只有3'2'-c G AM P 同时存在于后生动物和细菌中且均参与自身固有免疫反应,后生动物能否自身合成其他类型环状寡核苷酸成为了目前的一个研究热点㊂表1 目前发现的环状寡核苷酸分子及其种属T a b .1T h e d i s c o v e r e d c y c l i c o l i g o n u c l e o t i d e s a n d t h e i r s pe c i e s 环状寡核苷酸细菌后生动物3'3'-c -d i -GM P A c e t o b a c t e r x yl i n u m -3'3'-c -d i -AM P B a c i l l u s s u b t i l i s-2'3'-c G AM P -H u m a n M o u s e3'3'-c G AM PV.c h o l e r a e-3'2'-c G AM PA s t i c c a c a u l i s s p.D r o s o ph i l a 3'3'3'-c AM P -AM P -AM P E s c h e r i c h i a c o l i -3'3'3'-c AM P -AM P -GM PE n t e r o b a c t e r c l o a c a e-3'3'-c UM P -AM P E s c h e r i c h i a c o l i-3'3'-c -d i -UM P L e g i o n e l l a p n e u m o ph i l a -3'3'-c UM P -GM PB r a d yr h i z o b i u m d i a z o e f f i c i e n s -5 展望自1958年发现了第一个环单磷酸核苷酸c AM P 至今[12],多种环化核苷酸被发现并验证了其在生物体内的功能:从调节生物体内的生理活动到激活后生动物的固有免疫反应以及细菌抗噬菌体防御系统,在生物体内扮演了重要角色㊂针对环化核苷酸的研究,目前仍有一些问题亟待解决㊂例如,后生动物中是否存在其他类型的环化核苷酸及其参与调控的信号通路细菌的寡核苷酸环化酶是否与c G A S 具有完全相同的激活方式,即需要d s D N A 激活才能生成环化核苷酸?环化核苷酸作为S T I N G 蛋白的激活剂,目前在免疫以及炎症领域备受关注,其相关药物的开发具有重要的临床意义㊂此外,细菌中环化核苷酸相关的抗噬菌体免疫的信号通路,参与调控细菌多种重要生命活动,具有被开发为分子生物学工具的生命科学仪器 2023年第21卷/第5期综 述13巨大潜力㊂参考文献[1]S a s s o n e-C o r s i ,P .,T h e c y c l i c AM P p a t h w a y [J ].C o l d S p r i n g H a r b P e r s p e c t B i o l ,2012,4(12).[2]H o f m a n n ,F .,T h e c GM P s y s t e m :c o m po n e n t s a n d f u n c t i o n [J ].B i o l C h e m ,2020,401(4):447-469.[3]O p o k u-T e m e n g ,C .,e t a l .,C yc l i cd i n u c le o t i d e (c -d i -GM P ,c -d i -AM P ,a n d c G AM P )s i g n a l i n gs h a v e c o m e o f a g e t o b e i n h i b i t e d b y sm a l l m o l e c u l e s [J ].C h e m C o mm u n (C a m b ),2016,52(60):9327-42.[4]R y j e n k o v ,D.A.,e t a l .,T h e P i l Z d o m a i n i s a r e c e pt o r f o r t h e s e c o n d m e s s e n ge r c -d i -GM P :t h e P i l Z d o m a i n p r o t e i n Y c g R c o n t r o l s m o t i l i t y in e n t e r o b a c t e r i a [J ].J B i o l C h e m ,2006,281(41):30310-4.[5]G a o ,A.a n d A.S e r g a n o v ,S t r u c t u r a l i n s i g h t s i n t o r e c o gn i -t i o n o f c -d i -AM P b y th e y d a O r i b o s w i t c h [J ].N a t C h e m B i o l ,2014,10(9):787-92.[6]P e n g ,X.,e t a l .,C yc l i cd i -AM P me d i a t e s b i of i l m f o r m a t i o n [J ].M o l M i c r o b i o l ,2016,99(5):945-59.[7]B u r d e t t e ,D.L .,e t a l .,S T I N G i s a d i r e c t i n n a t e i mm u n es e n s o r o f c yc l i cd i -GM P [J ].N a t u re ,2011,478(7370):515-8.[8]W a n g ,J .,e t a l .,P u l m o n a r y s u r f a c t a n t -b i o m i m e t i c n a n o p-a r t i c l e s p o t e n t i a t e h e t e r o s u b t y p i c i n f l u e n z a i mm u n i t y [J ].S c i e n c e ,2020,367(6480).[9]L u o ,Z .,e t a l .,L a n t h a n i d e -N u c l e o t i d e C o o r d i n a t i o n N a n o -p a r t i c l e s f o r S T I N G A c t i v a t i o n [J ].J A m C h e m S o c ,2022,144(36):16366-16377.[10]Z h e n g ,J .,e t a l .,C o m pr e h e n s i v e e l a b o r a t i o n o f t h e c G A S -S T I N G s i g n a l i n g a x i s i n c a n c e r d e v e l o pm e n t a n d i mm u n o -t h e r a p y [J ].M o l C a n c e r ,2020,19(1):133.[11]T a l ,N.,e t a l .,C y c l i c C M P a n d c yc l i c UM P m ed i a te b a c t e -r i a l i mm u n i t y a g a i n s t p h a ge s [J ].C e l l ,2021,184(23):5728-5739e 16.[12]S u t h e r l a n d ,E .W.a n d T.W.R a l l ,F r a c t i o n a t i o n a n d C h a r -a c t e r i z a t i o n o f a C y c l i c A d e n i n e R i b o n u c l e o t i d e F o r m e d b yT i s s u e P a r t i c l e s [J ].J o u r n a l o f B i o l o g i c a l C h e m i s t r y,1958,232(2):1077-1091.[13]T a s k e n ,K.,e t a l .,S t r u c t u r e ,f u n c t i o n ,a n d r e gu l a t i o n o f h u m a n c AM P -d e pe n d e n t p r o t e i n k i n a s e s [J ].A d v S e c o n d M e s s e n g e r P h o s p h o pr o t e i n R e s ,1997,31:191-204.[14]T a s k e n ,K.a n d E .M.A a n d a h l ,L o c a l i z e d e f f e c t s o f c AM Pm e d i a t e d b y d i s t i n c t r o u t e s o f p r o t e i n k i n a s e A [J ].P h ys i o l R e v ,2004,84(1):137-67.[15]S u n ,Z .B .,e t a l .,c AM P S i g n a l l i n g P a t h w a y in B i o c o n t r o l F u n gi [J ].C u r r I s s u e s M o l B i o l ,2022,44(6):2622-2634.[16]T e n g h o l m ,A.a n d E .G y l f e ,c AM P s i g n a l l i n gi n i n s u l i n a n d g l u c a go n s e c r e t i o n [J ].D i a b e t e s O b e s M e t a b ,2017,19S u p pl 1:42-53.[17]L e e ,K.,E p a c :n e w e m e r g i n g c AM P -b i n d i n g pr o t e i n [J ].B M B R e p,2021,54(3):149-156.[18]K a u p p ,U.B .a n d R.S e i f e r t ,C yc l i c n u c l e o t ide -g a t e d i o n c h a n n e l s [J ].P h ys i o l R e v ,2002,82(3):769-824.[19]F r i e b e ,A.,P .S a n d n e r ,a n d A.S c h m i d t k o ,c GM P :a u -n i q u e 2n d m e s s e n g e r m o l e c u l e -r e c e n t d e v e l o pm e n t s i n c GM P r e s e a r c h a n d d e v e l o p m e n t [J ].N a u n yn S c h m i e d e -b e r gs A r c h P h a r m a c o l ,2020,393(2):287-302.[20]K o e s l i n g ,D.,E .M e r g i a ,a n d M.R u s s w u r m ,P h y s i o l o gi c a l F u n c t i o n s o f N O-S e n s i t i v e G u a n y l y l C y c l a s e I s o f o r m s [J ].C u r r M e d C h e m ,2016,23(24):2653-2665.[21]M i c h a l a k i s ,S .,E .B e c i r o v i c ,a n d M.B i e l ,R e t i n a l C yc l i c N u c l e o t ide -G a t e d C h a n n e l s :F r o m P a t h o p h y s i o l o g y to T h e r a p y [J ].I n t J M o l S c i ,2018,19(3).[22]B l a n t o n ,R.M.,c GM P S i g n a l i n g an d M o d u l a t i o n i n H e a r t F a i l u r e [J ].J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l ,2020,75(5):385-398.[23]K a l ya n a r a m a n ,H.,N.S c h a l l ,a n d R.B .P i l z ,N i t r i c o x i d e a n d c yc l i c GM P f u n c t i o n s i n b o n e [J ].N i t r i c O x ide ,2018,76:62-70.[24]H a r t w i g,C .,e t a l .,c AM P ,c GM P ,c C M P a n d c UM P c o n -c e n t r a t i o n s a c r o s s t h e t r e e o f l i f e :H i gh c C M P a n d c UM P l e v e l s i n a s t r o c yt e s [J ].N e u r o s c i L e t t ,2014,579:183-7.[25]S e i f e r t ,R.a n d B .S c h i r m e r ,c C M P a n d c UM P c o m e i n t ot h e s p o t l i g h t ,f i n a l l y [J ].T r e n d s B i o c h e m S c i ,2022,47(6):461-463.[26]J e n s o n ,J .a n d Z .J .C h e n ,B a c t e r i a s t i n g v i r a l i n v a d e r s [J ].N a t u r e ,2020,586(7829):363-364.[27]R o s s ,P .,e t a l .,R e g u l a t i o n o f c e l l u l o s e s yn t h e s i s i n A c e t o -b a c t e r x y l i n u m b y c y c l i c d i g u a n yl i c a c i d [J ].N a t u r e ,1987,325(6101):279-81.[28]R o m l i n g ,U.,M.Y.G a l p e r i n ,a n d M.G o m e l s k y ,C yc l i cd i -GM P :t hef i r s t 25y e a r s o f a u n i v e r s a l b a c t e r i a l s e c o n dm e s s e n ge r [J ].M i c r o b i o l M o l B i o l R e v ,2013,77(1):1-52.[29]C h o u ,S .H.a n d M.Y.G a l p e r i n ,D i v e r s i t y o f C yc l i c D i -GM P -B i nd i n g Pr o t e i n s a n d M e c h a n i s m s [J ].J B a c t e r i o l ,2016,198(1):32-46.[30]W a n g ,H.,e t a l .,I n t e r p l a y a m o n g c y c l i c d i g u a n yl a t e ,H a -p R ,a n d t h e g e n e r a l s t r e s s r e s p o n s e r e g u l a t o r (R po S )i n t h e r e g u l a t i o n o f V i b r i o c h o l e r a e h e m a g g l u t i n i n /p r o t e a s e [J ].J B a c t e r i o l ,2011,193(23):6529-38.[31]S u d a r s a n ,N.,e t a l .,R i b o s w i t c h e s i n e u b a c t e r i a s e n s e t h es e c o n d m e s s e n g e r c yc l i cd i -GM P [J ].S c ie n c e ,2008,321(5887):411-3.[32]Z i mm e r ,J .,A M o l e c u l a r D e s c r i p t i o n o f C e l l u l o s e B i o s yn -t h e s i s [J ].B i o p h ys i c a l J o u r n a l ,2015,108(2).[33]L e e ,V.T.,e t a l .,A c y c l i c -d i -GM P r e c e p t o r r e qu i r e d f o r b a c t e r i a l e x o p o l y s a c c h a r i d e p r o d u c t i o n [J ].M o l M i c r o b i -o l ,2007,65(6):1474-84.[34]Y i n ,W.,e t a l .,A d e c a d e o f r e s e a r c h o n t h e s e c o n d m e s -s e n ge r c -d i -AM P [J ].F E M S M i c r o b i o l R e v ,2020,44(6):701-724.[35]W i t t e ,G.,e t a l .,S t r u c t u r a l b i o c h e m i s t r y of a b a c t e r i a l c h e c k p o i n t p r o t e i n r e v e a l s d i a d e n y l a t e c y c l a s e a c t i v i t y r e gu l a -t e d b y DN A r e c o m b i n a t i o n i n t e r m e d i a t e s [J ].M o l C e l l ,2008,30(2):167-78.综 述生命科学仪器 2023年第21卷/第5期14[36]R o m l i n g,U.,G r e a t t i m e s f o r s m a l l m o l e c u l e s :c-d i -AM P ,a s e c o n d m e s s e n ge r c a n d i d a t e i n B a c t e r i a a n d A r c h a e a [J ].S c i S i g n a l ,2008,1(33):pe 39.[37]Z h a n g,L .,W.L i ,a n d Z .G.H e ,D a r R ,a T e t R-l i k e t r a n s c r i p t i o n a l f a c t o r ,i s a c y c l i c d i -AM P-r e s po n s i v e r e -p r e s s o r i n M y c o b a c t e r i u m s m e gm a t i s [J ].J B i o l C h e m ,2013,288(5):3085-96.[38]C o r r i g a n ,R.M.,e t a l .,S ys t e m a t i c i d e n t i f i c a t i o n o f c o n -s e r v e d b a c t e r i a l c-d i -AM P r e c e p t o r p r o t e i n s [J ].P r o c N a t l A c a d S c i U S A ,2013,110(22):9084-9.[39]C o r r i g a n ,R.M.a n d A.G r u n d l i n g ,C yc l i cd i -AM P :a n o t h -e r s e c o n d m e s s e n g e r e n t e r s t h ef r a y [J ].N a t R e v M i c r o b i o l ,2013,11(8):513-24.[40]D a v i e s ,B .W.,e t a l .,C o o r d i n a t e d r e g u l a t i o n o f a c c e s s o r yg e n e t i c e l e m e n t s p r o d u c e s c yc l i cd i -n u c le o t i d e sf o r V.c h o l -e r a e v i r u l e n c e [J ].C e l l ,2012,149(2):358-70.[41]G a o ,J .,e t a l .,I d e n t i f i c a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f p h o s -p h o d i e s t e r a s e s t h a t s p e c i f i c a l l y d eg r a d e 3'3'-c yc l i c GM P-AM P [J ].C e l l R e s ,2015,25(5):539-50.[42]S e v e r i n ,G.B .,e t a l .,D i r e c t a c t i v a t i o n o f a p h o s p h o l i pa s eb yc yc l i c GM P-AM P i n E l T o r V i b r i o c h o l e r a e [J ].P r o c N a t l A c ad S c i U S A ,2018,115(26):E 6048-E 6055.[43]C o he n ,D.,e t a l .,C y c l i c GM P-AM P s i g n a l l i n g pr o t e c t s b a c t e r i a a ga i n s t v i r a l i n f e c t i o n [J ].N a t u r e ,2019,574(7780):691-695.[44]S u n ,L .,e t a l .,C y c l i c GM P -AM P s y n t h a s e i s a c yt o s o l i c D N A s e n s o r t h a t a c t i v a t e s t h e t y p e I i n t e r f e r o n p a t h w a y [J ].S c i e n c e ,2013,339(6121):786-91.[45]W u ,J .,e t a l .,C y c l i c GM P -AM P i s a n e n d o ge n o u s s e c o n d m e s s e n g e r i n i n n a t e i mm u n e s i g n a l i n g b y c yt o s o l i c D N A [J ].S c i e n c e ,2013,339(6121):826-30.[46]I s h i k a w a ,H.a n d G.N.B a r b e r ,S T I N G i s a n e n d o pl a s m i c r e t i c u l u m a d a p t o r t h a t f a c i l i t a t e s i n n a t e i mm u n e s i g n a l l i n g[J ].N a t u r e ,2008,455(7213):674-8.[47]H o p f n e r ,K.P .a n d V.H o r n u n g,M o l e c u l a r m e c h a n i s m s a n d c e l l u l a r f u n c t i o n s o f c G A S -S T I N G s i g n a l l i n g [J ].N a t R e v M o l C e l l B i o l ,2020,21(9):501-521.[48]G a o ,P .,e t a l .,C y c l i c [G (2',5')p A (3',5')p]i s t h e m e t a z o a n s e c o n d m e s s e n g e r p r o d u c e d b y D N A-a c t i v a t e d c yc l i c GM P -AM P s yn t h a s e [J ].C e l l ,2013,153(5):1094-107.[49]H o l l e u f e r ,A.,e t a l .,T w o c G A S-l i k e r e c e pt o r s i n d u c e a n t i v i r a l i mm u n i t y i n D r o s o ph i l a [J ].N a t u r e ,2021,597(7874):114-118.[50]S l a v i k ,K.M.,e t a l .,c G A S -l i k e r e c e pt o r s s e n s e R N A a n d c o n t r o l 3'2'-c G AM P s i g n a l l i n g i n D r o s o p h i l a [J ].N a t u r e ,2021,597(7874):109-113.[51]F a t m a ,S .,e t a l .,M o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f t h e C d n G-C a p 5a n t i p h a g e d e f e n s e s y s t e m e m p l o y i n g 3',2'-c G AM P a s t h e s e c o n d m e s s e n g e r [J ].N a t C o mm u n ,2021,12(1):6381.[52]W h i t e l e y ,A.T.,e t a l .,B a c t e r i a l c G A S -l i k e e n z y m e s s yn -t h e s i z e d i v e r s e n u c l e o t i d e s i gn a l s [J ].N a t u r e ,2019,567(7747):194-199.[53]G o v a n d e ,A.A.,e t a l .,M o l e c u l a r b a s i s o f C D-N T a s e n u -c l e o t i d e s e l e c t i o n i n C B A S S a n t i -p h a g e d e f e n s e [J ].C e l l R e p,2021,35(9):109206.[54]C h a n g ,J .J .,e t a l .,S p e c i f i c r e c o g n i t i o n o f c y c l i c o l i go n u c l e -o t i d e s b y C a p 4f o r p h a ge i nf e c t i o n [J ].I n t J B i o l M a c r o m o l ,2023,237:123656.[55]L a u ,R.K.,e t a l .,S t r u c t u r e a n d M e c h a n i s m o f a C yc l i c T r i n u c l e o t ide -A c t i v a t e d B a c t e r i a l E n d o n u c l e a s e M e d i a t i n gB a c t e r i o p h a g e I mm u n i t y [J ].M o l C e l l ,2020,77(4):723-733e 6.[56]R o u i l l o n ,C .,e t a l .,A n t i v i r a l s i g n a l l i n g b y a c yc l i c n u c l e o -t ide a c t i v a t e d C R I S P R p r o t e a s e [J ].N a t u r e ,2023,614(7946):168-174.[57]Z h a o ,R.,e t a l .,A M e m b r a n e -A s s o c i a t e d D HH-D H -H A 1N u c l e a s e D e g r a d e s T y p e I I I C R I S P R S e c o n d M e s s e n g e r [J ].C e l l R e po r t s ,2020,32(11).[58]Z h a n g,X.,X.C .B a i ,a n d Z .J .C h e n ,S t r u c t u r e s a n d M e c h a n i s m s i n t h e c G A S-S T I N G I n n a t e I mm u n i t y Pa t h -w a y [J ].I mm u n i t y,2020,53(1):43-53.[59]A t h u k o r a l a g e ,J .S .a n d M.F .W h i t e ,C y c l i c N u c l e o t i d e S i g-n a l i n g i n P h a ge D ef e n s e a n d C o u n t e r -D e f e n s e [J ].A n n u R e v V i r o l ,2022,9(1):451-468.[60]M i l l m a n ,A.,e t a l .,D i v e r s i t y a n d c l a s s i f i c a t i o n o f c yc l i c -o l i g o n u c l e o t ide -b a s e d a n t i -p h a g e s i g n a l l i n g s ys t e m s [J ].N a t M i c r o b i o l ,2020,5(12):1608-1615.[61]D u n c a n -L o w e y,B .,e t a l .,E f f e c t o r -m e d i a t e d m e m b r a n e d i s r u p t i o n c o n t r o l s c e l l d e a t h i n C B A S S a n t i p h a ge d ef e n s e [J ].M o l C e l l ,2021,81(24):5039-5051e 5.[62]Y e ,Q.,e t a l .,HO R MA D o m a i n P r o t e i n s a n d a T r i p13-l i k e A T P a s e R e g u l a t e B a c t e r i a l c G A S -l i k e E n z y m e s t o M e -d i a t e B a c t e r i o p h a g e I mm u n i t y [J ].M o l C e l l ,2020,77(4):709-722e 7.[63]D u n c a n -L o w e y ,B .a n d P .J .K r a n z u s c h ,C B A S S p h a ge d e -f e n s e a n d e v o l u t i o n o f a n t i v i r a l n u c l e o t i d e s ig n a l i n g [J ].C u r r O pi n I mm u n o l ,2022,74:156-163.[64]P a t e l ,D.J .,Y.Y u ,a n d W.X i e ,c G AM P -a c t i v a t e d c G A S-S T I N G s i g n a l i n g :i t s b a c t e r i a l o r i g i n s a n d e v o l u t i o n a r y ad -a p t a t i o n b y me t a z o a n s [J ].N a t S t r u c t M o l B i o l ,2023,30(3):245-260.[65]P a t e l ,D.J .,Y.Y u ,a n d N.J i a ,B a c t e r i a l o r i g i n s o f c yc l i c n u c l e o t ide -a c t i v a t e d a n t i v i r a l i mm u n e s i g n a l i n g [J ].M o l C e l l ,2022,82(24):4591-4610.[66]M o r e h o u s e ,B .R.,e t a l .,S T I N G c y c l i c d i n u c l e o t i d e s e n s i n go r i gi n a t e d i n b a c t e r i a [J ].N a t u r e ,2020,586(7829):429-433.[67]L i ,L .,e t a l .,H y d r o l y s i s o f 2'3'-c G AM P b y EN P P 1a n d d e s i g n o f n o n h y d r o l y z a b l e a n a l o gs [J ].N a t C h e m B i o l ,2014,10(12):1043-8.。
基金项目：２０２２年度河北省引进留学人才资助项目（３６１００３）通信作者：王立立，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｒｗａｎｇｌｉｌｉ＠１２６．ｃｏｍ维立西呱在心力衰竭中的研究进展田师鹏 安慧 陈淑霞 谷剑 王立立（河北省人民医院心血管内科，河北石家庄０５００５１）【摘要】心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，尽管目前以抑制交感神经和肾素 血管紧张素 醛固酮系统为基础的药物延缓了疾病的进展，但心力衰竭患者的预后仍不理想。
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维立西呱是一种治疗心力衰竭的新型药物，其主要作用于一氧化氮 可溶性鸟苷酸环化酶 环磷酸鸟苷信号通路。
现对可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维立西呱在心力衰竭领域的最新研究进展做一综述。
【关键词】维立西呱；心力衰竭；可溶性鸟苷酸环化酶激动剂【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０７ ００７ＶｅｒｉｃｉｇｕａｔｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅＴＩＡＮＳｈｉｐｅｎｇ，ＡＮＨｕｉ，ＣＨＥＮＳｈｕｘｉａ，ＧＵＪｉａｎ，ＷＡＮＧＬｉｌｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＨｅｂｅｉＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００５１，Ｈｅｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｓｔｈｅｅｎｄｓｔａｇｅｏｆｖａｒｉｏｕｓｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｄｒｕｇｓｂａｓｅｄｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍａｎｄｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍｈａｖｅｄｅｌａｙｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ，ｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｓｔｉｌｌｎｏｔｉｄｅａｌ．Ｓｏｌｕｂｌｅｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｖｅｒｉｃｉｇｕａｔｉｓａｎｏｖｅｌｄｒｕｇｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙａｃｔｓｏｎｔｈｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ ｓｏｌｕｂｌｅｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ ｃｙｃｌｉｃｇｕａｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｓｏｌｕｂｌｅｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｖｅｒｉｃｉｇｕａｔｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ；Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；Ｓｏｌｕｂｌｅｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ 心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）是多种原因导致心脏结构和／或功能的异常改变，使心室收缩和／或舒张功能发生障碍，从而引起一组复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等［１］。
12.3 细胞内受体介导的信号传递同学们好！前面我介绍细胞信号转导系统的构成要素时，已经讲过，受体可分为细胞膜受体和细胞内受体。
细胞内受体包括细胞质受体和核内受体，由于大多数细胞质受体在活化之后会转移到细胞核，因此，我们通常把细胞内受体统称为核受体。
还有少数非核受体的细胞质受体，如一氧化氮(NO)受体。
细胞内受体接收一些亲脂性信号分子，这些信号分子可直接通透细胞膜，无需特别的跨膜信号转导机制，就可到细胞内找到并结合相应的胞内受体，传递信号，引起细胞效应。
下面我们就着重讲一下核受体介导的信号通路和NO介导的信号通路。
一、核受体信号通路人细胞中已发现48个核受体。
核受体的配体包括雌激素和孕激素等类固醇激素，以及视黄醇和甲状腺素等脂溶性信号分子。
核受体可区分为I型核受体和II型核受体，它们介导的信号通路有一定差异。
1、I型核受体信号通路。
在这一信号通路中，I型核受体通常在胞质中与分子伴侣热休克蛋白90(简称HSP90)结合处于失活状态。
当雄激素、雌激素和孕激素等激素进入细胞，与受体结合，引起HSP90与受体解离，受体分子将形成二聚体，暴露核定位信号，即可迁移到细胞核内。
入核后，激素-受体复合物借助DNA结合结构域(DBD)，与DNA中的激素响应元件(HRE)发生特异性结合，并招募转录共激活因子，激活目的基因的表达。
2、II型核受体信号通路。
在这一信号通路中，II型核受体已经定位在核内，并与DNA 中的特定HRE结合，只不过还结合有转录共抑制因子，使之处于失活状态。
当视黄醇、维甲酸、维生素D和甲状腺素等脂溶性配体扩散入核与受体结合形成复合体后，将招募转录共激活因子替换转录共抑制因子，从而激活目的基因的表达。
类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段：1）快速的初级反应阶段，直接激活少数特定基因转录；2）延迟的次级反应阶段，初级反应阶段的基因表达产物再激活更多基因表达，是对初级反应的持续放大。
核受体信号通路在细胞的增殖、分化等生命活动中发挥着重要调控作用。
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂治疗心力衰竭的疗效和安全性的Meta分析武锋超;蓝庆肃;马兰虎;韩俊先;王娇;吴波;姚亚丽【期刊名称】《中国循证心血管医学杂志》【年(卷),期】2022(14)11【摘要】目的系统评价可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂治疗心力衰竭(HF)的有效性和安全性。
方法系统检索Cochrane图书馆、Web of Science、PubMed、EMbase数据库,检索时限均为建库起至2021年3月31日,检索了sGC刺激剂对比安慰剂治疗HF随机对照试验(RCT)的数据,收集心血管死亡率、全因死亡率、HF 住院率、HF住院或心血管死亡率复合事件和安全性的数据进行分析。
采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价,使用Review Manager 5.4.1软件进行Meta分析。
结果共纳入6项RCT,共计7154例患者(分为试验组和对照组)。
Meta分析结果显示:与安慰剂相比,使用sGC刺激剂可显著减少HF的住院率(RR=0.91,95%CI:0.86~0.96,P=0.0005)、HF住院或心血管死亡率复合事件(RR=0.91,95%CI:0.85~0.98,P=0.01),但sGC刺激剂对心血管死亡率(RR=0.96;95%CI:0.81~1.14,P=0.65)及全因死亡率(RR=0.98,95%CI:0.88~1.09,P=0.78)无影响;并且不能改善KCCQ(MD=5.42,95%CI:-0.60~11.44,P=0.08)、6分钟步行距离(MD=2.34,95%CI:-9.73~14.40,P=0.70)、左室收缩末容积(LVESV)(MD=-2.81,95%CI:-6.55~0.92,P=0.14),但可改善左室舒张末容积(LVEDV)(MD=-3.82,95%CI:-5.87~-1.76,P=0.0003)。
安全性方面,与对照组相比,sGC刺激剂对不良反应发生风险(RR=0.99,95%CI:0.97~1.02,P=0.65)及严重不良反应(RR=0.95,95%CI:0.88~1.02,P=0.13)、症状性低血压(RR=1.17,95%CI:0.99~1.39,P=0.07)、晕厥(RR=1.18,95%CI:0.90~1.54,P=0.23)和急性肾损伤(RR=1.06,95%CI:0.84~1.33,P=0.62)等方面无明显影响。
·227·20228424 2022·综述·作者单位：201100 上海交通大学医学院附属仁济医院消化 内科通信作者：鸟苷酸环化酶-C 激动剂的临床应用研究进展吴碧玉 王倩倩 程 莉 陈胜良【摘要】 鸟苷酸环化酶-C （GC-C ）主要表达于肠上皮细胞，其与GC-C 激动剂结合后激活GC-C 相关信号通路，可促进肠道分泌、降低内脏痛觉敏感度、抑制肠上皮细胞异常增殖。
GC-C 激动剂已用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C ）、慢性特发性便秘等疾病，其在肠道准备、缓解非肠道内脏器官疼痛、防治结直肠肿瘤等领域也有较大的临床应用潜力。
该文就GC-C 激动剂的临床应用研究进展及其作用机制作一综述。
【关键词】 鸟苷酸环化酶；肠易激综合征；便秘；腹痛；利那洛肽DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-534X. 2022. 04. 006鸟苷酸环化酶-C （GC-C ）对维持消化道正常生理功能非常重要，其与GC-C 激动剂结合后可激活GC-C 相关信号通路，在维持肠道稳态、改善内脏痛觉高敏感、抑制肠组织恶变等多个方面起着关键作用。
GC-C 激动剂的作用广泛、靶点明确，近年来已成为研究热点之一。
本文就GC-C 激动剂的临床应用研究进展及其作用机制作一综述，以供临床医师参考。
1 GC-C 及其激动剂概述GC-C 是一种跨膜蛋白受体，主要表达于肠上皮细胞，由细胞外配体结合域、跨膜域、激酶同源域、催化域等多个部分组成，可被GC-C 激动剂激活；GC-C 激动剂包括天然配体和合成配体，天然配体包括内源性配体（如鸟苷素和尿鸟苷素）和外源性配体（如耐热肠毒素），合成配体包括利那洛肽（linaclotide ）、普卡那肽（plecanatide ）和dolcanatide 等[1-2]。
各种GC-C 激动剂的结构存在差异，与GC-C 的亲和力也不尽相同[2-3]。
利那洛肽是由14个氨基酸组成的耐热肠毒素类似物，含3个二硫键，结构稳定性强，与GC-C 的亲和力不受pH 影响。
谷氨酸介导的一氧化氮（NO）的生产发生通过酸N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体的突触后密度蛋白95（PSD95）神经元型一氧化氮合酶（NOS1）三元复合物。
增加细胞内Ca2 +刺激nNOS和钙调蛋白（CAM）的相互作用和nNOS的translocaton从质膜到细胞质。
由钙调神经磷酸酶去磷酸化的nNOS催化精氨酸，瓜氨酸和一氧化氮（NO），转苷酸环化酶和各种cGMP的监管信号通路的转换。
一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子,可以扩散进入生物膜.发挥作用时间很短（几秒钟）,主要的生理功能是促进血管动态平衡.它能够抑制平滑肌收缩生长,阻止血小板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附.另外它还参与免疫防御系统,神经传递,血管生成等过程.NO的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表达作为重要的转录因子.体内NO水平和信号失调常发生于某些疾病状态.糖尿病病人具有低于全球的NO水平,动脉粥样硬化常常会导致NO信号通路受损.因此对NO信号通路的研究极具意义.NO信号通路与NOS合酶：一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸产生的,由于NO半衰期非常短（约5s）,为此大多数对NO功能的研究都是以NOS活性的调控为基础.开发以NOS为靶标的抑制剂不仅能很好的阐明NO信号通路作用机制,也是开发NO引起的疾病治疗药物的重要思路.总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂表1 总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂目前发现参与NO正常生理或病理过程的有三种类型的NOS,分别是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS),eNOS (endothelial/Type III/NOS-3)和iNOS (inducible/Type II/NOS-2).nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂nNOS,与iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.nNOS的转录调控机制非常复杂,nNOS基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种mRNA转录子,进而引起氨基酸序列的变化,从而翻译产生不同结构和功能特征的nNOS亚型.nNOS参与一系列的生理和病理过程,包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化.nNOS广泛表达于各种组织中,人类编码nNOS的基因位于染色体12q14..表2 nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂eNOS 是极其重要的心血管动态平衡的调节剂,可以调节血管的直径,维持脉管系统的抗增殖和抗凋亡环境.人类编码eNOS的基因位于染色体7q36.表 3 eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂iNOS（诱导型一氧化氮合酶）抑制剂iNOS,与nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.高亲和性结合Ca2+/钙调蛋白后持续性激活.酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.iNOS基因表达受调控于各种信号途径,包括NF-κB, IFN-γ (通过JAK-STAT级联系统的信号)和HIF-1, 诱导基因表达.还有 TGF-β、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表达.通过NAP110（NOS结合蛋白）阻止iNOS发生同型二聚化进行翻译后调控.iNOS在先天免疫系统中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性.人类编码iNOS的基因位于染色体17q11.2-q12.。
用选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂研究大鼠纹状体NO—
cGMP信号转导
金英;于洋;等
【期刊名称】《中国药理通讯》
【年(卷),期】2003(20)1
【总页数】1页(P28)
【作者】金英;于洋;等
【作者单位】锦州医学院药理教研室，辽宁锦州121001;锦州医学院药理教研室，辽宁锦州121001
【正文语种】中文
【中图分类】R965
【相关文献】
1.肺动脉高压大鼠一氧化氮及过氧化氢依赖的可溶性鸟苷酸环化酶通路的变化 [J], 夏晓东;杨雷;徐正衸;戴元荣;吴淑珍;张洪勤
2.低O2高CO2对大鼠肺中小动脉可溶性鸟苷酸环化酶基因及其蛋白表达的影响[J], 夏晓东;徐正衸;王群姬;张洪勤
3.鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ对星形胶质细胞cGMP及GFAP的影响 [J], 梁彦涛;张敬军;王自良;王少丹
4.用选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂研究大鼠小脑内NO-cGMP神经通路 [J], 金英;刘婉珠;赵艳杰
5.鸟苷酸环化酶抑制剂对大鼠海马NO-cGMP信号转导的作用 [J], 金英;赵艳杰;
刘婉珠
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
介导NO信号转导的人可溶性鸟苷酸环化酶的表达纯化及其结构与性质研究的开题报告
一、研究背景
氮氧化物（NO）是一种重要的信号分子，在细胞生物学、生物化学、药学和医学等领域都有广泛应用。
NO的作用方式多种多样，包括参与神经传递、调节血管张力、参与炎症反应、调节免疫功能等。
NO产生的过程中，有一类酶叫做可溶性鸟苷酸环化酶，能够把一种叫做L-精氨酸的底物转化为NO。
可溶性鸟苷酸环化酶广泛存在于动植物中，特别是在哺乳动物中扮演着重要角色。
因此，对可溶性鸟苷酸环化
酶的研究有助于深入了解NO的生成机制及其调节作用。
二、研究内容
本研究的主要内容是对人可溶性鸟苷酸环化酶的表达纯化以及结构
与性质的研究。
具体包括以下三个方面：
1. 构建表达人可溶性鸟苷酸环化酶的载体
选取核苷酸序列，设计引物并利用PCR扩增人可溶性鸟苷酸环化酶
基因片段。
将其与载体连接，构建可溶性鸟苷酸环化酶过量表达载体。
2. 原核表达和纯化可溶性鸟苷酸环化酶
将载体转化到大肠杆菌中，利用特定培养基和适当诱导条件，使表
达载体能够在大肠杆菌中高效表达可溶性鸟苷酸环化酶。
利用酸性洗涤
液进行细胞破裂，采用亲和层析纯化技术纯化目标蛋白。
3. 结构与性质的研究
利用圆二色谱检测其二级结构；利用动态光散射检测分子质量；利
用毒性试验、反应动力学等方法研究其基本性质。
三、研究意义
本研究的开展有助于深入了解NO的形成机制和调节作用，同时为NO的药物研发和临床治疗提供重要的科学依据。
可溶性鸟苷酸环化酶在心力衰竭治疗中的机制及临床应用进展周梦丹;党时鹏;李库林;王如兴
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)2
【摘要】心力衰竭已成为严重威胁人类健康的难治性疾病。
在心力衰竭发生过程中,氧化应激可引发一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环鸟苷酸(cGMP)通路受损,导致血管功能失调、心室纤维化、肥大等心脏不良反应发生,进而导致心脏功能障碍。
因此,NO-sGC-cGMP通路可作为心力衰竭的重要治疗靶点。
刺激sGC 可通过直接或间接提高cGMP水平保护心脏功能。
维利西呱是sGC刺激剂,可促进cGMP产生,改善心肌和血管功能,达到治疗心力衰竭的目的。
深入研究sGC在心力衰竭治疗中的机制,可以为疾病的治疗提供新思路。
【总页数】5页(P167-171)
【作者】周梦丹;党时鹏;李库林;王如兴
【作者单位】南京医科大学附属无锡人民医院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R541.61
【相关文献】
1.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗慢性心力衰竭临床应用进展
2.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗射血分数保留性心力衰竭的研究进展
3.新型抗心力衰竭药物可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的获益证据及相关机制研究进展
4.可溶性鸟苷酸环化酶激动
剂治疗心力衰竭疗效和安全性的网状Meta分析5.可溶性鸟苷酸环化酶–维利西呱用于心力衰竭的机制
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
甘酸缓急组方联合苯磺酸氨氯地平对肝阳上亢型原发性高血压患者一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路的影响王健;王庆海;韩锦胜;陈建业;张万辉;尹广利【摘要】Objective To observe the effects of Gansuan-huanji prescription combined with amlodipine besylate on nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate (NO-cGMP) signal pathway in essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type.Methods 135 essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type were randomly divided into two groups.67 cases in the control group were treated by amlodipine besylate,and 68 cases in the treatment group were treated by Gansuan-huanji prescription on the basis of the control group.The clinical effects were evaluated after treatment 4 weeks in two groups.The blood pressure including systolic blood pressure and diastolic blood pressure,plasma NO,nitric oxide synthase (NOS) and cyclic gnanosine monophosphate (cGMP) before and after treatment were observed in two groups.Results The total effective rate in treatment group (100％) was higher than that in control group (88.1％,P ＜0.05).The blood pressure after treatment obviously reduced in two groups (P ＜ 0.05),and the reduction in treatment group was superior to that in control group (P ＜0.05).The NO,NOS and cGMP after treatment increased in two groups (P ＜ 0.05),and which in treatment group was higher than those in control group (P ＜0.05).Conclusion Gansuan-huanji prescription can effectively reduce the blood pressure of essential hypertension patients with liver-yanghyperactivity type,and its antihypertensive mechanism may be related to regulating NO-cGMP signal pathway.%目的观察甘酸缓急组方联合苯磺酸氨氯地平对肝阳上亢型原发性高血压患者一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路的影响.方法将135例肝阳上亢型原发性高血压患者随机分为2组,对照组67例予苯磺酸氨氯地平治疗,治疗组68例在对照组治疗基础上加用甘酸缓急组方治疗.2组均治疗4周后统计临床疗效,并观察2组治疗前后血压(收缩压、舒张压)、血浆一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及环磷酸鸟苷(cGMP)变化情况.结果治疗组总有效率100％,对照组总有效率88.1％,2组比较差异有统计学意义(P＜0.05),治疗组疗效优于对照组.2组治疗后血压均明显降低(P＜0.05),且治疗组降低优于对照组(P ＜0.05).2组治疗后NO、NOS、cGMP水平均升高(P＜0.05),且治疗组升高优于对照组(P＜0.05).结论甘酸缓急组方可有效降低肝阳上亢型原发性高血压患者血压水平,其降压机制可能与调节NO-cGMP信号通路有关.【期刊名称】《河北中医》【年(卷),期】2017(039)010【总页数】4页(P1522-1525)【关键词】高血压;中西医结合疗法【作者】王健;王庆海;韩锦胜;陈建业;张万辉;尹广利【作者单位】河北省沧州中西医结合医院中医内科,河北沧州061001;河北省沧州中西医结合医院中医内科,河北沧州061001;河北省沧州中西医结合医院中医内科,河北沧州061001;河北省沧州中西医结合医院中医内科,河北沧州061001;河北省沧州中西医结合医院中医内科,河北沧州061001;河北省沧州中西医结合医院中医内科,河北沧州061001【正文语种】中文【中图分类】R544.105.8原发性高血压是临床常见慢性疾病，是导致心脑血管疾病的重要危险因素。
