透皮给药研究中促进药物吸收的方法

101第17卷 第8期 2015 年 8 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 17 No. 8 Aug .，2015透皮给药系统或称经皮治疗系统（Transdermal Drug Delivery Systems 或Transdermal Thrapeutic Systems，简称TDDS 或TTS）是指药物在经皮肤给药后，由毛细血管吸收进入血液循环而达到有效血药浓度，产生全身或局部治疗作用，实现疾病治疗和预防的一类制剂。

1981年，美国Alza 公司首创的东莨菪碱经皮给药系统问世，此后陆续有十多种产品上市。

目前在美国销售最好的是尼古丁贴剂，通过控制释放尼古丁来帮助戒烟[1]。

现在国内也相继批准了可乐定透皮贴剂、雌二醇控释贴片和甲硝唑口腔黏贴片等产品。

经皮给药制剂2005年全球销售额达127亿美元，2010年达215亿美元，2015年将达315亿美元，年均增长17.8%，远超医药工业平均增长率[2]。

已形成口服、注射和经皮给药系统三足鼎立态势，经皮给药系统有广阔的市场前景。

而由于人体皮肤角质层的屏障作用，许多药物的皮肤渗透量不能满足治疗要求，因此促进药物透皮吸收的方法研究，在经皮给药制剂的研制过程中受到广泛重视。

1 透皮给药系统的基础1.1 皮肤的结构和生理特性皮肤包括角质层、活性表皮层、真皮和皮下组织，其中角质层和活性表皮层合称为表皮。

角质层是由角层细胞镶嵌在细胞间脂质组成的片层结构，类似于“砖”和“水泥”。

表皮尤其是最外层的角质层是机体防止水分蒸散及外来物质侵入的天然屏障，同时也成为限制物质内/外移动的主要障碍，见图1。

图1 皮肤结构模式图1.2 药物透过皮肤的途径药物透过皮肤吸收的途径主要有2种：①透过表皮进入真皮，扩散后经毛细血管吸收转移至体循促进药物透皮吸收方法研究进展张红1，2，张华3，张伟2（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.青岛海慈医疗集团，山东 青岛 266033；3.菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）摘 要：目的：介绍透皮给药系统中促进药物透皮吸收的一些方法。

透皮给药系统概论一透皮给药系统的概念、特点、发展1 概念透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermal drug delivery systems, transdermal thrapeutic systems,简称TDDS,TTS）：指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。

2 特点（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。

（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。

（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。

（4）使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。

3 发展自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。

我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。

近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。

目前国内正以现代科学技术方法进行研究使之提高，将使祖国的医药学得以发扬光大。

同时对TTS的研究也作了大量的工作。

硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。

为了使更多的药物能经皮给药，目前国内外学者对TTS研究的重要内容是：（l）对TTS的基础材料的研究；（2）药物透皮吸收机理的研究；（3）寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法。

二透皮给药系统的分类及组成1 复合膜型复合膜型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成。

促进透皮吸收的中药-------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。

一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。

透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。

为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。

而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。

如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。

现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述：乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。

酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。

主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。

乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。

另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。

醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。

酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。

醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。

如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。

薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。

药剂学促进透皮吸收技术的机制【作者：武汉大学中南医院方世平中国科学院武汉病毒研究所杨宝玉】摘要目的了解药剂学促进透皮吸收技术的机制。

方法选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。

结果促进药物经皮吸收的药剂学技术主要包括两大类：一、可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮吸收促进剂，其促透机理主要有改变皮肤角质层细胞排列，影响皮肤角质层水合作用；对皮脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。

二、改变药物的物理特性如脂质体、传递体和β-环糊精等包封技术，其促透机理主要有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。

结论药剂学促透的机理主要是影响皮肤角质层，作用于皮肤附属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸收的速率和总量。

药物经皮吸收的独特优点：避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。

近来，国内外研究较多。

经皮给药要达到临床的治疗作用，关键是提高药物的透皮速率和总量。

其方法目前有3种：促进透皮吸收（简称“促透”下同）的物理技术、生化技术和药剂学技术。

本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。

一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：1、促透剂的促透机制主要有以下几种假说：（1 ）、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。

促使药物分子顺利通过。

用扫描电镜观察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发现皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，出现裸细胞，并有小黑洞形成。

表明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。

其裂隙增加至0.2～0.5 μm 。

在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观察到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细胞间隙由正常的0.86 μm增至2.6 μm。

透皮给药系统的研究现状摘要：主要介绍透皮给药系统的概念，影响因素;促进药物吸收的促进剂及促进药物吸收的物理学方法，主要有离子导入法、电致孔法、超声波法、微针法、无针注射法、激光法和红外法、加热法。

关键词：透皮给药系统、透皮吸收促进剂、离子导入法、电致孔法、超声波法、微针透皮给药系统、无针注射法。

透皮给药系统或称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems , transdermal therapeutic systems, 简称TDDS,TTS) 是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。

广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等。

该类制剂为一些长期性疾病、慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。

透皮给药制剂与常用普通剂型比较具有以下特点【1】：①可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不良反应; ②避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度; ③减轻注射用药的痛苦; ④患者可自己用药,出现问题可及时停药,使用方便; ⑤减少给药次数和剂量。

药物渗透进皮肤的途径有毛孔及附属皮脂腺、汗孔、连续的角质层。

自1974年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱后，国内外学者对TTS进行了大量研究,包括影响因素，透皮吸收促进剂，促进药物透皮吸收的新技术等。

1.影响药物透皮吸收的因素影响药物透皮吸收的因素有很多，主要有皮肤因素，剂型因素和药物的性质等。

皮肤是人体的天然屏障,角质层形成了透皮给药的限速屏障, 大部分体表的角质层有l5～25层扁平角质细胞,总厚度约为10 gm。

虽然有大分子通过被动扩散而透过角质层的报道, 但一般认为经透皮给药的理想药物分子量应< 400Da。

另外, 一个可行的透皮给药药物的剂量应< 20 mg/d。

因此,皮肤阻碍药物进入体内,大多数药物,即使是剂量低、疗效高的一些药物,透皮速率也难以满足治疗需要,成为研究开发TTS的最大障碍。

促进药物透皮吸收的方法
1.
使用溶剂载体技术：溶剂载体技术是一种利用溶剂将药物溶解，然后将其均匀地分散在载体中，以提高药物的透皮吸收率的技术。

2.
使用脂质体技术：脂质体技术是一种将药物与脂质体结合，以提高药物的透皮吸收率的技术。

3.
使用微胶囊技术：微胶囊技术是一种将药物包裹在微小的胶囊中，以提高药物的透皮吸收率的技术。

4.
使用超声波技术：超声波技术是一种利用超声波将药物分散成微小的颗粒，以提高药物的透皮吸收率的技术。

5.
使用负载载体技术：负载载体技术是一种将药物与负载载体结合，以提高药物的透皮吸收率的技术。

透皮吸收扩散池法-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：透皮吸收是指通过皮肤将药物或其他化学物质传输到体内的过程。

这是一种重要的给药途径，因为皮肤是人体最大的器官之一，能够提供广泛的应用领域，包括药物治疗、化妆品、农药等。

然而，要实现有效的透皮吸收，需要克服皮肤的屏障功能，即角质层的阻抗。

为了解决这个问题，透皮吸收研究中采用了扩散池法。

扩散池法是一种模拟在透皮吸收过程中药物在皮肤上的传输情况的实验方法。

它通过将药物溶液放置在一个特定的扩散池中，利用药物的浓度差异和扩散力来模拟药物通过皮肤的吸收过程。

通过测量药物在不同时间和不同浓度下的透过率，可以评估皮肤的透过性能以及药物在透皮过程中的释放特性。

扩散池法已经在透皮吸收研究中得到广泛应用，尤其是在药物传输和化妆品领域。

它不仅可以评估不同药物的透皮性能，还可以研究药物的透皮机制、提取剂的选择、皮肤条件的影响等。

此外，扩散池法还可以用于筛选药物和化妆品的配方，优化透皮给药系统的设计，提高药物的透皮吸收效率。

总之，透皮吸收扩散池法是一种重要的研究工具，可以帮助我们深入了解透皮吸收过程，优化药物和化妆品的透皮性能，并促进透皮吸收领域的发展。

在本文中，我们将详细介绍扩散池法的原理、透皮吸收的基本过程以及扩散池法在透皮吸收研究中的应用。

同时，我们还将总结扩散池法的优点，提出改进方向，并展望扩散池法在透皮吸收领域的未来发展。

1.2文章结构1.2 文章结构部分的内容：本文将按照以下结构来进行详细介绍和讨论扩散池法在透皮吸收研究中的应用。

首先，在引言部分将对扩散池法和透皮吸收的概念进行概述，介绍扩散池法作为一种研究透皮吸收的方法的背景和意义。

接着，文章将分为正文部分和结论部分。

在正文部分，将详细阐述扩散池法的原理，包括透皮吸收的基本过程和扩散池法在透皮吸收研究中的应用。

首先，解释扩散池法的原理，包括扩散池的结构和工作原理，以及如何通过扩散池来模拟和研究透皮吸收过程。

透皮吸收促进剂药剂学理论说明1. 引言1.1 概述透皮吸收促进剂是一种重要的药剂学研究领域，它被广泛应用于药物透皮给药系统中。

通过使用透皮吸收促进剂，可以增强药物在皮肤层中的吸收能力，提高治疗效果，同时降低副作用和毒性。

随着对透皮给药系统的需求不断增加，人们对于透皮吸收促进剂的研究也日益深入。

1.2 文章结构本文主要分为五个部分进行阐述。

首先，在第二部分中我们将介绍透皮吸收促进剂的定义、原理以及其分类和应用领域。

接着，在第三部分中我们将探讨与该主题相关的药剂学基础知识，包括药物透皮吸收过程、药物分子在皮肤层中的扩散原理以及影响透皮吸收的因素。

然后，在第四部分中我们将详细讨论目前已有的透皮吸收促进剂作用机制与方法的研究进展，并按照化学增渗法、物理增渗法和生物技术增渗法这三种方法进行分类介绍。

最后，在第五部分中我们将对研究成果进行总结与归纳，分析存在的问题和挑战，并探讨未来透皮吸收促进剂领域的发展方向和研究重点。

1.3 目的本文旨在全面阐述透皮吸收促进剂的药剂学理论知识，提供关于透皮吸收促进剂作用机制与方法的研究进展的详细分析，并对该领域未来的发展方向和研究重点进行探讨。

通过深入了解透皮吸收促进剂的相关知识，有助于指导合理应用该技术，以进一步推动药物透皮给药系统的发展，提高治疗效果并改善患者的生活质量。

2. 透皮吸收促进剂2.1 定义和原理:透皮吸收促进剂是一类能够提高药物经皮肤吸收的化合物或技术。

其作用机制通常通过改变皮肤的屏障特性，增加药物在皮肤层中的渗透，从而促进药物的吸收。

2.2 分类和应用:根据作用机制和来源，透皮吸收促进剂可以分为以下几类:- 化学增渗法: 这类促进剂通过改变药物的溶解度、降低角质层的阻力或破坏细胞之间的连接来提高药物经皮肤吸收。

例如，十二烷基硫酸钠（SDS）是一种常用的表面活性剂，可通过破坏角质层间脂质结构来增加药物的渗透。

- 物理增渗法: 这类促进剂利用物理手段如电流、超声波、微针等来改变皮肤层的结构和通透性，从而提高药物吸收。

促进药物透皮吸收的方法研究综述姓名郁红礼学号20051320经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem，TDDS)或经皮治疗系统(transdermaltherapeuticsystem，TTS)是药物经皮肤吸收到达体内起局部或全身治疗作用的一种制剂。

它具有以下特点:可以避免影响药物胃肠吸收的各种因素，如pH值、酶、药物和食物的结合；避免首过效应；具有缓释作用；保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内；可以采用治疗指数较低的药物；提高病人的依从性；随时终止给药。

因此，它越来越引起药学工作者的关注，对它的研究也取得了很大的成就。

但是，由于皮肤角质层的限速屏障作用，大多数药物的透皮性能很差，透皮给药后，渗透速率和渗透量达不到治疗要求，所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性，提高药物透过皮肤的量，就成了经皮给药系统的关键。

近年来，随着新材料、新工艺和新设备的不断发展，促渗透方法的研究也取得了很大的进展，使更多药物开发成TDDS制剂成为可能。

为此对近几年在促进透皮吸收方面所采用的方法作一综述。

1 渗透促进剂渗透促进剂是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。

理想的渗透促进剂应具有以下特性:①具有化学惰性、化学稳定性，无药理活性；②可逆地改变皮肤特性，起效快；③与药物和基质无配伍禁忌；④无毒，无刺激性，无过敏性，无变态反应；⑤无色，无味，无嗅，价廉；⑥在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好的相容性。

迄今为止，完全符合上述要求的渗透促进剂几乎没有，但是，也开发了大量的性能良好的渗透促进剂(见表1)。

渗透促进剂的种类不同，其作用机制也不尽相同。

Williams和Barry提出脂质蛋白分配理论(LPP)，认为渗透促进剂的作用可能与下述一种或几种机制有关:破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性；与细胞间蛋白作用提高渗透性;增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂分配进入角质层。

药物透皮吸收常用实验方法概述李新圃,郁杰,罗金印,李宏胜,巩忠福--中兽医医药杂志 JTCVM2001（6）(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050)治疗畜禽疾病的传统给药方式主要是采用注射、口服或将药物投入饮水或饲料中。

随着制剂技术的不断发展,透皮制剂在兽医临床上的应用日趋广泛。

透皮制剂与其他给药方式相比较,主要具有可产生持久、恒定及可控的血药浓度;避免肝脏对药物首过代谢的降解作用;给药方法简单、可减轻副作用、在发生问题时能及时停止给药;可减少给药次数和剂量等优点。

鉴于此,透皮制剂在兽医临床领域倍受关注。

近年来,兽医科技工作者通过不懈努力,已有许多兽用透皮制剂相继问世,使用最多的是杀虫剂。

透皮实验法是研究透皮吸收药物必不可少的实验手段,笔者就几种常用的透皮吸收实验方法作一简述。

1 体内法111 化学测定法〔1〕该方法是根据药物透皮吸收的原理,直接将药膏涂在机体皮肤上,在不同间隔时间测定血、尿、粪中药物的含量,观察药物的透皮吸收情况。

由于有些药物的透皮吸收量很小,药物在体内的分布和代谢很复杂,有时可用测定用药部位残存的药物量来反映药物透皮吸收情况。

如魏雪纹等〔2〕在吡罗昔康涂膜剂的透皮吸收实验中,使健康家兔禁食24h,腹部备皮6×10cm2,涂药20ml,分别于2、4、6、8、10、20、24、25h耳静脉采血,经处理后在Κmax=352±1波长处测UV吸收值,经数据处理得制剂的透皮吸收为一级释药过程。

归成等〔3〕将不同基质的几种硝酸甘油软膏涂布于受试者前臂内侧的皮肤上,分别于不同时间间隔取下皮肤上的药膏,测定其中残留的硝酸甘油含量,结果表明硝酸甘油与亲水性基质亲和力小、释放快、易被皮肤吸收;而与亲脂性基质亲和力大、释放慢、不易被皮肤吸收。

112 组织检查法该方法是利用检查组织及其切片以测定某些药物应用于皮肤后所产生的对局部组织的影响作用。

周一平等〔4〕在大鼠肉芽肿形成实验中,给鼠后颈部植入滤纸片一块,术后2～6d,在试验组及对照组动物滤纸片上方皮肤涂擦吲哚美辛擦剂和对照药液,7d后处死实验大鼠,剥离出肉芽肿称重,结果表明,含有Azone的吲哚美辛擦剂对肉芽肿重量的抑制率为71%,与对照组比较,P<0.01。