国内独家最新止吐药--甲磺酸多拉司琼注射液(临床使用)

化疗所致恶心呕吐防治指南（2014版）美国NCCN指南（2014，V2），中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC），中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）临床上多种抗肿瘤治疗都可以引起恶心呕吐，其中以化疗引起的最为常见和较为严重，其他的药物治疗（分子靶向药物和止痛药物等）、放疗以及手术等都可能引起患者恶心呕吐。

当并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等，也可发生不同程度的恶心呕吐。

恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对于治疗的依从性，并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。

因此，积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。

本文讨论化疗治疗（化疗）所引起的恶心呕吐的机制、分类、预防和处理原则、常用的预防药物和出现恶心呕吐后的应对办法。

一、化疗所致恶心呕吐（CINV）的病理生理呕吐中枢和化学感受器触发区（CTZ）可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。

除CTZ的传入信号之外，化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜，肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核，或间接通过CTZ 启动呕吐反射。

来自中枢神经系统的直接刺激时，前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。

神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。

与化疗所致恶心呕吐（CINV）关系最密切的神经递质为5?羟色胺（5-HT）、P物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。

近年来认为5-HT是在CINV，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中均有多种5-HT受体。

P 物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽（NK）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。

不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。

例如顺铂化疗后8～12h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。

•临床医学-肿瘤-中国医药导报2021年2月第18卷第5期阿瑞匹坦联合地塞米松及多拉司琼治疗肺小细胞癌EP方案化疗致恶心呕吐的效果高健徐细明陈嘉羽武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060［摘要］目的评价阿瑞匹坦联合地塞米松及多拉司琼治疗小细胞肺癌EP方案化疗致恶心呕吐的效果。

方法回顾性分析2017年12月一2019年12月武汉大学人民医院肿瘤中心40例初治且明确病理诊断的小细胞肺癌患者临床资料，依据随机数字表法将其分为对照组及实验组,每组各20例。

所有患者均给予依托泊苷及顺铂联合化疗，对照组每天化疗前30min给予多拉司琼静脉滴注及口服地塞米松预防性止吐治疗，实验组每天化疗前30min 给予多拉司琼静脉滴注、口服地塞米松及阿瑞毗坦预防性止吐治疗。

比较两组化疗后急性期、迟发期和整体期恶心呕吐控制情况及不良反应。

结果两组急性期、延迟期及整体期恶心控制总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

两组急性期、整体期呕吐控制总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；实验组延迟期呕吐控制总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)遥两组常见不良反应均为I耀域级，无芋耀郁级不良反应遥结论阿瑞 匹坦联合地塞米松及多拉司琼治疗小细胞肺癌EP方案所致恶心呕吐的效果良好，且不良反应小,尤其对延迟期呕吐疗效确切。

［关键词］神经激肽1-受体拮抗剂；阿瑞匹坦；小细胞肺癌；化疗；预防性止吐［中图分类号］R734.2［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2021)02(b)-0088-06Efficacy of Aripitan combined with Dexamethasone and Dorasetron in the treatment of nausea and vomiting caused by EP regimen chemotherapy for small cell lung cancerGA O Jian X U Ximing CHEN JiayuCancer CenLer,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China[Abstract]Objective To evaluaLe Lhe efficacy of AripiLanL combined wiLh DexameLhasone and DolaseLron in Lhe LreaL-menL of nausea and vomiLing caused by EP regimen chemoLherapy for small cell lung cancer.Methods Clinical daLa of 40small cell lung cancer paLienLs wiLh iniLial LreaLmenL and definiLe paLhological diagnosis from December2017Lo De­cember2019in Cancer CenLer of Renmin HospiLal of Wuhan UniversiLy were reLrospecLively analyzed.All paLienLs were divided inLo conLrol group and experimenLal group according Lo random number Lable meLhod,20cases in each group.All paLienLs were given ELoposide and CisplaLin combined chemoLherapy,conLrol group was given prevenLive anLiemeLic Lherapy of inLravenous drip of DoraseLron and oral DexameLhasone30minuLes before chemoLherapy,experi-menLal group was given prevenLive anLiemeLic Lherapy of inLravenous infusion of DoraseLron,oral DexameLhasone and AripipLan30minuLes before chemoLherapy.ConLrol of nausea and vomiLing induced by chemoLherapy in acuLe,delayed and whole sLage and adverse reacLions were compared beLween Lwo groups.Results There were no significanL differences in LoLal effecLive raLe of nausea conLrol in acuLe phase,delayed phase and overall phase beLween Lwo groups(P>0.05).There was no significanL difference in LoLal effecLive raLe of vomiLing conLrol in acuLe phase and overall phase beLween Lwo groups(P>0.05).ToLal effecLive raLe of vomiLing conLrol in experimenLal group was higher Lhan LhaL in conLrol group,and Lhe difference was sLaLisLically significanL(P<0.05).The common adverse reacLions of Lwo groups were grade I一域，and Lhere were no grade芋一郁adverse reacLions.Conclusion AripiLan combined wiLh DexameLhasone_______________________________________________________and DoraseLron has a good effecL in Lhe LreaLmenL of［基金项目］国家自然科学基金资助项目(31971166)。

谈判药品多拉司琼注射液对标托烷司琼注射液的请示案尊敬的国家医疗保障局：我司通过对多拉司琼注射液的临床、药学、市场分析等综合评价，现申请多拉司琼注射液的参照药品设为托烷司琼注射液，具体情况如下：甲磺酸多拉司琼注射液，于2007年取得注册临床批件（批件号为2007L01200）并开展注册临床试验，临床牵头单位为四川大学华西医院，牵头专家为肿瘤领域知名专家侯梅教授，国内4家知名医院肿瘤科参与了该项试验，鉴于当时肿瘤化疗止吐领域的研究药物普遍选择且更易获得的盐酸格拉司琼注射液作为对照品，根据2003年-2006年的市场情况分析，格拉司琼是当时主流的止吐药物，因此我公司研发团队选择了比较常用的对照药物，并且销售份额较大的格拉司琼，但经过多年临床应用的发展，目前托烷司琼在市场中的销量稳步提升，已经成为一代司琼中销量最大的止吐药物，多拉司琼与托烷司琼也表现出类似的临床疗效与药物特性。

选择托烷司琼注射液为参照药品的理由如下：1.托烷司琼被指南推荐，具有较高的临床价值，更受研究关注：一代5-HT3受体拮抗剂是国内外最新指南推荐用于肿瘤化疗止吐的基础药物，排名不分先后[1，2]，在中国知网上选择“止吐药物名称（托烷司琼、昂丹司琼、格拉司琼）”与“化疗”作为关键词进行全文检索，发现近三年的文献发表篇数分别为1396篇、1266篇、815篇，由此可见，托烷司琼最近几年的关注度较高，也充分体现了其在肿瘤止吐治疗中的临床价值。

2.托烷司琼是目前市场上应用最广泛的止吐药物：据IMS数据来源2019年YTD统计销量，托烷司琼占5-HT3受体拮抗剂类止吐药市场40.47%，市场占比最大，销售额占比32.6%份额最高，多拉司琼注射液应该与市场中最常见的且具有代表性的主流药物进行对比，才更能体现多拉司琼注射液在肿瘤止吐领域中的临床价值。

3.托烷司琼和多拉司琼同为一代司琼中的中长效止吐药物：甲磺酸多拉司琼注射液半衰期约为8小时[3]，盐酸托烷司琼注射液半衰期约为7-10小时[4]，半衰期普遍长于其他一代司琼类药物，二者均为每日一次用药。

格拉司琼的用法
1. 格拉司琼可以口服哦！就像我们平时吃糖果一样把药吃下去就好啦，比如说你刚做完手术，觉得有点恶心想吐，那这时候口服格拉司琼就能帮你缓解啦！
2. 还能通过静脉注射用格拉司琼呢！这就好比给身体来个快速支援，像病人在化疗后很难受，采用静脉注射格拉司琼，效果就会来得特别快呀！
3. 格拉司琼也可以肌肉注射呀！想象一下打个小针，就能对抗那难受的感觉了，要是有人晕车晕得厉害，给他来一针格拉司琼试试呀！
4. 儿童使用格拉司琼要注意剂量哦！这不就像给小朋友分糖果，得根据他们的年龄来给合适的量嘛，可不能多了或少了呀！比如小朋友生病后呕吐，医生就要仔细斟酌格拉司琼的用量啦！
5. 格拉司琼得按时用呀！这就像是每天要按时吃饭一样重要呢，难道不是吗？患者要谨遵医嘱去用才行呢，不然怎么能快点好起来呢？
6. 在用格拉司琼的时候也要注意有没有不良反应呀！这不就像开汽车要时刻留意路况一样嘛，要是有啥不舒服可得赶紧跟医生说呀！
7. 千万别乱用格拉司琼呀！可不是随便什么情况都能用的呢，这就好比不是所有问题都能用一种方法解决呀，一定要听医生的话呀！
8. 记住哦，格拉司琼是帮助我们缓解不适的好帮手，但一定要正确使用才能发挥它的最大作用！咱可不能糊涂呀！。

临床上宜单独输注的药物抗菌药物因其不稳定性、中药注射剂因其成分的复杂性，在临床使用时其注射制剂推荐单独使用；但除了这两种药物之外，在临床中还有很多药物也不宜与其他药物混合使用(不同厂家的说明书可能要求不同)：1. 质子泵抑制剂(奥美拉唑、泮托拉唑与兰索拉唑)：《中国药典》(2015版)规定，注射用奥美拉唑钠的pH值应为10.1~11.1，注射用泮托拉唑钠的pH值应为9.5~11.0，注射用兰索拉唑的pH值应为10.5~12.5；因其注射液均呈碱性，易与其他药物发生反应，故配制的溶液不能与其他药物混合或在同一注射器中合用；2. 奥沙利铂、表柔比星、米托蒽醌、长春地辛、卡铂：本品不能与其他药物混于同一注射器中使用或同时输入；3. 注射用盐酸吉西他滨：0.9%氯化钠注射液(不含防腐剂)是唯一被允许用于重新溶解吉西他滨无菌粉末的溶液；除此之外，本品不得和其它药品混合；4. 白消安注射液：不要同时输注其他相容性未知的静脉注射溶液；5. 注射用磷酸氟达拉滨：不可与其他药物混合使用；6. 羟喜树碱注射液：由于本品呈碱性，与其他药物混合易引起pH改变，应尽量避免配伍使用；7. 注射用盐酸柔红霉素：柔红霉素切不可与肝素混合：因这类药物在化学性质上不相配伍，可产生沉淀物；柔红霉素可与其它抗白血病药物联合应用，但切不可用同一只针筒来混合这些药物；8. 止吐药(昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、甲磺酸多拉司琼)：本品不应与其他药物混合使用；9. 注射用利福平：不能与其他药物混合在一起使用，以免发生沉淀，与其他静脉注射药物合并治疗，需通过不同部位注射;10. 注射用利福霉素钠：本品不宜与其他药物混合使用，以免药物析出；11. 注射用阿昔洛韦：本品呈碱性，pH值为10.5~11.5；与其他药物混合容易引起pH值改变，应尽量避免配伍使用；12. 注射用更昔洛韦：本品不应混合其它静注物；13. 静脉注射用人免疫球蛋白(pH4)：本品应严格单独输注，禁止与其他药物混合输用；14. 果糖二磷酸钠：本品宜单独使用，勿溶入其他药物，尤其忌与在pH3.5-5.8之间不溶解的药物共用，也不能与含大量钙盐的碱性溶液共用；15. 膦甲酸钠注射液：本品不能与其他药物混合静脉滴注，本品仅能使用5％葡萄糖或生理盐水稀释；16. 唑来膦酸注射液：本品不能与任何其他药物混合或静脉给药，必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注；17. 伊班膦酸注射液：为避免配伍禁忌，本品只允许与等渗氯化钠或5%葡萄糖液混合，不能与含钙溶液混合静脉输注；18. 蔗糖铁注射液：本品不能与其它的治疗药品混合使用；19. 注射用胸腺五肽：溶于250ml0.9%氯化钠注射液静脉慢速单独滴注；20. 注射用胸腺肽：本品不宜与其它药物混合在同一管道内注射；21. 注射用胸腺法新：本品不得与任何药物混合注射；22. 鹿瓜多肽注射液：静脉滴注给药时，本品宜单独使用，不宜与其他药物同时滴注；23. 注射用白眉蛇毒凝血酶：目前尚无与其他药物相互作用的报道，但为防止药效降低，不宜与其它药物混合静注；24. 注射用双嘧达莫：不宜与葡萄糖以外的其他药物混合注射；25. 复方氨林巴比妥注射液：不得与其他药物混合注射；26. 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液：应避免与其它药物混合，如果在特别情况下需要与其它药物混合，要注意相容性(无絮状或沉淀)、无菌及均匀混合；27. 注射用吗替麦考酚酯：骁悉500毫克注射用粉末不能与其他静脉注射药物或输液混合物混合使用，也不能通过同一输液管同时使用；28. 注射用盐酸氨溴索：禁止本品与其他药物在同一容器内混合，注意配伍用药，应特别注意避免与头孢类抗生素、中药注射剂等配伍应用；29. 左西孟旦注射液：稀释后的左西孟旦输液单独输注，输液配制后应在24小时内使用；30. 注射用重组人尿激酶原、注射用阿替普酶[注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA)]：本品不能与其它药物混合，既不能用于同一输液瓶，也不能应用同一输液管道(包括肝素)；31. 注射用帕瑞昔布钠：由于帕瑞昔布与其它药物在溶液中混合可出现沉淀，因此不论在溶解或是注射过程中，严禁与其它药物混合；32. 依诺肝素钠注射液：通过静脉通路给予依诺肝素，不能与其他药物混合或同时注射；33. 碘普罗胺注射液、碘佛醇注射液、钆贝葡胺注射液：对比剂不得与任何其它药物混合使用以避免可能的不相容风险；34. 钆喷酸葡胺注射液：如未作相容性实验，此药物不得与其他药物混合使用；35. 醋酸加尼瑞克注射液：本品没有进行药物相容性研究。

5-HT3受体拮抗剂对比药品受体亲和力受体作用方式半衰期量效反应曲线肝损害肾损害最大剂量昂丹司琼（口服剂型）5-HT1或5-HT2受体也可结合,但与5-HT3受体的亲和力是其他受体的250~500倍。

拮抗外周和中枢神经元5-HT3受体可逆性3h 超过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义;大剂量昂丹司琼可能引起QT 间期延长肝脏功能中度至重度病人每天剂量＜8mg无需调整中、重度肝损害剂量＜8mg/d 昂丹司琼（注射剂型）托烷司琼只与5-HT3受体结合而与其它5-HT亚型无亲和力不可逆快代谢型t1/2为7h ，慢代谢型t1/2为30h 线形量效关系。

与CYP2D6相关，分为快、慢代谢型，快代谢型t1/2为7h ，慢代谢型t1/2为30h 剂量减少50%剂量减少50%高血压未控制患者剂量＜10mg/d多拉司琼——高血压未控制患者剂量＜100mg/d代谢产物氢多拉司琼与5-HT3受体的亲和力比母体化合物大23~64倍不可逆8h 超过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义，剂量依赖型QT 、PR及QRS 间期延长——老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。

（2010 FDA甲磺酸多拉司琼的注射剂型不应再用于预防化疗所致的恶心呕吐）帕洛诺司琼只与5-HT3受体结合而与其他5-HT亚型无亲和力。

与5-HT3受体结合后可启动正反馈机制，即与受体结合越多，亲和力越强;此外，还可以诱导5-HT3受体内化，导致细胞表面5-HT3受体数量减少，延长作用时间5-HT3变构性拮抗剂；2个结合位点；正协同反应（位点亲和力彼此增强；既使与受体分离仍长效抑制；受体数目减少（减少54%）40h增加剂量，疗效不增加无需调整无需调整0.75mg格拉司琼与其他受体结合亲和力极低,与5-HT3受体的亲和力比任何其他受体的亲和力高4000~40000倍不可逆 3.1～5.9h超过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义无需调整无需调整剂量＜9mg/d血压未控制患者剂量＜100mg/d谢产物氢多拉司琼与5-HT3受体的亲和力比母体化合物大23~64倍过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义，剂量依赖型QT、PR及QRS间期延长—老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。

最新：化疗所致恶心呕吐止吐药物的选用化疗所致的恶心呕吐（CINV）临床较常见，根据发生时间和治疗效果可分为急性QNV、延迟性QNV、预期性QNV、暴发性CINV和难治性C1NV。

目前常用止吐药物有5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、NK-1/5-HT3受体拮抗剂复方制剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物、吩口塞嗪类药物等。

C1NV常用药物一.延迟性CINV 的预防用药延迟性CINV 多发生于化疗24h 后,48-72h 达最高峰，常见于卡粕、 顺笆和意环类药物化疗时，可持续6-7d ,较急性恶心更常见，且程度更重，危险因素有既往发生C1NV 、晕动症、女性、多周期化疗、多日化疗、发生急性C1NV 等。

二.爆发性CINV的用药暴发性CINV是进行了预防性用药后仍然出现恶心呕吐，需止吐药物〃解救治疗〃，可发生于化疗药物后的任何时间段。

暴发性CINV需加强止吐，如调5-HT3受体拮抗剂的剂量、加用NK-1受体拮抗剂或奥氮平或抗焦虑药物或抑酸剂(如H2受体拮抗剂或PPI,有恶心、烧心等胃食管反流)、联合用药等。

推荐预防止吐中未使用过的不同作用机制药物辅助如奥氮平(5-1Omgqdp。

)、氟哌陡醇(0.5-2.Omgq4-6hpo/iv)、地塞米松(12mgqdpo/iv)、甲氧氯普胺(10-20mgq4-6hpo/iv)、劳拉西泮(0.5-2.Omgq6hpo/iv)、丙氯拉嗪(IOmgq6hpo/iv)、山葭若碱透皮贴剂、异丙嗪(12.5-25.0mgq4-6him/iv)、阿普嘤仑等。

三.难治性CINV的用药难治性CINV是既往化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐药物失败，而后续化疗周期中仍出现的恶心呕吐(需除外预期性呕吐)。

可参照爆发性CINV的用药。

推荐额外加用一种不同机制的止吐药物。

如预防止吐中未使用奥氮平，优先推荐其治疗；如已使用过奥氮平，推荐甲氧氯普胺、糖皮质激素、山苴若碱透皮贴剂、氟哌陡醇、劳拉西泮治疗。

多拉司琼药物利用评价标准的建立及应用多拉司琼是一种常用的药物，它在临床上被广泛应用于治疗心脑血管疾病。

它是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过抑制血管紧张素转换酶的活性，从而降低血管紧张素Ⅱ的水平，扩张血管，降低血压，改善心脏功能，减轻心脏负担。

在临床实践中，多拉司琼的药物利用评价标准对于评估其疗效、副作用和安全性至关重要。

一、多拉司琼的药物利用评价标准的建立1. 多拉司琼的药理特点多拉司琼是一种选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其药理特点是通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物效应，降低血压，改善心脏功能，减轻心脏负担。

这些药理特点为建立多拉司琼的药物利用评价标准提供了基础。

2. 临床应用经验多拉司琼作为一种长效、口服的抗高血压药物，在临床上有着广泛的应用经验。

医生和患者对于多拉司琼的疗效、耐受性和安全性有着丰富的经验，这些经验对于建立药物利用评价标准具有重要的参考价值。

3. 临床研究数据通过对多拉司琼的临床研究数据进行分析，可以得到关于其疗效和安全性的客观评价。

临床研究数据是建立药物利用评价标准的重要依据之一。

二、多拉司琼的药物利用评价标准的应用1. 疗效评价多拉司琼的疗效评价是药物利用评价标准中最基本的部分之一。

它包括了降压效果、改善心功能、减轻心脏负担等方面，通过临床症状和相关检测指标的改善来评价药物的疗效。

2. 安全性评价药物的安全性是药物利用评价标准中不可或缺的部分。

多拉司琼作为一种长期应用的药物，其安全性评价涉及到长期使用下的肝肾功能、心血管系统、血液系统等方面的影响。

3. 耐受性评价多拉司琼的耐受性评价是指患者在长期使用多拉司琼后是否出现了耐药性、耐受性差等问题。

耐受性评价对于指导临床用药和调整用药方案具有重要意义。

总结与回顾在多拉司琼的药物利用评价标准的建立和应用过程中，需要综合考虑其药理特点、临床应用经验和临床研究数据。

药物的疗效、安全性和耐受性是评价标准的核心内容，通过全面评价多拉司琼的药物利用情况，可以更好地指导临床用药，确保患者的用药安全和疗效。