乙肝抗病毒药物综合分析
我国是乙肝大户，有1.2亿乙肝病毒携带者，其中，乙肝患者有3000万人以上，目前，乙肝病毒已成为严重威胁我国人们身体健康的主要传染病之一；乙肝疫苗可预防在未感染人群中的传播，但对已感染乙肝病毒的人群，还需用药物进行治疗，控制和杀灭乙肝病毒的手段有生物制剂、核苷类化学药、中药等药物治疗，在众多治疗药物中，还未能真正清除体内乙肝病毒的药物，甚至，有些药物在停药或病毒产生耐药性后，病毒出现爆发性扩增，造成肝脏严重损伤。要发现并开发出更有效的抗乙肝病毒药物，只有充分了解乙肝病毒具有独特的病毒特征和感染复制周期的特点，，才能找到更有效预防和治疗乙肝病毒的方法或手段。本文从以下几方面进行阐述和分析，以图找到更合理、科学的药物开发方向和治疗手段；内容包括：1、乙肝病毒结构及复制周期的特殊性分析；2、控制和杀灭病毒关键环节的分析；
3、现已上市和正在研发的抗乙肝病毒药物优点及存在不足的分析；
4、形成更有效抗乙肝药物的可能途径。
一、乙肝病毒结构及复制周期的特殊性分析
乙肝病毒从其感染周期及结构上，都具有与其他病毒不同的特征；首先从结构上，感染型乙肝病毒颗粒具有以下特征：
1、有两层外鞘蛋白结构保护核心乙肝DNA，其中外层是由脂质双层膜镶嵌乙肝病毒
表面抗原（HBsAg）构成，内层由乙肝病毒核心抗原(HBcAg)包裹，乙肝病毒DNA
依附在核心抗原上。
2、乙肝病毒DNA双链中正链是不完整、有缺失，需要在进入细胞核，在DNA聚合
酶作用下延长形成完整的正链。
3、在细胞核中形成的完整、闭合的双链DNA(ccDNA)具有对细胞中DNA酶、药物等
形成抗性的特征。
乙肝病毒感染复制具有以下特征：
1、乙肝病毒具有嗜肝细胞特征，而引导病毒进入肝细胞的决定因素在于乙肝病
毒外层膜结构，HBsAg是导向病毒颗粒进入细胞的关键因素，而脂质双层膜
结构容易与肝细胞膜融合，使乙肝病毒顺利进入肝细胞内。
2、包裹DNA内层的HBcAg的作用既有保护病毒DNA被细胞质中DNA酶的破坏，
同时可导向病毒DNA进入高尔基氏体和细胞核中。
3、在细胞核中DNA聚合酶的作用下，以负链为模版，延长正链，两条DNA链以
共价、闭环的形式存在（cccDNA）。
4、cccDNA在转录酶的作用下，形成mRNA和tRNA，mRNA在细胞浆中翻译HBcAg
和HBsAg，tRNA作为模版，在逆转录酶的作用下，形成乙肝病毒DNA负链，
以负链为模版，在DNA聚合酶作用下，复制不完整的正链，在整个的逆转录
和复制的过程中，tRNA和DNA负链都必须附着在HBcAg蛋白上进行。
5、形成的外包裹HBcAg的病毒双链DNA可进入两条通道，一条通道再次进入细
胞核，形成cccDNA，另一条通道进入高尔基氏体，形成由HBsAg镶嵌的脂质
双层膜的完整乙肝病毒颗粒，细胞以“吐泡”的方式排出乙肝病毒。
6、完整的乙肝病毒颗粒具有传播感染能力，而在肝组织中感染途径主要以细胞
间桥（细胞间通路）进行扩散为主，其次肝组织组织液间传播，以至整个肝
组织细胞中都存在乙肝病毒。
7、乙肝病毒感染肝细胞，并不象许多病毒感染后引起细胞破裂或坏死，乙肝病
毒并不直接损伤肝细胞，只是间接影响肝细胞蛋白质合成及肝细胞再生，直
接对肝细胞发生破坏和损伤的是激发自身免疫系统，从而发起对带有异种抗
原的肝细胞攻击。
二、控制和杀灭乙肝病毒关键环节的分析
防止乙肝病毒对肝细胞的侵入并在肝细胞中的扩增，是控制和杀灭乙肝病毒的关键。从乙肝病毒的结构特征和复制、装配的特点，通过控制和抑制以下环节，都能有效达到阻止乙肝病毒对肝细胞的侵入及病毒扩增：
1、乙肝病毒颗粒的外层膜（脂质双层膜镶嵌HBsAg）是引入病毒进入细胞的关键，
如破坏此层膜结构，将阻断乙肝病毒进入肝细胞及阻断乙肝病毒在肝细胞间的传
播。理论上，使用表面活性剂，可破坏膜结构，以阻断病毒侵入肝细胞；通过
HBsAg免疫疫苗激活免疫系统产生抗体或注射HBsAg抗体，通过“空间位阻”效
应，可阻断乙肝病毒进入细胞，也可通过激活免疫系统，将病毒体清除。
2、控制或抑制cccDNA转录mRNA、tRNA，或加速病毒mRNA、tRNA破坏。如阻
断了mRNA的形成，就可阻断HBcAg及HBsAg以及逆转录酶蛋白产生，如阻断
了tRNA的形成，就阻断了RNA逆转录DNA。要达到此目的有三条途径：a、抑
制cccDNA转录RNA的启动子，但cccDNA是以共价、闭环的结构存在，外界
因素很难对其结构发生攻击；b、抑制或阻断转录酶的作用，DNA转录RNA是通
过RNA转录酶的作用完成的,但RNA转录酶是肝细胞自身存在的酶，如抑制了
RNA转录酶，则肝脏中其他功能蛋白的形成将被抑制，毒性比较大。c、加速病
毒mRNA、tRNA的破坏，干扰素的抗病毒作用的机制可以给予启示，IFN的抗
病毒活性主要通过三条途径完成：双链RNA依赖的蛋白激酶途径(PKR，可抑制
病毒蛋白的翻译)、2'-5’A系统(可分解病毒RNA)和MX蛋白(干扰病毒的复制和
转录)。干扰素主要的作用，就是激活细胞自身清除异物的功能，达到清除病毒。
3、抑制乙肝病毒DNA聚合酶以及RNA逆转录酶的功能，乙肝病毒在肝细胞中的聚
合酶以及自身形成的逆转录酶的作用下，逆转录形成负链DNA，并以负链为模版，
在聚合酶的作用下，复制正链。通过抑制逆转录酶和聚合酶的作用，就可阻断乙
肝病毒DNA链的复制及病毒DNA的扩增；目前，大部分已上市的核苷类抗乙肝
病毒药物都属于此类作用机制，作用的形式主要通过嘧啶或嘌啉的拟似物或通过
代谢后形成的拟似物，通过拟似物以底物竞争性抑制或将拟似物在复制过程中整
合在延长的DNA链上，阻断了逆转录酶和聚合酶对DNA链的延长以及DNA链的
复制。
4、阻断或破坏HBcAg在乙肝病毒扩增过程中发挥的功能；HBcAg不仅仅是乙肝病
毒的结构蛋白质成分，HBcAg在乙肝病毒整个复制和扩增过程发挥重要作用，主
要体现在：a、保护乙肝病毒转录和复制过程中形成的RNA和DNA，免遭细胞中
的RNA、DNA酶的破坏，因在细胞浆裸露存在的DNA、RNA易被酶破坏；b、在
乙肝病毒逆转录和复制过程中，HBcAg充当逆转录酶和聚合酶的附着点，只有
HBcAg结构完整，才能保证酶高效、有序完成逆转录和复制的过程，当HBcAg
结构被破坏，乙肝病毒逆转录和复制过程将被终止；c、在细胞浆形成的不完成
DNA双链，只有通过HBcAg导入，才能进入细胞核，在细胞核聚合酶的作用下，
形成共价、闭环、完整双链的乙肝病毒DNA（cccDNA）；没有HBcAg的导入，
就不能完成在细胞内cccDNA的循环。
三、药物及生物制品在抗乙肝病毒作用中的优缺点分析
应用于乙肝病毒预防和治疗的药物，可以分成三大类：1、生物制品，包括乙肝疫苗、乙肝病毒（HBsAg）免疫球蛋白以及干扰素；2、核苷类抗乙肝病毒化药；3、中成药，主要作用在于保肝、护肝、退黄疸等作用，在此不做重点分析。
（一）、生物制品抗病毒作用优缺点分析
