2019年小细胞肺癌治疗新进展.ppt

• 患者用药化疗未予水化或利尿等措施
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林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2
洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究
肺癌患者的不良反应
60%
50%
40%
8.7%
30%
20% 10%
37.10%
11.9% 33.90%
4.6%
IV
III
I-II
43.40%
0%
洛铂对NSCLC细胞株A549、NCI-H460、Calu-3、NCI-H23的 IC50显著低 于顺铂【1】、【2】
体内研究，洛铂显著缩小A549、NCI-H460、Calu-3裸鼠移植瘤体积，有 显著抗肿瘤作用【1】、【2】
洛铂与紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨有协同作用【2】
【1】Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47.
0 11(19.0)
0 0 46(79.3)
20 林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2
洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究
治疗方法: 洛铂单药：洛铂50mg/m2 +5%GS500ml静脉滴注，Q3W；如血象
未恢复，可延长1周； 治疗期间不用其他方法化疗或放疗； 疗效评价：2周期可进行客观有效率评价（WHO标准）； 毒副作用评价：WHO标准。
入选病例资料
入组病人，均可作安全性评价 符合试验方案，可评价疗效者
SCLC 58 57
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益气养阴 健脾补肾 益气养血
扶正—补法
通过药物和其他方法，并配合适当的营养和功 能锻炼，增强体质，提高机体的抵抗力。 扶正的方法适用于以正虚为主的肿瘤患者。 扶持正气不仅是“补”其虚弱不足，还应包括 对失去正常活动的生理机能的调整。
祛瘀
主要有益气活血化瘀法、理气活血化瘀法。 前者针对气虚导致的血瘀，后者针对气滞 导致的血瘀。 前者针对虚证，以补气为主；后者针对实 证，以行气为主。 有是证，用是药。
治疗原则
EP、CP方案化疗联合胸部同步放疗是局限 期小细胞肺癌患者的标准治疗方案
化疗早期合并放射治疗有利于生存率的提高
治疗原则
EP方案、TP(顺铂+托泊替康)方案和IP(顺铂+ 伊立替康)方案为广泛期小细胞肺癌一线治疗的 标准方案。
➢ 小细胞肺癌患者接受4－6周期初始化疗后，增 加化疗周期数并未延长生存，且毒副作用增加。
治疗原则
约有80﹪的局限期和几乎所有的广泛期病人的 病情将会复发或进展。 复发或一线治疗后病情进展的患者生存期较短 （大约4至7个月）。 治疗敏感者和难治者的预后还是有差异的。 最近的研究表明，二线治疗如单药拓扑替康能 显著改善并发症并延长生存期，该药也是目前 唯一在世界上被批准用于复发性小细胞肺癌的 药物。
小细胞肺癌内科治疗
流行病学
中国每年癌症新发病人数近200万人, 死因在疾病谱中排序第一位。 中国2005年肺癌发病50万人，在全 部肿瘤中发病率、死亡率均排第一 位。 过去的30年，中国肺癌发病率增加 了5倍。
流行病学
小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的20%左右 （15%~25%）。
在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸 烟的关系最为密切，只有3%无既往吸烟病史。 吸烟与sclc的关系：小细胞肺癌病人90%以上与 吸烟有关，发病风险与吸烟的持续时间和强度有 关。

L-myc: 有无转移，术后预后有关
P53—— 恶性程度、病期、发展
14
8.小细胞肺癌的神经内分泌属性
神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞 合成、贮存、分泌——神经胺类、神经肽类
5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 监测病情发展 Cushing’s 生存期短 化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效
2. 术后、放疗后 + 化疗 包括I期，消灭残存的癌组织， 提高长期生存率
3. III期、IV期 4. 治疗后复发或转移
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（三）SCLC有效化疗药物
1. SCLC常用化疗药物
药名 缓解率(%) 剂量和用法
主要不良反应
IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5
膀胱出血
Mesna 400mg(v) tid 5
18% 20-25% 14% 10-15%
3
小细胞肺癌（SCLC）——10-25%
SCLC：生长迅速，转移快， 恶性度高，易早期转移 平均自然生存期仅3-6月 预后差
4
SCLC治疗的历史发展
60年代前： 60年代： 70年代：
80年代：
手术 不可手术，化疗 化疗+辅助放疗，手术仍持否定 手术+化疗（后期） 化疗RR：40-50% 化疗+手术+化疗 建立多学科治疗模式 化疗RR：60-90%
5
一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点
1. 恶性度最高，治疗需“强” 2. 发展最快，倍增时间（TD）短75.9天
90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织 侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：30—40%，广泛期；60-70% 治疗要争速度，抢跑道，打主动仗， 步步紧跟

紫杉醇 泰素帝 拓扑替肯 健择 诺威本 开普拓
新患者
52％ 25％ 27％ 27％ 27％ 50％
有效率 既往曾接受过化疗的患
者 29％ 13％ 10％ －－ 16％ 41％
孙. 燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2001,35,663
开普拓®全新作用机制
伊立替康和活性代谢产物SN-38是拓扑异构酶 I的抑制剂
小细胞肺癌治 疗
.
1
SCLC 的特点
占肺癌的 20～25 ％ 恶性程度最高 倍增时间最短 33 天 早期发生血行和淋巴转移 对放化疗敏感
.
2
SCLC 不治疗
局限期 中位生存期 3～ 4 个月
广泛期 中位生存期 2 个月
.
3
化学治疗的适应证
局限期、进展期以化学治疗为主
.
4
新药对SCLC的疗效
CPT-11+DDP方案安全性良好
100%
92.2%
80%
发 生 60% 率 （ 40% ％
20%
）
65.3%
CPT-11+DDP VP16+DDP
18.3% 5.3%
16.0% 0.0%
13.3% 6.5%
0%
中性粒细胞减少（血3小/4板级减）少（3/4腹级泻）（3/4级） 恶心、呕吐（3/4级）
.
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VP-16：100mg/m2，d1,2,3 DDP：80mg/m2,第1天 每3周一个疗程，共4个疗程
Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91
.
12
CPT-11一线治疗SCLC研究结果
CPT-11+DDP方案疗效显著优于VP16+DDP

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病理学特点
小细胞肺癌起源于支气 管上皮粘液腺的具有神经 内分泌功能的K细胞，属 于未分化癌。其病理分型 大致分为：燕麦细胞型、 中间型、混合型。显微镜 下观癌细胞成梭形或成淋 巴细胞样，细胞浆少，颗 粒粗大，细胞常密集成群， 部分成平行栅装或编织状 排列，状如燕麦。
12
诊断
小细胞肺癌的确诊依赖于病理学检查的支持。 临床常用的获取细胞或组织标本的方式有痰脱落 细胞学检查、纤维支气管内镜活检及刷片、CT 引导下细针经皮肺组织穿刺、纵隔镜活检、浅表 转移病灶切除活检等。
！注意：靶向治疗药物在SCLC的一线治疗及 后续治疗中均不推荐使用。
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治疗策略（局限期）
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治疗策略（广泛期）
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治疗策略---抓主要矛盾！
局限期（有治愈的希望）： 化、放疗同步治疗 极早期可以考虑手术治疗
广泛期（无治愈可能）： 以化疗为主的综合治疗
！注意：诱导治疗有效的患者均需考虑PCI
同时，常规的病史搜集、查体，相关的影像 学检查及实验室检查也非常重要。
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早期诊断
小细胞肺癌的早期诊断对于改善该疾病的预 后具有很大价值。
一些研究把肿瘤标志物的筛查作为早期发现 小细胞肺癌的手段，比如血清NSE检查、血清特 异性神经元抗体SNA检查等，还有一些研究甚至 作了相关基因突变的筛查，但往往因为特异性不 高而没能广泛使用。
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病例分析
问题：接下来还需要进行哪些治疗？
分析：目前推荐对诱导治疗达到“完全缓解” 的局限期小细胞肺癌给予预防性全脑放疗，可 以降低脑转移率，延长无进展生存时间。
患者接受预防性全脑放疗30GY后出院。安排门 诊随访，每2-3月1次。
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病例分析
门诊随访5月后，患者NSE水平缓慢上升，呈进行性 趋势，自述左腰部轻微胀痛不适。查体无特殊发现。

进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。
CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）
• 51个连续病人符合标准，均为初治SCLC • 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化 放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP • 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发
Baseline Total Evaluable CTC,media（range） CTC,mean±SE CTC≥2，%（95% CI） 51 51 4(0-5648) 203.2±118.5 68.6(55.0-79.7) Posttreatment 49 39 0(0-253) 10.2±5.9 26.5(16.2-40.3) At Relapse 38 37 1(0-510) 44.6±16.8 67.6(51.5-80.4)
提示： 靶向于神经内
分泌细胞 & 上皮细 胞或肺干细胞？
3/11/2019
Cancer Cell 2011；19:754-64
SCLC 的细胞起源

研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发 获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新
现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。
Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
亚组分析分期转移器来自的数目血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
生存期比较


A: 基线及治疗后CTC均＜8（n=29）
监控的指标。

Mcl-1的过表达可能预测靶向 Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐 药。

SCLC, tumor markers
• 3 main groups: Neural, Epithelial, Neuroendocrine • Epithelial: virtually all SCLCs are immunoreactive for Keratin and Epithelial Membrane Antigen • 1 or more markers of Neural/Neuroendocrine differentiation found in approx. 75 % of SCLCs
SCLC, tumor markers
– Leads to expression of dopa decarboxylase, calcitonin, neuron-specific enolase, chromogranin A, CD-56 (a neural cell adhesion molecule) gastrin releasing peptide and insulin-like growth hormone – Occasionally patients produce antibodies that crossreact with both the SCLC cells and the CNS cerebellar degeneration syndromes – SCLC cells can produce a number of polypeptide hormones including ACTH and Vasopressin
• Cells are approx. 2 X’s the size of normal lymphocytes
SCLC, pathology

加拿大国家癌症研究所临床研 究组则认为可包括对侧锁骨上 淋巴结转移
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国内小细胞肺癌分期



局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、 前斜角肌及锁骨上淋巴结 广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、 胸腔积液 早期行手术患者按TNM分期
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小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状

SCLC占肺癌的20%，大部分在晚期被诊断
CEV
Overall survival of LD-SCLC patients (N = 214) according to treatment arm (P = .0001)
• QLQ-C30问卷两种方案副 作用程度相似
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Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002
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NCCN治疗原则—化学治疗


初始治疗： 局限期：EP 在放化疗期间，推荐EP（I级） 广泛期：最多4-6周期EP IP 二线治疗： 推荐临床试验 2-3m复发，PS0-2：异环磷 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 伊立 替康 拓扑替康 2-3m到6m内复发：拓扑替康 伊立替康 紫杉醇 多西他赛 口服 依托泊苷 长春瑞宾 吉西他滨 cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (CAV) 6m后复发，原始方案 体质较差时考虑降低剂量 缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受 时选择卡铂
• 75%的SIADH原因为SCLC
• 大多数SCLC伴有血清抗利尿激素的分泌异常 • 10%SCLC可以诊断为SIADH • 仅有不到5%的病人有症状
•
Cusing’s综合征