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生物药剂学分类系统及其应用（下）2008年《中国药师》杂志国家级继续药学教育第2单元中国药师２００８年第１１卷第２期ｃｈｉｎａＰｈ硼ａｃｉｓｔ２００８，Ｖ０１．１１Ｎｏ．２生物药剂学分类系统及其应用（下）２００８年《中国药师》杂志斯陆勤黄建耿李高（华中科技大学同济医学院药学院武汉４３００３０）国家级继续药学教育第２单元关键词生物药剂学分类系统；溶解性；通透性；应用中图分类号：Ｒ９４５文献标识码：Ａ文章编号：１００８－０４９Ｘ（２００８）０２－０１６３－０４２．２在药品开发领域的应用自２０世纪６０年代以来，人们越来越认识到口服吸收过程中药物在胃肠道溶出以及在肠壁上通透的重要性。
近年来，许多用于建立ＢＣＳ的研究已为新药开发尤其在药物通透性领域，提供了重要的定量数据。
具体地说，ＢＣＳ还在筛选候选药物进行全面开发、剂型选择、固体制剂溶出度试验体内外相关的可能性及预测并阐述与食物的相互作用等方面具有重要意义。
２．２．１候选药物的筛选通透性和溶解性是选择候选药物开发的两个重要方面。
通透性和／或溶解度过低的药物在应用时极易出现口服生物利用度低且变异大的情况，因而增加临床有效药物不能开发的风险。
经统计，在新药研发过程中，有４０％以上的候选药物，由于生物药剂学性质不佳而在药物研制过程中造成了人力、物力和时间上的浪费。
因此，在药物发现的早期，制定溶解度和通透性可接受的标准可有效降低新药开发的风险。
ＢＣＳ中建立的有关通透性和溶解性的审核标准和试验方法，包括比浊测定法进行溶解度筛选以及在Ｃａｃｏ－２细胞模型上进行通透性筛选已引入工业中。
近来，也有不少文献报道｜１２“４ｏ通透性和溶解度测定的计算方法，若能进一步改进这些方法达到可预测结果的目的，则有可能取代以细胞为基础的通透性和早期的溶解度评价。
虽然ｌ型候选药物几乎保证了不会出现由于口服吸收不好而出现失败的可能性，但是也应看到在新药开发中发现的很多药物不符合高通透性、高溶解度的特点，按照ＢＣＳ分别属于第Ⅱ、Ⅲ甚至第Ⅳ型化合物，仍可在临床上成功应用，如前面提到的ＷＨＯ基本药物目录中只有不到２０％的药物属于Ｉ型。
BCD与BDDCS简介通过查阅相关文献和资料，了解到生物药剂学分类系统和基于药物体内分布的生物药剂学分类系统是近二十年新兴的药物分类系统，它们还未被相关学科的科学家和相关机构完全认可。
不过，目前FDA、EMA已经WHO已经根据这两种分类系统的内容颁发了一些指导原则，还有许多科学家在积极推进这两种分类系统的发展和应用。
由于文献研读的时间较有限，下面就从四个方面简单描述一下自己的研读收获。
一、生物药剂学分类系统简介生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是一个根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。
1995年，BCS的概念首次被提出。
BCS概念的提出最初是基于对药品上市后的变更以及放大给予免除生物等效性研究的考虑，即在考证变更前后产品以及放大前后的产品是否保持生物等效时，不再采用耗时耗资源的体内研究来进行验证，而是采用体外溶出度的测定方法。
2000年，美国FDA 颁布《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》，标志着基于BCS分类体系免除生物等效研究的应用正式扩展至口服仿制药的申请，不过主要是局限在口服速释固体制剂。
BCS将药物分为四类，分类如下：第一类，高溶解度—高渗透性药物，如维拉帕米(verapamil)、美托洛尔(metoprolol)；第二类，低溶解度—高渗透性药物，如环孢素(ciclosporin)、苯妥英(phenytoin)；第三类，高溶解度—低渗透性药物，如阿昔洛韦(acyclovir)，西咪替丁(cimetidine)；第四类，低溶解度—低渗透性药物，如呋塞米(furosemide)、氯噻嗪(chlorothiazide)。
BCS界定高溶解度的标准是：在37℃，pH 1.0 ~ 7.5范围内，药物的最高使用剂量可以完全溶解于250 mL或更少的水溶性介质中，即为高溶解度；界定高渗透性的标准是：明确药物在胃肠道内保持稳定的情况下，有90%以上的药物可以被吸收，即为高渗透性。
【No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系】生物药剂学（BCS）分类系统是根据药物的（水）溶解性和渗透性，将药物划分成以下四类：第一类药物：高溶解性高渗透性第二类药物：低溶解性高渗透性第三类药物：高溶解性低渗透性第四类药物：低溶解性低渗透性高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。
高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。
当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性药物成分被认为具有高渗透性。
BCS指南最初建议将吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。
然而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
一个可接受的测定活性药物成分渗透性的替代方法是进行人体内肠灌注试验（i）。
当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性，包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性的测定，以及阴性对照药品的测定。
并可通过下列补充试验方法提供支持性的数据：（ii）采用用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；或（iii）采用渗透性已知的活性药物成分及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。
需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的测定结果不能被单独考虑。
综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。
采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。
影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。
根据“rule of 5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成及早期筛选具有非常重要的意义：①含5个以上氢键供体（-OH 或-NH）；②分子质量超过500；③logP>5【P 为正辛醇/水（在pH7.4中测定结果）分配系数】；④含10 个以上氢键受体（N 或O）。
《生物药剂学》课件第一篇：生物药剂学概述生物药剂学是专门研究生物制剂的制备、质量控制、稳定性、免疫原性、药效学和生物工艺学等科学问题的学科。
生物制剂是利用生物技术手段制备的药物，其中包括蛋白质药物、多肽药物、基因治疗药物等。
生物制剂因其独特的生物活性和药效学特点，已成为现代医药领域中不可或缺的一部分。
在生物药剂学中，生物制剂的制备是核心过程之一。
制备过程可以分为基因克隆、表达、纯化和质量控制四个阶段。
在基因克隆阶段，需要构建包含目标基因的载体和转染细胞等。
表达阶段则是将目标基因转染到表达细胞中，使得细胞能够产生所需的蛋白质。
在生产纯化后的蛋白质药物中，需要去除细胞培养液中的杂质和其他蛋白质，以获得高纯度产品。
生物制剂的稳定性也是制备过程中需要重视的问题之一。
生物制剂在不同的温度、湿度、pH、离子强度等条件下稳定性会发生变化。
为了保证生物制剂的质量，需要对其稳定性进行研究，确保其在制剂、运输和使用过程中的稳定性和安全性。
免疫原性也是生物制剂制备过程中需要考虑的问题。
由于生物制剂是利用活体细胞制备而成，所含有的杂质和变异体等可能会引起不良的免疫反应。
为了确保生物制剂的安全性和有效性，在生产过程中需要对杂质及变异体等进行控制和监测，并进行免疫原性评价，以确保生物制剂的质量。
</p> 药效学也是生物药剂学中的基本问题。
药效学是指药物对人体生理、生化过程及其对器官、组织以及细胞等的作用和反应。
生物制剂可以通过多种途径影响人体的生理过程。
因此，在生产过程中需要对药效学进行评价，确定生物制剂的安全性和有效性。
生物工艺学是生物药剂学的基础。
生物工艺学是指利用生物技术手段，以细胞或者细胞培养进行药物的制备、提纯、质量控制等过程。
生物制剂的高效、低成本生产是生物工艺学发展的目标之一。
因此，在生产过程中需要不断优化生物工艺，提高生产效率，降低生产成本，为药品贡献力量。
</p> 第二篇：生物制剂的质量控制生物制剂是利用生物技术手段制备的药物。
