乙肝抗病毒药物综合分析
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目前乙肝抗病毒的药物主要有三代。
第一代是拉米夫定、第二代是阿德福韦酯、第三代是恩替卡韦。
从疗效上来看,目前最好的乙肝抗病毒药就是恩替卡韦了,他好在哪里,治疗上的注意事项我们中心的专家为大家讲述:
最好的乙肝抗病毒药恩替卡韦好在哪里?
恩替卡韦作为最新的乙肝抗病毒药物其抗病毒效果比第二代提高了3个百分点,长期服用病毒产生耐药性的几率降低了10个百分点,仅仅有1%的患者会出现耐药性。
阿德福韦酯是11%,不要小看提高这么一点,技术上的难度是十分巨大的!
最好的乙肝抗病毒药恩替卡韦弊端在哪里?
作为抗病毒西药还是需要联合服用才不会出现停药反弹,而且服药时间至少1年以上,这个跟第一、二代的思路是一致的。
另外一个弊端就是不是每个家庭都能承受恩替卡韦的经济负担。
目前国外进口的恩替卡韦价格在每月1200元以上,国产的要1000元左右,我们中心的补贴价格都要600元/月。
相比第一、二代每月300元左右的价格,经济负担增加了2-3倍,2年下来多花1万以上。
如何应用恩替卡韦来治疗?
单纯使用恩替卡韦有部分患者会出现停药反弹。
患者要注意的是做好免疫力的调节,有经济条件的患者可以服用复发蚂蚁养肝胶囊这些中药进行免疫力调节,这样中西结合的方式停药后基本不会反弹。
在停药的时候要遵医嘱逐步停药,不能骤停。
目前我们中心所有的乙肝抗病毒药物都有出售,支持货到付款,而且都有政策补贴,价格比市面上便宜许多,切实减轻患者的经济负担,详情可以拨打我们中心的免费咨询热线:400-611-1368.
中国肝病防治中心:/html/201212/5245.html。
抗乙肝病毒及辅助药物汇总表一、乙肝抗病毒药物1. 核苷(酸)类药物(NAs)NAs类药物通过竞争性抑制脱氧核糖核酸(DNA)聚合酶,阻止HBV-DNA的复制;主要有拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、克拉夫定(CLV)、恩曲他滨(ETB)、阿德福韦酯(ADV)、替诺福韦酯(TDF)。
其中LAM、LDT、ETV、CLV、ETB属于核苷类药物,ADV、TDF 属于核苷酸类药物。
CLV在韩国和菲律宾批准上市,但在其他国家由于肌病不良反应已经停产。
ETB+TDF复方制剂特鲁瓦达治疗对LAM或ADV等耐药的患者,ETB属于妊娠B类。
2. 免疫调节类药物此类药物具有双重作用,即增强宿主免疫系统来防御HBV以及自身有一定的抗病毒作用,主要有普通干扰素IFNɑ、长效干扰素PEG-IFNα、胸腺素α1(Tα–1)。
其中干扰素类药物妊娠期间禁止使用。
二、保肝类辅助药物1. 抗炎保肝类主要是甘草酸类制剂,具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用,如异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、复方甘草酸单铵、复方甘草甜素等。
该类药物以对抗各类肝脏炎症著称,兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用,临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗。
2. 解毒保肝类主要有谷胱甘肽(GSH)、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、青霉胺、葡醛内酯等,N-乙酰半胱氨酸(NAC)不建议用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭(ALF)的治疗,尤其是0-2岁的患儿。
3. 肝细胞膜修复保护剂肝细胞膜修复保护剂主要有多烯磷脂酰胆碱、必需磷脂复方制剂、多不饱和卵磷脂制剂等。
4. 抗氧化类药物5. 利胆保肝药该类药物主要有熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、茴三硫、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、肾上腺糖皮质激素(如强的松龙)等。
牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸,是UDCA的生理活性形式,是一种安全高效的、可取代UDCA的治疗药物。
龙源期刊网 乙肝抗病毒首选哪些药作者:刘士敬来源:《家庭医学》2009年第10期目前我国及世界公认有效的乙肝抗病毒药物,包括干扰素和核苷类似物两大类,它们分别是普通干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等。
核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦,其优点是口服用药方便,适用范围广,除用于慢性乙肝外,还可以用于重型肝炎和活动性肝硬化病人,而这两类患者是不能用干扰素的。
干扰素的优势在于可以用于儿童乙肝患者,疗程相对较短,治疗一旦获得应答,维持时间较长,复发率较小。
从抗病毒治疗的长期性、有效性和安伞性综合考虑,一般推荐首选聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯和恩替卡韦,主要原因是这几种抗病毒药物疗效较好,可以长期使用,用药期间和用药之后发生病毒变异耐药的现象较少。
次选普通干扰素α、拉米夫定、替比夫定,主要原因是普通干扰素α疗效不如聚乙二醇化干扰素α,而且普通干扰素α治疗亚裔人种乙肝患者疗效较差。
如果选用普通干扰素α治疗亚裔乙肝患者,有效应答率只有20%左右;而使用聚乙二醇化干扰素α,有效应答率可以提高到50%左右。
拉米夫定和替比夫定具有较高的病毒变异率。
服用拉米夫定第一年的病毒变异率为14%,第四年则为66%;替比夫定的病毒变异率小于拉米夫定,但仍然高于阿德福韦酯和恩替卡韦。
聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯和恩替卡韦有无差别呢?一般来说,聚乙二醇化干扰素α疗程相对短一些,一般为6~12个月,适应于年龄较小的患者,如儿童、少年、青年;尤其是对于想要结婚生育者,比较容易接受。
但聚乙二醇化干扰素α不适应于肝硬化患者,也不能用于出现黄疸的患者;而且价格偏贵,用药期间会出现一过性骨髓抑制及类感冒等不良反应。
阿德福韦酯和恩替卡韦主要用于成年人乙肝患者,使用起来相对安全,治疗过程中没有明显不适,抑制病毒速度较快,治疗一年后乙肝病毒DNA阴转可以达到60%以上,但出现乙肝病毒e抗原与e抗体血清学转换的概率只有20%左右。
在治疗乙肝患者时,药物可以抑制病毒的复制,将乙肝病毒(HBV)清除,从而达到控制病情发展的目的。
当前,国际上已知的有效抗HBV药物可分为两类:一类是干扰素类,另一类是核苷类抗乙肝病毒药物。
这两种药“各有千秋”,前者的药效持续时间长,耐药率低,但副作用更大,需要注射。
后者只需要口服,副作用小,但疗程不固定,耐药性较高。
干扰素类药物干扰素抗病毒无须亲自动手,只需要在细胞外充当“指挥者”就可以杀灭细胞内的HBV。
当干扰素与肝细胞表面的干扰素受体结合之后,就可以把干扰素想要传达的指令传到细胞核中,激活干扰素想要激活的基因,表达出干扰素想要表达的蛋白,再由这些蛋白代替干扰素完成抗病毒的任务。
它们的作用包括:阻断病毒进入宿主细胞;直接降解病毒的mRNA;抑制病毒蛋白的转录;抑制病毒蛋白的组装等。
除此之外,干扰素还有一个神奇的作用,那就是增强人体的免疫力,帮助人体对抗病毒。
干扰素是一种注射剂,一般在一定的疗程内,有30%~50%的患者可以得到有效的治疗,但是如果长期使用,可能会引起脱发、血小板降低、白细胞降低等副作用。
它有两种,一种是普通的干扰素,另一种是聚乙二醇干扰素。
一般干扰素:成人5~10MU次,每周3次或隔日1次,皮下注射或肌内注射,一般疗程为24周;聚乙二醇干扰素:成人:180微克/1.73平方米体表面积,最大用显180微克/周,1次/周,皮下注射,疗程至少48周,但是费用远高于一般干扰素。
使用干扰素需要特别注意,有可能会发生感冒样症状,症状包括发热、头痛、肌痛和乏力,在睡觉之前最好打一针干扰素,或在打针的时候吃一片非甾体类抗炎药物。
如果患有抑郁、焦虑、偏执等精神疾病,就应该去看心理医生。
由于其不良反应较多,所以禁用于妊娠、严重抑郁症、未能控制的癫痫、失代偿性肝硬化等情况,同时包括未戒掉的酗酒、吸毒者。
核苷类抗乙肝病毒药物核苷类抗乙肝病毒药物是一种与DNA合成原料核苷酸相似的分子,但没有核苷酸的作用。
乙肝抗病毒药物有哪些乙肝抗病毒药物在治疗乙肝患者疾病的过程中,通过药物制剂来抑制病毒复制,并最终清除乙肝病毒,那么你知道乙肝抗病毒药物有哪些吗?下面是店铺为你整理的乙肝抗病毒药物有哪些的相关内容,希望对你有用!乙肝抗病毒药物1、干扰素(普通干扰素、长效干扰素)该类药物的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg,HBsAg 血清转换率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效;缺点:需皮下注射、价格较高、不良反应较多等(流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等)有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。
采用干扰素治疗病情阶段:病毒载量低于109、高ALT水平、HBeAg低滴度、女性、非母婴传播、病程短2、核苷(酸)类似物这类药物的优点是:三性“有效性、易行性、安全性”,但是也有疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发等的缺点。
拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯,克拉夫定等。
拉米夫定(贺普丁)优点:上市时间最长,疗效确切,不良反应少、且进入医保;缺点:持久应答率低、病毒耐药率高(14%,38%,49%,66%)。
阿德福韦(贺维力、名正、代丁等)优点:耐药变异率低(0、3%、11%、18%、29%),对拉米夫定耐药者仍有效;缺点:抗病毒作用较弱,起效慢,有潜在的肾毒性。
恩替卡韦(博路定)优点:作用强,耐药率低(5年累计耐药率1.2%);缺点: 价格较贵。
替比夫定(素比伏)优点:作用强,HBeAg转换率高(22%);缺点:变异率较高,有肌酸激酶升高等副作用,上市时间短,抗病毒作用,长期疗效和安全性都有待证实。
拉米夫定耐药患者优先选择联合阿德福韦酯治疗,不推荐交替使用阿德福韦酯和换用高剂量的恩替卡韦治疗。
阿德福韦酯耐药患者可改用或联合替比夫定,拉米夫定或恩替卡韦治疗。
临床研究显示,核苷类似物耐药患者改用干扰素治疗可能是有效的治疗方法。
3、中医中药中医中药优点是作用机理全面,具有抗病毒、调节免疫、抗炎抗肝纤维化等多重作用,但是却起效慢,抗病毒的速度难以和西药相比。
治疗乙肝的核苷类抗病毒药物缺点分析(全文)概述核苷类或核苷酸类抗乙肝病毒药物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦等。
由于该类药物能迅速抑制乙肝病毒复制,减轻肝脏炎症损害,因此改善慢性乙肝病人的预后,推迟或减少肝硬化和肝癌的发生。
这类药物的优点是每天口服1片,非常方便,其不良反应轻微,服用期间患者没有明显不适,这类药物可以较快使乙肝病毒DNA载量降低甚至转阴。
但是这类药物无法彻底清除和消灭乙肝病毒,只能起到有效抑制乙肝病毒的目的,因此这些药物需要长期服用,直至病毒被清除干净。
药物存在的共同缺点①用药周期漫长,有些患者需要终身服药。
②用药过程中,可能发生病毒变异而耐药,必须更换治疗方案,这不仅增加了患者的经济负担,也使得日后治疗再次发生变异的概率显著增加,各种病毒变异株出现,加大了治疗难度。
③这类药物可以在较短时间内使乙肝病毒DNA转阴,但是却很难出现乙肝病毒e抗原消失、e抗体形成的有利局面,若要达到乙肝病毒表面抗原转阴更是难上加难。
④这类药物一旦使用,不能随便停药,一旦停药,有可能引起病情反弹和复发。
有些患者停药后甚至出现了肝功衰竭,危及生命。
除了这些共性问题之外,这4种药物又有自己特有的一些缺点。
拉米夫定耐药率高拉米夫定具有较强的抑制乙肝病毒作用,疗效确实,至今仍在临床上发挥着一定作用。
此药病毒的耐药变异率高,应用1年的耐药率高达24%,而且平均每年增加15%~20%。
服用4~5年后,将有70%~80%的患者发生耐药。
耐药后可发生病毒学反弹,肝脏功能再次受到损伤,转氨酶升高。
目前已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告,一旦变异耐药发生,需要及时改用恩替卡韦,2片/d;或是加用阿德福韦,长期服用,患者的经济负担明显加重。
由于拉米夫定发生变异耐药的概率较高,如果作为治疗首选要慎重。
拉米夫定每天1片,每片15元左右。
阿德福韦早期效果好,后期效力不足该药耐药发生率较低,服用1年为0%,服用2年为3%,服用3、4、5年分别为11%、18%和29%。
五种乙肝抗病毒药物的比较(全文) 乙肝抗病毒治疗是乙肝治疗的核心内容,从1992年~2005年共有5种抗病毒药物在国际组织上获得批准用于乙肝治疗,这5种药物分别是:普通干扰素a-2b、拉米夫定、聚乙二醇干扰素a-2a、阿德福韦和恩替卡韦。
其中普通干扰素。
a-2b使用时间最长,已经超过10年,拉米夫定使用已有7年,聚乙二醇干扰素a-2a和阿德福韦使用已2年余,恩替卡韦使用不足1年。
普通干扰素a-2b对于非亚裔乙肝患者疗效较好,使用半年后,乙肝病毒DNA转阴率大约为40%左右,发生乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换率大约为18%,一旦获得血清学转换后,巩固时间较长,不易复发。
聚乙二醇干扰素a-2a疗效优于普通干扰素,聚乙二醇干扰素a-2a 治疗乙肝是目前国内外均比较认可的药物之一,该药疗程为6~12个月,大约有65%的患者出现乙肝病毒DNA转阴,其中,出现乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换者约占50%,个别病例发生了乙肝病毒表面抗原转阴,患者一旦获得应答,疗效持续时间较长,但是该药药费昂贵,难以普遍推广使用。
干扰素治疗亚裔人种的乙肝患者疗效远不如非亚裔人种,这是因为亚裔人种的乙肝患者多数是由围生期垂直传播而来,乙肝病毒在体内长期存在,但是肝功却趋于正常,血清乙肝病毒DNA载量较高,感染30~40年后才发生乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换,感染40年后易发展为肝硬化和肝癌。
随访研究表明,这些患者用干扰素治疗后,即使出现乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换,仍有91%患者的血清中用PCR可测到乙肝病毒DNA,其肝硬化和肝癌的发病率仍较高。
拉米夫定在我国使用已超过7年时间,累计治疗病例数超过10万人次,该药抑制乙肝病毒速度较快,一般80%以上的患者使用该药2个月以内可以出现乙肝病毒DNA载量明显下降,1年时乙肝病毒DNA 阴转率达到60%左右,但是乙肝病毒,DNA转阴之后,发生乙肝病毒e-抗原/e抗体的血清学转换比较困难,1年转换率只有39%左右,继续服用拉米夫定,有可能引起病毒变异而发生耐药现象,发生变异的现象主要为YMDD、YIDD和YVDD突变,病毒变异可能导致抗病毒治疗失败和恶化,发生变异的病例数以每年15%~25%的速度递增,因此,目前拉米夫定已经退出美国最新修订的乙肝治疗规范一线选择药物,比较推荐恩替卡韦和阿德福韦,理由是这两种药物长期使用,不易发生病毒变异,疗效较为持久。
国产乙肝抗病毒药物有哪些目前中国的科技水平日益接近世界水平,国产的一些乙肝抗病毒药物也有不错的疗效,那么国产乙肝抗病毒药物有哪些呢,今天来分享给大家:①、阿首洛韦(无环鸟苷,acv)。
对乙型肝炎病毒有暂时性抑制作用。
口服每次1克,每日4次;静点每千克体重用30-45毫克,放入200毫升葡萄糖液中滴注,对丙型肝炎也有效。
临床连用四个月没明显毒副作用。
②、阿糖腺苷类(ara-a或ara-amp)。
体内、体外均证明对乙肝病毒有明显的抑制作用。
经观察用药期间部分患者脱氧核糖核酸酶转阴,生化及肝组织异常均有好转。
③磷甲酸盐。
每日每千克体重用0.16毫克,14日为一个疗程,国外治疗8例重型肝炎,6例存活。
国内使用时副反应大,远期效果尚待观察。
④干扰素(ifn)。
治疗乙型肝炎和丙型肝炎用重组人a1b型干扰素,有肯定抑制病毒的作用,用法为300万单位/次,肌内注射,隔日一次,12周为一个疗程。
⑤重组人白细胞介素存有-2(il-2>。
该药为肌内口服,隔日一次,每次5万单位,属格8周后,改成外木2日一次,属格4周。
或基因工程干扰素和白细胞介素-2联手应用领域。
⑥其他。
胸腺制剂、利巴韦林、左旋咪唑、香菇多糖、强力新、强力宁及植物血凝素等,在治疗慢性乙型肝炎中都有调节免疫功能、促进乙肝表面抗原滴度下降、乙肝e抗原阴转的报道。
中医中药中虎杖、黄芩、赤芍、大黄、牡丹皮等,经试验证明存有毁坏乙肝病毒表面抗原促进作用。
其中大黄、赤芍水煎剂(相等于不含生药1克/毫升)作1:160以上吸收时,仍能够将一定量的乙肝病毒的表面抗原毁坏。
中药复方蚂蚁养肝胶囊在保肝护肝、调节免疫系统中临床证明存有明显促进作用,也就是乙肝蚂蚁疗法的核心药物之一。
治疗乙肝的核苷类抗病毒药物缺点分析作者:刘士敬来源:《中国社区医师》2008年第11期概述核苷类或核苷酸类抗乙肝病毒药物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦等。
由于该类药物能迅速抑制乙肝病毒复制,减轻肝脏炎症损害,因此改善慢性乙肝病人的预后,推迟或减少肝硬化和肝癌的发生。
这类药物的优点是每天口服1片,非常方便,其不良反应轻微,服用期间患者没有明显不适,这类药物可以较快使乙肝病毒DNA载量降低甚至转阴。
但是这类药物无法彻底清除和消灭乙肝病毒,只能起到有效抑制乙肝病毒的目的,因此这些药物需要长期服用,直至病毒被清除干净。
药物存在的共同缺点①用药周期漫长,有些患者需要终身服药。
②用药过程中,可能发生病毒变异而耐药,必须更换治疗方案,这不仅增加了患者的经济负担,也使得日后治疗再次发生变异的概率显著增加,各种病毒变异株出现,加大了治疗难度。
③这类药物可以在较短时间内使乙肝病毒DNA 转阴,但是却很难出现乙肝病毒e抗原消失、e抗体形成的有利局面,若要达到乙肝病毒表面抗原转阴更是难上加难。
④这类药物一旦使用,不能随便停药,一旦停药,有可能引起病情反弹和复发。
有些患者停药后甚至出现了肝功衰竭,危及生命。
除了这些共性问题之外,这4种药物又有自己特有的一些缺点。
拉米夫定耐药率高拉米夫定具有较强的抑制乙肝病毒作用,疗效确实,至今仍在临床上发挥着一定作用。
此药病毒的耐药变异率高,应用1年的耐药率高达24%,而且平均每年增加15%~20%。
服用4~5年后,将有70%~80%的患者发生耐药。
耐药后可发生病毒学反弹,肝脏功能再次受到损伤,转氨酶升高。
目前已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告,一旦变异耐药发生,需要及时改用恩替卡韦,2片/d;或是加用阿德福韦,长期服用,患者的经济负担明显加重。
由于拉米夫定发生变异耐药的概率较高,如果作为治疗首选要慎重。
拉米夫定每天1片,每片15元左右。
阿德福韦早期效果好,后期效力不足该药耐药发生率较低,服用1年为0%,服用2年为3%,服用3、4、5年分别为11%、18%和29%。
抗病毒药物治疗乙肝的最新进展最新进展: 抗病毒药物治疗乙肝的综述摘要:乙肝是一种世界范围内流行的病毒性传染病,已知有超过2.5亿人正在受到疾病的侵袭。
虽然乙肝疫苗预防效果显著,但由于病毒具有血液传播和垂直传播的特点,疫苗的普及程度还需要继续提高。
此外,三价和四价乙肝疫苗并不总是能够在慢性感染者中消除病毒。
因此,发展治疗乙肝的抗病毒药物对于控制和预防疾病的传播至关重要。
这篇综述文章将概括当前已经上市的抗病毒药物的优点和缺点,并且说明正在大规模临床试验中的新药。
关键字:乙肝,抗病毒药物,治疗,临床试验1. 引言乙肝是一种使用乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒性感染。
它被认为是一种慢性疾病,而且常常附着在感染者的肝脏中。
HBV可以通过血液、体液和性传播等多种途径传播。
由于病毒是在细胞内复制,其治疗十分困难。
然而,通过抗病毒药物的治疗,患者可以进入缓解期或完全摆脱病毒。
这篇文章将对当前已经上市的抗病毒药物进行综述,并且考虑正在进行的新药临床试验。
2. 目前上市的抗病毒药物2.1 恩替卡韦恩替卡韦是目前治疗乙肝的”黄金标准”,它既可以抑制病毒复制,还可以减轻症状。
尽管它的副作用相对较小,但一些患者可能会感到乏力和胃部不适。
2.2 阿德福韦阿德福韦也是一种有效的抗病毒药物,并且在临床工作中没有复制性的发生。
该药可以直接降解病毒复制,同时对患者进行保护。
其副作用相对较低,包括轻微的肝功能异常。
2.3 他达拉韦它达拉韦是一种新的抗病毒药物,可用于治疗乙肝。
它与其他抗病毒药物不同之处在于,它可以通过抑制细胞内信号通路来抑制病毒复制。
在不良反应方面,它可能会导致一些心血管副作用。
2.4 依法韦伦依法韦伦是一种治疗乙肝的新药,主要通过抑制病毒DNA在细胞内的复制来缓解症状。
在临床试验期间,它的耐受性相对较好并且是高度有效的。
它的主要副作用是血液生成下降,但这可以通过减小药物剂量以及调整治疗计划来减轻。
3. 正在进行的临床试验3.1 LeflunomideLeflunomide是一种已上市的治疗风湿病的药物。
乙肝抗病毒药物综合分析我国是乙肝大户,有1.2亿乙肝病毒携带者,其中,乙肝患者有3000万人以上,目前,乙肝病毒已成为严重威胁我国人们身体健康的主要传染病之一;乙肝疫苗可预防在未感染人群中的传播,但对已感染乙肝病毒的人群,还需用药物进行治疗,控制和杀灭乙肝病毒的手段有生物制剂、核苷类化学药、中药等药物治疗,在众多治疗药物中,还未能真正清除体内乙肝病毒的药物,甚至,有些药物在停药或病毒产生耐药性后,病毒出现爆发性扩增,造成肝脏严重损伤。
要发现并开发出更有效的抗乙肝病毒药物,只有充分了解乙肝病毒具有独特的病毒特征和感染复制周期的特点,,才能找到更有效预防和治疗乙肝病毒的方法或手段。
本文从以下几方面进行阐述和分析,以图找到更合理、科学的药物开发方向和治疗手段;内容包括:1、乙肝病毒结构及复制周期的特殊性分析;2、控制和杀灭病毒关键环节的分析;3、现已上市和正在研发的抗乙肝病毒药物优点及存在不足的分析;4、形成更有效抗乙肝药物的可能途径。
一、乙肝病毒结构及复制周期的特殊性分析乙肝病毒从其感染周期及结构上,都具有与其他病毒不同的特征;首先从结构上,感染型乙肝病毒颗粒具有以下特征:1、有两层外鞘蛋白结构保护核心乙肝DNA,其中外层是由脂质双层膜镶嵌乙肝病毒表面抗原(HBsAg)构成,内层由乙肝病毒核心抗原(HBcAg)包裹,乙肝病毒DNA依附在核心抗原上。
2、乙肝病毒DNA双链中正链是不完整、有缺失,需要在进入细胞核,在DNA聚合酶作用下延长形成完整的正链。
3、在细胞核中形成的完整、闭合的双链DNA(ccDNA)具有对细胞中DNA酶、药物等形成抗性的特征。
乙肝病毒感染复制具有以下特征:1、乙肝病毒具有嗜肝细胞特征,而引导病毒进入肝细胞的决定因素在于乙肝病毒外层膜结构,HBsAg是导向病毒颗粒进入细胞的关键因素,而脂质双层膜结构容易与肝细胞膜融合,使乙肝病毒顺利进入肝细胞内。
2、包裹DNA内层的HBcAg的作用既有保护病毒DNA被细胞质中DNA酶的破坏,同时可导向病毒DNA进入高尔基氏体和细胞核中。
3、在细胞核中DNA聚合酶的作用下,以负链为模版,延长正链,两条DNA链以共价、闭环的形式存在(cccDNA)。
4、cccDNA在转录酶的作用下,形成mRNA和tRNA,mRNA在细胞浆中翻译HBcAg和HBsAg,tRNA作为模版,在逆转录酶的作用下,形成乙肝病毒DNA负链,以负链为模版,在DNA聚合酶作用下,复制不完整的正链,在整个的逆转录和复制的过程中,tRNA和DNA负链都必须附着在HBcAg蛋白上进行。
5、形成的外包裹HBcAg的病毒双链DNA可进入两条通道,一条通道再次进入细胞核,形成cccDNA,另一条通道进入高尔基氏体,形成由HBsAg镶嵌的脂质双层膜的完整乙肝病毒颗粒,细胞以“吐泡”的方式排出乙肝病毒。
6、完整的乙肝病毒颗粒具有传播感染能力,而在肝组织中感染途径主要以细胞间桥(细胞间通路)进行扩散为主,其次肝组织组织液间传播,以至整个肝组织细胞中都存在乙肝病毒。
7、乙肝病毒感染肝细胞,并不象许多病毒感染后引起细胞破裂或坏死,乙肝病毒并不直接损伤肝细胞,只是间接影响肝细胞蛋白质合成及肝细胞再生,直接对肝细胞发生破坏和损伤的是激发自身免疫系统,从而发起对带有异种抗原的肝细胞攻击。
二、控制和杀灭乙肝病毒关键环节的分析防止乙肝病毒对肝细胞的侵入并在肝细胞中的扩增,是控制和杀灭乙肝病毒的关键。
从乙肝病毒的结构特征和复制、装配的特点,通过控制和抑制以下环节,都能有效达到阻止乙肝病毒对肝细胞的侵入及病毒扩增:1、乙肝病毒颗粒的外层膜(脂质双层膜镶嵌HBsAg)是引入病毒进入细胞的关键,如破坏此层膜结构,将阻断乙肝病毒进入肝细胞及阻断乙肝病毒在肝细胞间的传播。
理论上,使用表面活性剂,可破坏膜结构,以阻断病毒侵入肝细胞;通过HBsAg免疫疫苗激活免疫系统产生抗体或注射HBsAg抗体,通过“空间位阻”效应,可阻断乙肝病毒进入细胞,也可通过激活免疫系统,将病毒体清除。
2、控制或抑制cccDNA转录mRNA、tRNA,或加速病毒mRNA、tRNA破坏。
如阻断了mRNA的形成,就可阻断HBcAg及HBsAg以及逆转录酶蛋白产生,如阻断了tRNA的形成,就阻断了RNA逆转录DNA。
要达到此目的有三条途径:a、抑制cccDNA转录RNA的启动子,但cccDNA是以共价、闭环的结构存在,外界因素很难对其结构发生攻击;b、抑制或阻断转录酶的作用,DNA转录RNA是通过RNA转录酶的作用完成的,但RNA转录酶是肝细胞自身存在的酶,如抑制了RNA转录酶,则肝脏中其他功能蛋白的形成将被抑制,毒性比较大。
c、加速病毒mRNA、tRNA的破坏,干扰素的抗病毒作用的机制可以给予启示,IFN的抗病毒活性主要通过三条途径完成:双链RNA依赖的蛋白激酶途径(PKR,可抑制病毒蛋白的翻译)、2'-5’A系统(可分解病毒RNA)和MX蛋白(干扰病毒的复制和转录)。
干扰素主要的作用,就是激活细胞自身清除异物的功能,达到清除病毒。
3、抑制乙肝病毒DNA聚合酶以及RNA逆转录酶的功能,乙肝病毒在肝细胞中的聚合酶以及自身形成的逆转录酶的作用下,逆转录形成负链DNA,并以负链为模版,在聚合酶的作用下,复制正链。
通过抑制逆转录酶和聚合酶的作用,就可阻断乙肝病毒DNA链的复制及病毒DNA的扩增;目前,大部分已上市的核苷类抗乙肝病毒药物都属于此类作用机制,作用的形式主要通过嘧啶或嘌啉的拟似物或通过代谢后形成的拟似物,通过拟似物以底物竞争性抑制或将拟似物在复制过程中整合在延长的DNA链上,阻断了逆转录酶和聚合酶对DNA链的延长以及DNA链的复制。
4、阻断或破坏HBcAg在乙肝病毒扩增过程中发挥的功能;HBcAg不仅仅是乙肝病毒的结构蛋白质成分,HBcAg在乙肝病毒整个复制和扩增过程发挥重要作用,主要体现在:a、保护乙肝病毒转录和复制过程中形成的RNA和DNA,免遭细胞中的RNA、DNA酶的破坏,因在细胞浆裸露存在的DNA、RNA易被酶破坏;b、在乙肝病毒逆转录和复制过程中,HBcAg充当逆转录酶和聚合酶的附着点,只有HBcAg结构完整,才能保证酶高效、有序完成逆转录和复制的过程,当HBcAg结构被破坏,乙肝病毒逆转录和复制过程将被终止;c、在细胞浆形成的不完成DNA双链,只有通过HBcAg导入,才能进入细胞核,在细胞核聚合酶的作用下,形成共价、闭环、完整双链的乙肝病毒DNA(cccDNA);没有HBcAg的导入,就不能完成在细胞内cccDNA的循环。
三、药物及生物制品在抗乙肝病毒作用中的优缺点分析应用于乙肝病毒预防和治疗的药物,可以分成三大类:1、生物制品,包括乙肝疫苗、乙肝病毒(HBsAg)免疫球蛋白以及干扰素;2、核苷类抗乙肝病毒化药;3、中成药,主要作用在于保肝、护肝、退黄疸等作用,在此不做重点分析。
(一)、生物制品抗病毒作用优缺点分析针对抗乙肝病毒的生物制剂,主要是乙肝疫苗、抗乙肝病毒免疫球蛋白和干扰素,其他如IL-1、IL-2以及胸腺肽应用乙肝病毒的治疗在临床上不常用。
A、乙肝疫苗自20世纪70年代以来,随着生物技术的发展,FIB疫苗也不断更新换代,从第1代血源性乙肝疫苗(PDV),到第2代基因工程FIB疫苗,目前已进入第3代卸3sAg合成肽段FIB 疫苗的研制。
由于PDV的血浆原料减少。
难以大量生产,同时经3步灭活不足以将其中已知和未知的潜在致病因子全部杀灭,目前广泛使用的是基因工程乙肝疫苗.基因工程乙肝疫苗是把修饰、剪接的HBsAg基因编码片段转给酵母、哺乳动物细胞等,而获得高效表达的HBsAg,作为生产HB疫苗的原料。
主要有重组酵母HB疫苗(YDV)、中华地鼠卵巢细胞(CHO)表达的重组FIB疫苗和重组痘苗病毒疫苗3种,目前应用最广泛的是重组酵母HB疫苗(YDV)。
基因工程乙肝疫苗的免疫原性、安全性、免疫持久性、保护率和阻断母婴传播等方面在实践中都已得到了充分证实。
基因工程乙肝疫苗在国内外的广泛使用中取得了明显成功,在现阶段是防制HBV传播的根本性措施.也是控制HB的最有效策略。
乙肝疫苗是主动免疫,通过注射无毒的乙肝疫苗(HBsAg片段),出发自身产生抗HBsAg 的IgG抗体,产生的抗体可以与来自于血源或体液感染的乙肝病毒结合,激活补体系统和天然的免疫系统,对病毒杀灭,阻断了乙肝病毒从血液及体液进入肝细胞途径,对于预防感染乙肝病毒起重要作用。
但乙肝疫苗仅限于未感染乙肝病毒的人群使用,一旦感染了乙肝病毒,注射乙肝疫苗对控制和杀灭病毒作用不大,反而会激活自身免疫系统对携带HBsAg的肝细胞发生攻击,造成肝组织损伤。
原因在于乙肝病毒一旦进入肝细胞后,复制、装配形成的感染型病毒颗粒,释放形式主要不是通过破坏细胞后,病毒进入血液或组织液进行传播,而是通过细胞间桥的方式直接传播其他未感染的肝细胞,此时,通过免疫疫苗产生的抗体不能阻止此种途径的传播。
附:治疗性乙肝疫苗的分析目前,国内外有多家研究机构和跨国公司正在开发治疗性乙肝疫苗。
从免疫学的角度分析,对大部分病毒,自身免疫发挥抗病毒作用,主要是通过细胞免疫和淋巴因子发挥作用的,而体液免疫抗病毒方面的作用,除呼吸道、生殖道和肠道通过分泌型IgA(sIgA)抗体发挥抗病毒作用外,其他产生的抗体反而起到免疫抑制和免疫耐受的作用。
基于以上的考虑,治疗性免疫疫苗的开发,重点在于激发细胞免疫和淋巴因子的形成,激活的自身细胞免疫直接对携带乙肝病毒的肝细胞发生攻击,从而杀灭乙肝病毒。
治疗性乙肝疫苗使用的抗原有:乙肝病毒DNA、灭活乙肝病毒、重组HBsAg抗原,但乙肝病毒DNA,抗原的免疫原性弱,不易激活免疫系统;灭活的乙肝病毒作为抗原,存在还有残留病毒活性(因乙肝病毒抵抗理化因素杀毒的能力强)的风险。
通过激活的特异性免疫反应,对肝细胞中的乙肝病毒发生攻击,参与免疫攻击的细胞主要由T c、k细胞、NK细胞以及细胞毒因子,使携带乙肝病毒的肝细胞都成为免疫攻击细胞的靶细胞,在攻击的过程中,不仅把乙肝病毒杀死,同时,把携带乙肝病毒的肝细胞也出现损伤或被杀死;在这种状况下,在临床应用过程中,有可能出现大面积肝组织坏死风险。
治疗性乙肝疫苗,尽管目前已成为国内外机构和公司研究的热点,但其存在以下不足:⑴、其使用的乙肝病毒抗原,免疫原性弱,不易激发免疫系统引起特异性免疫反应,产生抗病毒作用的效果差。
⑵、在携带乙肝病毒的人群中,有相当部分的人群血液中存在乙肝病毒的抗体,当使用外源性抗原时,容易与自身产生的抗体发生反应,形成免疫复合物,造成包括肾等组织的损伤;或增加外源性抗原,进一步强化了免疫耐受(免疫无应答)。
⑶、大部分乙肝病毒携带者,随着感染时间的延长,肝组织中许多肝细胞都存在乙肝病毒,当激活特异性免疫反应时,将引起大量的肝细胞坏死。