原料药起始物料的选择

化学合成原料药起始物料的要求总结
1.物理性质：起始物料应具有良好的物理性质，包括颜色、形状、粒径、比重等。

这有助于后续的分离、过滤和干燥等工艺操作。

2.化学纯度：起始物料的化学纯度至关重要，必须去除杂质、杂质物
含量低，特殊物质需低至无毒无害且配合药物作用原理。

这可以通过合适
的分离方法和纯度检测手段来实现。

3.溶解性：起始物料应具有良好的溶解性，以便于后续的反应和制备
工艺。

溶解度的好坏直接影响反应速度和产率。

4.稳定性：起始物料的稳定性是保证生产过程稳定的关键要素。

应避
免起始物料的分解、变质和氧化等反应，以及酸碱攻击等不良化学反应。

5.经济性：起始物料的价格应该合理，降低成本，提高产品的竞争力。

同时，还应考虑其供应链的可靠性，以确保长期供应的稳定性。

7.安全性：起始物料的安全性是至关重要的，必须符合相关的法规和
标准。

这包括有害物质的控制、溶剂选择的安全性和环境友好性等。

9.检测方法：起始物料需要有可靠的检测方法，用于验证其纯度、含量、杂质等指标。

这有助于监控质量控制，确保产品的合规。

10.检测要求：起始物料的检测要求可以包括物理性质、化学纯度、
含量、杂质等。

检测方法需准确可靠，并且能够满足国家相关法规和标准
的要求。

综上所述，化学合成原料药起始物料的要求包括物理性质、化学纯度、溶解性、稳定性、经济性、可重复性、安全性、可追溯性、检测方法和检
测要求等方面。

只有满足这些要求，才能保证产品的质量和安全性，并确保生产过程的稳定性和可靠性。

关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。

2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。

尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。

并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。

对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。

另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。

生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。

此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。

对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。

4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。

化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨作者：顾文平徐敏来源：《科技创新与应用》2016年第17期摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。

近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。

随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。

相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。

文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。

关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。

制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。

文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。

1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。

其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。

自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。

近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。

起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。

2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。

关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。

2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。

尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。

并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。

对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。

另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。

生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。

此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。

对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。

4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。

化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。

现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。

鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。

【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。

因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。

从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。

企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。

因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。

1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。

其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。

2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。

化学合成原料药起始物料的优化选择赵军发表时间：2018-11-16T17:33:57.643Z 来源：《医师在线》2018年第15期作者：赵军[导读] 近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。

（海南建科药业有限公司；海南定安 571200）【摘要】化学合成园林药起始物料的优化选择，并非是单方面的药用材料选用，其基础品质直接影响后续阶段的药品生产与使用，所以做好起始物料选择优化，成为现代化学合成原料药生产的重中之重。

本文将根本化学合成原料药起始物料选用特点及标准，对起始物料选用的重要性及存在的相关问题做出阐述，并制定合理化的解决建议，以此为化学合成原料药起始物料的优化选择提供理论性参考内容。

【关键词】化学合成；原料药；起始物料；选择[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0541-02 引言近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。

化学合成原料药的起始物料选用，对于药品品质及应用效果影响较大，是现阶段我国药品制药企业主要的研究课题，需要在做好起始物料选用细节性优化的同时，提高起始物料选用的规范性与合理性，从而为后续阶段药品制药生产奠定良好根基。

一、化学合成原料药起始物料重要性原料药起始物料受处理工艺及物料种类的影响，难免生产一定的数量的杂质，针对不同杂质可能在原料药加工合成方面产生的化学反应也不尽相同，所以在起始物料的处理应用方面，需要对药品生产内容及起始物料的选用进行控制，并加强物料应用的质量管理，通过监管机构监督提高物料使用可靠性，避免起始物料的应用对化学合成原料药生产造成不必要的影响。

在我国现行的药品制药管理标准中需要在起始物料的选用、处理、生产及加工工艺等各个方面对详细说明，继而提高药品生产制药与使用的综合安全性。

化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。

近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。

随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。

相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。

文章通过国外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。

关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。

制定完整的起始物料选择的准则有助于规原料药的生产，提高原料药的质量。

文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。

1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。

其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。

自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。

近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。

起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。

2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。