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2017年版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考》（中英文对照）2续All the general principles above should be considered in selecting Starting Material(s), rather than strictly applying each general principle in isolation (see Example 4, Section 10.4).在选择起始物料时，要考虑上述所有的通则，而不仅仅单独考虑严格适用某一个原则（参见例4，第10.4部分）。
Explanatory note 6: 注释6Scientific reasoning with appropriate justification, considering the whole synthetic approach and control strategy, and incorporating all the various principles outlined above, should be used in order to justify the selection of the starting materials. Often, applicants/manufacturers will select just a few criteria and use them to justify starting material selection, e.g.: “Compound X is a well-characterised isolated material of defined chemical properties and structure, and constitutes a significant structural fragment of the active substance. Therefore it is selected as a starting material as per ICH Q11.” This line of argumentation is not comprehensive and therefore not acceptable. Control strategy alone is not a sufficient justification of a starting material. Equally, a long synthetic process will not necessarily compensate for a poorcontrol strategy.在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原则。
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
1. 法规中原料药生产用原辅料的要求在原料药生产过程中，原辅料的选择是至关重要的，因为原辅料的质量和品质直接影响到最终原料药的质量和安全性。
各国对原辅料的要求都有相关的法规和标准。
本文将从深度和广度的角度，对法规中原料药生产用原辅料的要求进行全面评估，并据此撰写一篇有价值的文章，以便读者更深入地理解这一重要主题。
2. 原辅料的选择在原料药生产中，原辅料的选择是基础中的基础。
原辅料包括但不限于药品原料、辅料、包装材料等。
在我国，对于原辅料的要求主要由《药品注册申报技术要求指导原则》、《药品质量管理规范》等文件进行规定。
国际上也有相关的法规和标准，如欧洲药典、美国药典等。
3. 法规对原辅料质量的要求从法规的角度来看，对于原辅料的要求主要有以下几个方面：- 原辅料的质量标准：各国对原辅料的质量标准都有明确的规定，这些标准通常包括物理性质、化学性质、微生物限度等方面的指标。
- 生产工艺和管理要求：法规中对原辅料的生产工艺和管理也有明确的规定，主要是要求原辅料生产企业建立健全的质量管理体系，并符合相关的生产工艺规范。
- 质量控制要求：质量控制是原辅料生产中至关重要的环节，各国的法规都对原辅料的质量控制要求有详细的规定，包括生产过程中的抽样检验、质量分析、检验记录的保存等方面。
- 特殊要求：对于一些特殊的原辅料，比如生物制剂、植物提取物等，法规中会有额外的要求，这些要求通常是更加严格的，以确保患者的安全和用药效果。
4. 个人观点和理解就我个人而言，法规对原辅料的要求是非常重要的，它不仅关乎到原料药的质量和安全，也关系到患者的生命健康。
原辅料生产企业必须严格按照法规要求进行生产管理，提高原辅料的质量和品质，做到合规生产，确保患者用药的安全和有效性。
5. 总结回顾通过本文的全面评估，我们深入地了解了法规中原料药生产用原辅料的要求，这些要求是保障原料药质量和患者安全的重要保障。
我个人对原辅料的选择和质量要求有了更深入的理解，我相信，在今后的实践中，我能更好地遵守法规要求，确保原辅料的质量和安全性。
化学合成原料药起始物料的优化选择赵军发表时间：2018-11-16T17:33:57.643Z 来源：《医师在线》2018年第15期作者：赵军[导读] 近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。
（海南建科药业有限公司；海南定安 571200）【摘要】化学合成园林药起始物料的优化选择，并非是单方面的药用材料选用，其基础品质直接影响后续阶段的药品生产与使用，所以做好起始物料选择优化，成为现代化学合成原料药生产的重中之重。
本文将根本化学合成原料药起始物料选用特点及标准，对起始物料选用的重要性及存在的相关问题做出阐述，并制定合理化的解决建议，以此为化学合成原料药起始物料的优化选择提供理论性参考内容。
【关键词】化学合成；原料药；起始物料；选择[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0541-02 引言近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。
化学合成原料药的起始物料选用，对于药品品质及应用效果影响较大，是现阶段我国药品制药企业主要的研究课题，需要在做好起始物料选用细节性优化的同时，提高起始物料选用的规范性与合理性，从而为后续阶段药品制药生产奠定良好根基。
一、化学合成原料药起始物料重要性原料药起始物料受处理工艺及物料种类的影响，难免生产一定的数量的杂质，针对不同杂质可能在原料药加工合成方面产生的化学反应也不尽相同，所以在起始物料的处理应用方面，需要对药品生产内容及起始物料的选用进行控制，并加强物料应用的质量管理，通过监管机构监督提高物料使用可靠性，避免起始物料的应用对化学合成原料药生产造成不必要的影响。
在我国现行的药品制药管理标准中需要在起始物料的选用、处理、生产及加工工艺等各个方面对详细说明，继而提高药品生产制药与使用的综合安全性。
化学合成原料药起始物料的进展研究摘要：化学合成原料药在开发过程中离不开起始物料的选择和质量控制。
在近些年的发展中，国内外对于原料药的注册技术要求都非常关注。
我国对于起始物料的选择以及质量控制研究非常重视，但是从目前的研究结果来看，其研究效果并不理想，而在研究过程中也表现的参差不齐。
本文主要对化学合成原料药起始物料的研究进展进行了探索和分析，以供实践参考。
关键词：化学合成；原料药；起始物料起始物料不管是物理性质和结构，还是化学性质和结构偶比较明确，在生产某种原料药时能够发挥出重要作用，并且能够作为一种原材料或者中间体组成该原料药，或者成为该原料药的其他原料药组成部分。
而整个原料药研究和开发中最为关键的研究部分是研究化学合成原料药的选择以及质量。
现阶段我国有关原料药申报注册、生产以及监管等相关工作，通常都是以起始物料作为基础开始进行的，然而当前我国的相关药业企业对于原料药起始物料的研究工作还有所欠缺，因此，需要建立健全化学合成原料药的质量体系，以确保药品质量能够有效的提高。
1.起始物料的选择和重要性起始物料是生产工艺中最为基础的一个环节，在选择时会对原料药的质量产生直接的影响，并且对于原料药的研究也有着至关重要的作用，国内外的相关监管部门先后制定出各种指导原则，以供能够在起始物料的选择中进行科学、合理的指导，使其在选择中能够更加规范。
原料药中可能会掺入起始物料内所含有的一些杂质，也有可能是掺入由起始物料杂质所转化的产物，而能够对后续反应产生影响的不止是起始物料中的一些杂质，还有起始物料中的某些质量属性也有这样的效果，就比如说对无水反应产生影响的可能是起始物料中的含水量。
起始物料是药品监管的起始环节，也是原料药注册申报中生产工艺的具体描述以及原料药商业生产中实施GMP要求的起始环节，除此之外，变更管理的关键节点也是起始物料。
通常情况下，监管机构对于变更后的起始物料更为关注，主要的关注点是其来源以及质量控制要求出现的变更，而对于生产时所使用工艺的变更，则关注的相对较少，要求也相对较低[1]。
原料药起始物料的选择-V1原料药起始物料的选择原料药是药品制造的核心，而原料药起始物料的选择则是影响药品质量的重要因素之一。
针对不同类型药物的制造，起始物料的选择也会有所不同。
下面分别从化学药品、生物制品和天然药物三个方面来阐述原料药起始物料的选择。
化学药品对于化学药品，其制造原材料种类繁多，起始物料的选择多了一些维度和考虑，具体因素如下：1. 纯度：药品的纯度是检验其质量的基本标准。
原料药的起始物料需要经过严格净化和检验，确保纯度高，符合相关标准。
2. 成本：化学原料价格波动大，原料药的成本相对较高。
起始物料的选择不仅要考虑质量因素，还要充分考虑成本因素，确保生产效益的同时，保证药品质量。
3. 可行性：某些化学原料虽然纯度高，但与其他物质的反应难以掌控。
因此，起始物料的选择也需要考虑制造的可行性，以避免过程控制出现问题。
生物制品生物制品包括蛋白质类药品、疫苗等。
其制造原材料主要来源于细胞和生物反应器。
因此，生物制品起始物料的选择要考虑以下因素：1. 细胞株：生产生物制品需要特定类型的细胞株，选择质量高、稳定的细胞株有助于保证生产效率和产品质量。
2. 密度：细胞密度对生产效率有重要影响。
因此，需要选择具有较高细胞密度的原料药起始物料。
3. 纯度：生物制品本身就是高纯度的药品，因此其原料药起始物料的纯度要求更高，以保证最终产品的质量。
天然药物天然药物来源于动、植物。
其原料药起始物料的选择需要从以下几个方面考虑：1. 采集方式：天然药物的起始物料采集方式直接影响到药物的成分组成。
因此需要确保采集规范、方法科学，避免植物各部位的偏差。
2. 季节：某些天然药物在不同季节的成分会存在差异，起始物料的选择需要考虑到这一点。
3. 地区：由于地理环境的差异，同一种植物在不同地区成分也会存在差异，因此原料药的选择需要考虑到产地因素。
总结不同的药物类型对原料药起始物料的选择有不同的考虑因素，但无论哪种类型的药物，起始物料的选择都是药品质量稳定的关键之一。
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。
1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。
2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
998［作者简介］王宏亮，男，博士后，主要从事药物化学研究。
联系电话：（010）66930604－713，E-mail ：whl．pharmacy@gmail．com 。
［通讯作者］陈震，男，博士，主任药师，主要从事化学药品药学审评及审评管理工作。
联系电话：（010）68585566－608，E-mail ：chenzh@cde．org．cn 。
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较王宏亮1，陈震2（1国家应急防控药物工程技术研究中心，军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850；2国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）［摘要］起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。
近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH 地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。
相比较而言，我国对此问题的认识尚显滞后。
本文对美国、欧盟、ICH 以及国内关于化学合成原料药起始物料的相关要求进行了综述，并对我国在起始物料的监管作用、选择原则、资料提交要求等方面存在的问题进行了分析，为进一步完善我国的相关要求提供参考。
［关键词］原料药；起始物料；指导原则；技术要求［中图分类号］Ｒ95［文献标志码］C［文章编号］1003－3734（2014）09－0998－06Comparison of domestic and foreign related requirementsof starting materials for synthetic drug substancesWANG Hong-liang 1，CHEN Zhen 2（1National Engineering Ｒesearch Center for Strategic Drugs ，Institute of Pharmacology and Toxicology ，Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100850，China ；2Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）［Abstract ］The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance de-velopment．In the past 20years ，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration ，and gets attention quite all time．As the publication of ICH Q11guideline ，agreement on general selection princi-ples and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions．In comparison ，we are still lagging behind in the understanding of this topic．In this article ，we reviewed FDA ，EMA ，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances．Furthermore ，we analyzed our existing prob-lems focusing on the regulatory function ，selection principles ，and document submission requirements for starting materials．We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．［Key words ］drug substance ；starting material ；guideline ；technical requirements 在原料药相关指南中，“起始物料（starting ma-terial ）”和“原料药起始物料（API starting material ）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产工艺实施GMP 的起点标志，但对于化学合成的原料药而言二者是一致的［1－5］。
Introduction: 概述This reflection paper aims to clarify some of the expectations of EU competent authorities arising from the guidance found in ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)1 regarding the information to be submitted in marketing authorisation dossiers to justify the selection of starting materials. Whilst ICH Q11 is not generally applicable to veterinary products, the principles outlined in this document should apply equally for active substances destined to treat both humans and animals. The document re-produces extracts from section 5 of ICH Q11 verbatim in black text, and provides subsequent commentary on EU expectations in the form of explanatory notes within grey-shaded boxes.本思考文章目的是澄清由ICH Q11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体））引出的，关于上市许可文件提交的用于论述起始物料选择的资料中，欧盟药监机构的态度。
