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局灶节段肾小球硬化研究进展张莉，杨毅*浙江大学医学院附属第四医院，浙江 义乌 322000【摘要】局灶节段型肾小球硬化(FSGS)是导致终末期肾病(ESRD)的重要病因，FSGS是一种组织学模式，它可能有六种不同潜在病因，但相似的都是足细胞损伤和耗竭。
【关键词】局灶节段型肾小球硬化；终末期肾病[中图分类号]R692.6 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2020)03-0200-02FSGS的诊断和评估依赖于病史、临床实验室结果以及肾脏组织病理学。
尿蛋白量可以是肾病综合征范围，也可以小于肾病综合征范围。
关键是排除可能导致类似表现的其他全身性疾病或原发性肾脏疾病。
在此，我们将重点放在基于临床和组织病理学依据的FSGS评估上。
1 流行病学相对于其他肾小球疾病，FSGS的患病率在全球范围内呈上升趋势，并且是ESRD的主要原因。
回顾了来自世界各地的公开文献，并报告了每年的发病率介于每年0.2～1.8每100,000人口之间。
澳大利亚采取宽松的肾活检政策，是FSGS发生率最高的国家之一[1]。
FSGS的发病率通常在男性中较高，约为女性的1.5倍。
2004年有人指出FSGS导致了美国ESRD 20年之久的增长趋势[2]，发病率(以百万患者表示)为：黑人6.8，西班牙裔3.7，白人1.9。
FSGS患病率在其他人群中也为上升趋势。
在尼日利亚，肾病综合征的主要病因已经从三日疟(约1960年代)转变为膜增生性肾小球肾炎(约1980年代)，再到FSGS(至今)。
导致FSGS发病率和患病率增加的因素在很大程度上是未知的。
有些增加可能归因于识别能力的提高。
肥胖和慢性炎症加重了适应性FSGS的发生率可能会上升，但缺乏流行病学数据。
在FSGS类别中，新兴数据表明与APOL1的关联定义了最有可能发展为ESRD的人群。
组织学变异预示预后具有不同的进展速度。
2 分类FSGS的分类是多方面的，包括病理生理，组织学和遗传因素。
局灶阶段性肾小球硬化症的病理诊断和分型（FSGS）北大一院王素霞1、FSGS（focal segmental glomerulosclerosis）指一种临床病理综合征：临床上表现为大量蛋白尿或肾病综合征，多数表现为激素治疗抵抗，并进行性发展至终末期肾病（ESRD）；病理以局灶、阶段分布的肾小球硬化病变及足细胞的足突融合为特征。
2、FSGS的病因学分类：原发性或特发性FSGS；继发性FSGS；足细胞蛋白分子的变异：Podocin,α-actinin；药物毒性：heroin, α-干扰素等；肾小球血液动力学改变所致的代偿性改变；各种慢性肾小球肾炎的进展过程。
Am J Kidney Dis 2004;43:368-3823、FSGS的基本病理特征：光镜组织学：肾小球：硬化病变：肾小球毛细血管袢的管腔闭塞、实性变伴有机质增多，可伴泡沫细胞浸润粘连斑（synechiae）；与包曼氏囊壁粘连玻璃样变（hyalinosis）：硬化区，Ms足细胞：空泡变性，增生及肥大肾小管及间质：小管萎缩，间质L-M浸润白纤维化小动脉：管壁增厚，可伴玻璃样变免疫荧光：IgM及C3+：团块样，节段性沉积，可办Clq弱＋性；白蛋白，IgG，IgA＋：肾小球足细胞及肾小管上皮细胞的吸收蛋白免疫球蛋白及补体：全部阴性。
光镜检查：节段硬化襻：基弟膜皱缩，玻璃样物质积聚及毛细血管腔的狭窄或闭塞，含透明脂滴的泡沫细胞。
足细胞：足突融合，细胞突起消失，绒毛样变性；胞质内细胞器肿胀，空泡形成，微丝骨架斑块样聚集，溶酶体增多，高密度蛋白质吸收滴；足突与GBM玻璃，GBM裸露。
弥漫性足细胞损伤：硬化或未硬化的毛细血管襻4、FSGS的病理诊断：肾活检标本制作要规范：肾小球数目>10个，切片厚度为3um，观察15张连续切片；HE、PAS、Masson及PASM全套染色。
免疫荧光及投射电镜检查：辅助及鉴别诊断病理诊断的程序：具备FSGS的基本病理特征，以光镜组织学作为病理诊断的基础，结合临床、免疫荧光及电镜检查除外继发性FSGS；根据FSGS的组织学变异特点，再进行病理分型5、原发型FSGS的病理类型（2004）：门部型FSGS（perihilar FSGS）；顶端型FSGS（tip FSGS）；细胞型FSGS（celluar FSGS）；塌陷型FSGS（collapsing FSGS）；非特殊型FSGS（not otherwise specified FSGS,NOS）门部型FSGS：节段性硬化或玻璃样变主要发生在肾小球的门部或血管极处（>50％）；常见肾小球肥大、粘连极玻璃样变；常见小动脉的玻璃样变；足细胞增生及肥大：少见；临床联系：肾小球高滤过或高压力的血液动力学改变所致继发性FSGS，常呈门部改变，应予以鉴别。
什么是局灶性肾小球硬化症？【概述】局灶性肾小球硬化症（focal glomeruloscerosis）是指肾小球毛细血管袢有局灶性节段性硬化或透明变性，无明显细胞增生的一类肾小球毛细血管。
可作为系膜增生、系膜IgM沉积和局灶性肾小球硬化，可是微小病变性肾病对类固醇耐药，反复发作慢性进展的后果。
亦有对激素无效的原发性肾病综合征早期肾活检即为局灶性肾小球硬化。
故对本病是否作为一种独立的肾小球疾病尚有争论。
但从代表一种与其他肾脏病不同的临床病理类型，亦可作为一独立的疾病，较为常见，且有逐渐增加的趋势。
【病因学】（一）原发性局灶性肾小球硬化症病因不明。
（二）继发性局灶性肾小球硬化症1、肾小球疾病海洛因相关性肾病、肿瘤相关性肾病、糖尿病、艾滋病、遗传性肾炎、IgA肾病、先兆子痫及何杰金病等。
2、肾小管、间质与血管疾病返流性肾病、放射性肾炎、止痛剂肾病及镰状细胞病等。
3、其他肾发育不全、肥胖及老年性等。
【发病机理】大多认为肾小球血流动力学的变化或基底膜损伤导致小球系膜组织超负荷摄取大分子物质造成肾小球硬化。
人类近髓肾单位胚胎发生早、体积大，有较高的滤过率，毛细血管内高压、高滤过最终导致结构损害，本病近髓肾单位损害出现早且严重。
可由于节段性肾小球上皮细胞损害，使基底膜上阴离子电学屏障受损，慢性蛋白尿超负荷，持续高滤过、高灌注终将导致肾小球硬化。
肾小球肥大与泡沫细胞生成在本病形成与发展中有重要意义。
在5/6肾切除动物模型中，肾小球毛细血管血浆流量及压力均增加，肾小球上皮细胞明显受损，残余肾单位功能亢进，导致透明样变性。
Fogo等将原发性局灶性肾小球硬化症的病理生理与临床相联系后，发现成人及儿童本病患者的平均肾小球面积明显大于同年龄的微小病变者。
重复肾活检亦证实，一些本病最初表现为微小病变时，即有明显的肾小球增生。
另外，在许多原发性局灶性肾小球硬化症患者的肾小球中可见泡沫细胞，它具有巨噬细胞的组化特点，并可由循环单核细胞或系膜细胞转化而成。
局灶性肾小球硬化症
【概述】
局灶性肾小球硬化症（focal glomeruloscerosis）是指肾小球毛细血管袢有局灶性节段性硬化或透明变性，无明显细胞增生的一类肾小球毛细血管。
可作为系膜增生、系膜IgM沉积和局灶性肾小球硬化，可是微小病变性肾病对类固醇耐药，反复发作慢性进展的后果。
亦有对激素无效的原发性肾病综合征早期肾活检即为局灶性肾小球硬化。
故对本病是否作为一种独立的肾小球疾病尚有争论。
但从代表一种与其他肾脏病不同的临床病理类型，亦可作为一独立的疾病，较为常见，且有逐渐增加的趋势。
【治疗措施】
（一）一般治疗表现为大量蛋白尿、水肿者，给予低盐饮食，适当应用利尿剂。
低白蛋白血症明显者，可适量用白蛋白。
高血压明显者，限钠、利尿无效，可加用降压药如血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂等。
（二）激素及其他免疫抑制剂
1.激素以肾病综合征为主要表现者，尤其原先肾活检为微小病变，发展为局灶性节段性肾小球硬化者，仍首选激素，大多反应良好，成人剂量，强的松0.5～1mg/（kg·d），6～8周，以后逐渐减量过度到隔日疗法，总疗程在1年以上。
Pei等报告用强的松治疗原发性局灶性肾小球硬化，完全缓解率可达47％，而且这些病人5年肾脏健存率明显高于无缓解者（96％比55％）。
虽然有资料激素
加用细胞毒药物的疗效并不比单独应用激素更好。
但多数学者主张对激素无效，依赖型及反复发作型者应联合用药。
因细胞毒药物能明显降低复发率和延长缓解期。
并可减少激素的用量，减少其副作用。
多选用环磷酸胺，间歇静脉用药，总剂量＜150mg/kg。
亦可口服苯丁酸氮芥。
近年来，亦有用环孢素Ａ治疗本病，近期有一定疗效，在减量或停药过程中易复发。
且价格昂贵及潜在的肾毒性，故不宜作首选药物。
（三）其他治疗血管紧张素转换酶抑制剂不仅可降低血压，且可减少尿蛋白，可能有益于延缓肾衰。
另外，本病伴肾病综合征者不仅高凝血症，尚有肾内凝血、球囊粘连，应予以抗凝治疗如：潘生丁25～75mg/d，华弗林2.5mg/d，可减少蛋白尿，改善肾功能。
【病因学】
（一）原发性局灶性肾小球硬化症病因不明。
（二）继发性局灶性肾小球硬化症
1.肾小球疾病海洛因相关性肾病、肿瘤相关性肾病、糖尿病、艾滋病、遗传性肾炎、IgA肾病、先兆子痫及何杰金病等。
2.肾小管、间质与血管疾病返流性肾病、放射性肾炎、止痛剂肾病及镰状细胞病等。
3.其他肾发育不全、肥胖及老年性等。
【发病机理】
尚不清。
大多认为肾小球血流动力学的变化或基底膜损伤导致小球系膜组织超负荷摄取大分子物质造成肾小球硬化。
人类近髓肾
单位胚胎发生早、体积大，有较高的滤过率，毛细血管内高压、高滤过最终导致结构损害，本病近髓肾单位损害出现早且严重。
可由于节段性肾小球上皮细胞损害，使基底膜上阴离子电学屏障受损，慢性蛋白尿超负荷，持续高滤过、高灌注终将导致肾小球硬化。
肾小球肥大与泡沫细胞生成在本病形成与发展中有重要意义。
在5/6肾切除动物模型中，肾小球毛细血管血浆流量及压力均增加，肾小球上皮细胞明显受损，残余肾单位功能亢进，导致透明样变性。
Fogo等将原发性局灶性肾小球硬化症的病理生理与临床相联系后，发现成人及儿童本病患者的平均肾小球面积明显大于同年龄的微小病变者。
重复肾活检亦证实，一些本病最初表现为微小病变时，即有明显的肾小球增生。
另外，在许多原发性局灶性肾小球硬化症患者的肾小球中可见泡沫细胞，它具有巨噬细胞的组化特点，并可由循环单核细胞或系膜细胞转化而成。
一些细胞因子和生长因子如
IL-1、α-TNF、IL-6等在导致肾小球硬化中起一定作用。
尚有动物实验发现，血清胆固醇水平与硬化程度相关。
免疫损害亦参与本病的发生与发展，免疫病理中肾小球硬化区可见IgM与C3颗粒样沉积。
电镜显示硬化病灶有大量电子致密物沉积。
且本病在肾移植中易复发。
【病理改变】
本病诊断主要靠肾活检。
光镜下可见部分肾小球的某些节段为玻璃样均质蛋白物质。
而未硬化处相对正常。
硬化区的典型病变可见大量无细胞的基质物及透明样物质。
PAS染色呈阳性反应。
毛细
血管塌陷、泡沫细胞形成和局部上皮细胞增生，肾小球与包氏囊粘连，位于皮髓交界处小球最先累及。
在非硬化区，肾小球毛细血管上皮细胞肿胀、增生，胞浆中可见空泡变性及较大的PAS阳性粒滴。
相应的肾小管萎缩及肾间质纤维化，呈灶性分布。
免疫荧光检查：常在硬化区可见IgM和C3沉积。
电镜下：硬化病灶有大块电子致密物沉积。
非硬化区毛细血管袢呈现广泛上皮细胞足突融合和消退，病变严重时，上皮细胞可以从基膜上分离、脱落。
【临床表现】
本病可发生于任何年龄，以青年为主。
男性多见。
均表现为持续性非选择性蛋白尿。
典型病例多以肾病综合征起病，约占50％左右，占原发性肾病综合征5％～20％。
50％～60％患者有血尿。
高血压和肾功能损害报告不一，从10％～50％不等，临床表现尤其尿蛋白的水平与预后有关。
【预后】
与多种因素有关：①尿蛋白水平：尿蛋白＞10克/24小时，病情进展很快，多在6年内出现肾功能丧失；尿蛋白3～3.5g/24h 者，50％6～8年发展成终末期尿毒症。
＜3g/24h，10年后肾功能仍维持在正常水平。
②肾病缓解与否-治疗反应：凡对激素敏感者很少发展至肾衰。
完全缓解者，终末期肾衰发生率15％，未完全缓解者则为85％。
③年龄：成人相对较好。
有报告本病肾病综合征的发生率与复发率，成人分别为55％与15％，而儿童则为76％与80％。
④种族：Ingulli等对儿童肾病综合征研究发现黑人的发生率高于
白人，且发展迅速。
78％黑人8.5年内发展为终末期尿毒症。
在相同的时间内白人仅33％。
⑤病程及高血压程度：凡就诊时已介病程后期，高血压严重者预后差。
⑥肾组织病理：损害程度严重或同时有膜性、系膜增生性及血管性损害者易进入肾衰。
