MHC及其编码分子

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mhc及其编码分子

三、单元型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。
基因类别 HLAI类
HLAII类
AB
C DR DRB DQ DQ A 1/3 A1 B1
等位基因 478 805 256 3 数
527/2 34 73 3
抗原特异性
28 62 10 24
9
合
计
DP A1
DP B1
D W
(含
其
他）
23 125 117 2641
α2
α1
α3
HLA-II类分子的结构：II类分子由α链和β链组成。两条链均由HLA-II类基因编码，均有胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区均有两个功能区。 α1 β1组成肽结合槽，是与外源性抗原肽结合的部位， β2是被CD4分子识别、结合的部位。
主要分布在专职APC上（B、DC、Mǿ）
β1
antigen system,MHAS）。编码MHAS的基因称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complx,MHC)
MHC的概念：MHC是位于哺乳动物某一染色体上的
一组紧密连锁的基因群，其产物是参与抗原呈递和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。人的MHC统称为HLA复合体（human leucocyte antigen complex) ，位于第6号染色体上，小鼠的MHC称H-2复合体，位于第17号染色体上。
三、I类和II类基因的表达产物HLA分子
HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。
HLA-I类分子的结构：
I类分子由重链（α链）和β2m组成。 α链为 HLA-I类基因编码的产物，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区有α1、 α2和α3三个结构域。 α1、 α2组成肽结合槽，是与内源性抗原肽结合的部位； α3是被CD8分子、识别结合的部位。β2m是由第15号染色体编码的，只在胞外区与α链借非共价键连接。 I类分子由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核细胞表面。

主要组织相容性复合体MHC及其编码分子医学免疫学课件

MHC Ⅰ分子结合多肽的分型
｛一，平直〔flat) 或者无特征型〔featureless) 二，过度膨出型〔buldged〕三，特征型〔featured〕
｛一，自限型二，非自限型
xxY/V/I/FxxV/I/L/ExT/V/L/S/NxxD/Ex
抗原肽和MHC分子相互作用的特点
“受体〞配体
免疫无关基因：如位于 Ⅲ 类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶基因(CYP21)，以及一批无产物表达的假基因。这些集中反映了HLA基因复合体构成上的多基因特性。
MHC (HLA)的遗传特点
一，单倍型遗传〔genetic haplotype):指一条染色体上HLA各位点基因紧密连锁组成基因单位。
第二节 MHC的多态性
一、多态性的根本概念
多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。因而MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差异。
内容
一， MHC定义二，MHC结构及特性三，MHC〔HLA)分子结构四，MHC (HLA)生物学意义
MHC基因的发现主要得益于近交系小鼠〔inbred mice 〕及同类系小鼠〔congenic mice〕的出现，以及藉不同近交系小鼠进行皮肤移植和肿瘤移植的排斥实验。
1980
Jean Dausset France
抗原肽和MHC分子相互作用的分子根底
分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基(anchor residue)。

mhc基因群编码

mhc基因群编码
MHC（主要组织相容性复合物）基因群编码一组蛋白质，包
括MHC-I和MHC-II。

MHC-I位于细胞表面，能够呈现内源
性抗原给CD8+ T细胞反应，起到识别细胞内感染的作用。

MHC-II主要出现在抗原呈递细胞（如树突状细胞、B细胞、
巨噬细胞等）表面，能够呈现外源性抗原给CD4+ T细胞反应，引导B细胞进行抗体产生。

MHC基因群编码的多态性是决定
个体之间免疫反应差异和易感性的主要因素之一。

MHC基因群编码的多态性来源于其基因的多变性和多个等位
基因的存在。

不同等位基因的表达会影响到MHC分子的结构
和功能，进而影响个体对外来抗原的识别和免疫反应的强度。

此外，MHC基因群还与许多疾病的发生和发展有关，如自身
免疫病、感染性疾病等。

对于许多转基因技术和疫苗研究来说，MHC基因群的多样性是一个需要考虑的重要因素，因为它直
接关系到疫苗或者治疗的免疫原性和有效性。

mhc基因的分类

mhc基因的分类MHC基因的分类MHC（Major Histocompatibility Complex）是一类高度多态性的基因群，存在于人类和其他哺乳动物的染色体上。

MHC基因与免疫系统密切相关，它们编码着一类受体分子，这些受体分子能够将抗原呈递给免疫细胞，从而引导和调控免疫反应。

MHC基因的分类主要包括MHC-I类和MHC-II类。

MHC-I类分子主要存在于几乎所有的核细胞表面，并且在外源性抗原呈递和免疫监视中起着重要作用。

MHC-I类分子由三个基因编码：HLA-A、HLA-B和HLA-C。

这些基因的多态性使得不同个体之间的MHC-I类分子表达存在差异，从而导致个体之间的免疫应答差异。

MHC-I类分子主要与CD8+T细胞相互作用，通过呈递抗原片段来激活CD8+T细胞，从而引发细胞免疫反应。

此外，MHC-I类分子还参与调节NK细胞的活化和抑制。

MHC-II类分子主要存在于抗原呈递细胞表面，如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等。

MHC-II类分子由三个基因编码：HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。

同样，这些基因的多态性使得个体之间的MHC-II类分子表达存在差异。

MHC-II类分子主要与CD4+T细胞相互作用，通过呈递抗原片段来激活CD4+T细胞，从而引发细胞免疫反应。

MHC-II类分子在适应性免疫应答中发挥着重要的调节作用，它们能够识别并呈递外源性抗原，从而激活T细胞的免疫应答。

除了MHC-I类和MHC-II类，还存在着MHC-III类基因，它们编码着一些免疫相关的分子，如补体因子和炎症介质等。

MHC-III类基因的多态性和表达水平与一些免疫相关疾病的发生和发展密切相关，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。

总结起来，MHC基因的分类包括MHC-I类、MHC-II类和MHC-III类。

它们在免疫系统中发挥着重要的作用，调控着免疫应答的强度和方向。

MHC基因的多态性使得个体之间对抗原的识别和应答存在差异，这也是个体之间免疫应答差异的重要原因之一。

MHC

人的MHC——HLA复合体（6# 染色体）复合体（染色体）人的复合体 1. 经典的经典的HLA I类、HLA II类基因类类基因 HLA I类基因（HLA Ia）： HLA-A 类基因（类基因）： ( locus ) HLA-B HLA-C HLA II类基因：类基因：类基因 ( subrigon ) ( locus A B ) HLA-DP HLA-DQ HLA-DR
上海第二医科大学免疫教研室
I类分子肽结合区 Ig样区 Ig样区跨膜区胞质区 1、 α 1、α2 3、 α 3、β2m
功能结合Ag肽多态区）结合Ag肽（多态区） Ag 构型、结合CD8（单态区）构型、结合CD8（单态区） CD8 固定？
广泛表达
有核细胞
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
基因 MHC、H-2、HLA 、、分子
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
MHC复合体结构二、MHC复合体结构
I、II、III类基因及免疫功能相关gene，类基因及免疫功能相关gene MHC I、II、III类基因及免疫功能相关gene，各含多个gene locus（座位）、）、亚区各含多个gene locus（座位）、亚区 subregions）（subregions）多基因性（polygenic） * 多基因性（polygenic）
上海第二医科大学免疫教研室
1. 提呈抗原，参与适应性免疫应答（1）.提呈抗原
APC MHC 递呈Ag 递呈识别 TB 应答
诱导T细胞分化、（2）. 诱导T细胞分化、成熟胸腺内阳性选择、胸腺内阳性选择、阴性选择
(3). 疾病易感性个体的主要决定者
(4). 调控机体免疫功能

主要组织相容性复合体及其编码分子MHC

人MHC复合体
I类经典 II类
III类免疫相关基因
4
经典的MHC Ⅰ类、Ⅱ类基因
人类MHC位于第6对染色体短臂，全长 3600kb,共有224个基因座位，其中128个为功能性基因。
MHC-Ⅰ类基因包括B、C、A三个基因座位，其产物为MHC -Ⅰ类分子。
MHC-Ⅱ类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物为MHC - Ⅱ类分子。
2
a1
a3
2 m
13
14
（2）免疫球蛋白样区：
3： MHC-I类分子与CD8分子结合的部位 2m：维持的天然构型及其分子表达
MHC-I
2 1
3
2 m
（3）跨膜区：将MHC-I类分子固定于细胞膜上。（4）胞浆区：与细胞内外信息传递有关。
15
2、HLA - Ⅱ类分子
Ⅱ类分子由α链和β链以非共价键连接而成。 MHC-II类分子也属于免疫球蛋白超家族，为跨膜结构，胞外段可分为α1、α2和β1、 β2结构域。分布：HLA -II类分子仅表达于专职抗原递呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）以及活化的T细胞和胸腺上(一)HLA II 类基因
DM
A B
RING
DP
B2 A2 B1A1
LMP2 LMP7
TAP1 TAP2
DQ
B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
至少含有3个区： DP, DQ and DR; 每个区的基因座编码a 链和链，两条链组成一个MHC-II分子
1 a2 1 2
2
人白细胞抗原 HLA ( human leukocyte antigens) ：人的MHC 抗原（MHC antigens of man）首先上在白细胞表面检测到。

主要组织相容性抗原(MHC)及其编码分子

主要组织相容性抗原（MHC）及其编码分子主要组织相容性抗原（MHC）免疫学内容是教学中的难点，特别是关于主要组织相容性复合体（MHC）和抗原一MHC复合体的内容，教材中又表述不多，只有一段文字，所以教学中会产生许多疑惑。

今天根据《简明免疫学原理》（昊石金主编）教材，总结与高中生物学相关的MHC及其编码的分子知识。

问题：什么是主要组织相容性复合体（MHC）分子？它有哪些种类？有什么生物学功能？01试题：下列关于一些免疫细胞的叙述中，正确的是（A・效应细胞毒性T细胞只能对抗嵌有相应抗原-HHC复合体的细胞B・辅助性T淋巴细胞必须依赖自身HHC分子识别呈递的抗原C・成熟B淋巴细胞的致敏必须有蛋白质类抗原与膜抗体结合D.只有巨噬细胞才能呈递抗原-MHC复介体解析：辅助性T淋巴细胞必须依赖自身抗原TIHC受体识别呈递的抗原一MHC 复合体，B错误；抗原不一定是蛋白质，可以大分子多糖等• C错误：除了巨噬细胞能呈递抗原一HHC复合体，还有一些细胞也有呈递抗原-MHC复合体的作用，如树突状细胞、B细胞等，D错误。

A答案中，效应细胞毒性T细胞只能对抗嵌有柑应抗原-MHC复合体的细胞（已被感染的体细胞或癌细胞），也就是完成细胞免疫，但抗原THC复合体尖实有两种•有外源性和内源性之分。

故选A。

试题2：（2018 •浙江11月选考）下列关于特异性免疫的叙述，错误的是（A,一个记忆B细胞膜上能勺抗原特异性结合的受体只有一种B.T细胞特异性识别巨噬细胞膜上的MHC分子后会被激活C.白细胞介素一2能促进细胞毒性T细胞的增殖和分化D.抗体两臂上的结合位点可与病毒特异性结合解析：一个记忆B细胞识别抗原具有特异性，英膜上与抗原特异性结合的受体只有一种，A正确：T细胞不是被MHC分子激活的，T细胞的激活需要与它的受体相适应的抗原，而且是呈递在抗原一MHC复合体上时，这个T细胞才会受到刺激，同时还必须有活化的辅助性T淋巴细胞分泌的多种蛋白质的刺激，B错误：活化的辅助性T淋巴细胞分泌的多种蛋白质可能促进细胞毒性T细胞的增殖和分化，这些蛋白质包括白细胞介素一2, C正确：抗体两臂上有同样的结合位点，可打病毒特异性结合，D正确。

MHC及其编码分子

分子复合体 →启动特异性免疫应答。
谢谢大家
MHC 编码蛋白抗原的基因组 MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）
各种动物都有MHC，人类的MHC统称为 HLA基因复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。
第一节 MHC结构及其多基因特性
• 多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。
一、MHC结构
（一）MHC在染色体上的定位 • HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。 • H-2复合体位于小鼠第17号染色体。
HLA-II类分子凹槽接纳13-17 个氨基酸残基
等位基因
抗原肽氨基酸残基组成
残基数抗原肽来源
HLA-A* 0201 （I 类）
1 23 4 5 6 789 S L L P A I VEL
9 蛋白磷酸酶389-397
T LWV D P YEV
9 BCTI蛋白103-111
L L LDV P I AAV
3.4%（0.034 = 0.156 0.219）；但实际值为11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，
北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。
单体型(haplotype): 染色体上MHC 不同座位等位基因的特定组合。
HLA分子的肽结合沟槽
HLA-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基
核心序列残基（锚着位）核心序列残基
非核心序列残基
抗原肽与MHC分子相互作用的包容性
第四节 MHC分子的生物学功能
一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫 1.TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物

MHC及其编码分子

特点
MHC I类分子主要在内质网中合成，它们能提呈内源性抗原肽给CD8+ T细胞；而MHC II类分子主要在细胞表面形成，提呈外源性抗原肽给CD4+ T细胞。
MHC分子在免疫系统中的作用
01
启动殖，进而引发适应性免疫应答。
02
要点一
疫苗设计
要点二
免疫疗法
基于MHC分子的抗原呈递功能，研究人员正在开发新型疫苗，旨在通过刺激机体免疫系统产生针对特定病原体的免疫应答。
利用MHC分子激活T细胞的能力，研究人员正在探索将 MHC分子与其他免疫调节分子结合，以治疗癌症和其他免疫相关疾病。
MHC分子与其他生物分子的相互作用
MHC分子与细胞因子的相互作用
MHC分子能够影响细胞因子的分泌，从而调节免疫应答的强度和方向。
MHC分子与生长因子的相互作用
MHC分子可以与某些生长因子结合，影响细胞的生长和分化。这种相互作用在肿瘤发生和免疫反应中具有重要意义。
REPORT
THANKS
感谢观看
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
MHCⅡ类分子的编码基因和表达
编码基因
MHCⅡ类分子的编码基因位于人类第6号染色体MHC区域，包括DR、DQ和DP三个基因位点。不同个体存在不同的等位基因，导致MHCⅡ类分子具有遗传多态性。
表达
MHCⅡ类分子在抗原呈递细胞表面表达，并参与外源性抗原的摄取、加工和呈递。此外，某些组织或细胞在特定条件下也会表达MHCⅡ类分子，如心肌细胞、胰岛β细胞等。
MHC分子与T细胞的相互作用
MHC分子通过与T细胞受体（TCR）的结合，激活T细胞，触发免疫应答。这种相互作用对于识别外来抗原和清除病原体至关重要。

医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子

HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点分布
受体：功能
共显性
所有有核细胞血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原结合CD8，对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体人类：HLA复合体猩猩：ChLA复合体狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对染色体
Class III Class II Class I

免疫学思维导图第八章 MHC及其编码分子

第八章 MHC及其编码分子
MHC-Ι类分子的结构
MHC分子的结构与功能
MHC-Ⅱ类分子的结构 MHC分子与抗原肽的结合
人类MHC分子的组织分布和功能特点
HLA基因复合体的结构
Ι类基因区 Ⅱ类基因区
Ⅲ类基因区
MHC-Ι类和MHC-Ⅱ类基因外显子及其编码结构域
MHC基因的遗传特性
MHC基因的多样性
Hale Waihona Puke 多基因性共显性多态性转录调节基因或类转录因子基因家族
MHCΙ类链相关分子
热休克蛋白基因家族
MHC分子的生物学功能
提呈抗原给T细胞受体识别，启动适应性免疫应答
参与T细胞在胸腺中的分化和选择
作为调节分子参与固有免疫应答
HLA与临床医学
临床HLA配型在器官/骨髓移植中的应用
临床某些疾病的发生与HLA 分子异常表达有关
HLA等位基因与一些疾病的易感性关联
单体型遗传和连锁不平衡
单体型遗传
等位基因的非随机性与连锁不平衡
血清补体成份的编码基因
MHC基因结构及其遗传特性
抗原加工相关基因
抗原加工相关转运物基因 TAP相关蛋白基因
蛋白酶体β亚单位
免疫功能相关基因
非经典Ι类基因
HLA-DM基因和HLA-DO基因 HLA-E
HLA-G
肿瘤坏死因子基因家族
炎症相关基因

医学免疫学-8(MHC)

42
1、HLAⅠ类抗原分子
43
2、HLA-Ⅱ抗原分子
44
MHC-I类分子结ss I Variability
47
抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础
• 酸洗脱抗原肽 • 锚定残基（anchor residue) • 共同基序(consensus motif)
35
2、 HLA基因的多态性
• 高度的多态性（polymorphism) 是HLA系统的一个最重要的特点
• 等位基因（allele): 染色体同一基因座位的DNA序列在人群中存在许多变异体
• 多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因，是群体概念
36
目前已知的HLA等位基因数量(3041)
第八讲
主要组织相容性复合体及其编码分子
Major Histocompatibility complex
The laws of transplantation
2
主要组织相容性复合体
• 移植排斥现象：主要组织相容性抗原（MHS） • 移植抗原＝组织相容性抗原
次要组织相容性抗原（mHS）
• 主要组织相容性复合体 complex, MHC) (Major Histocompatibility
21
㈢免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
抗原加工相关转运物 (Transporter associated with antigen peptide,TAP) 基因——TAP1和TAP2两个座位
TAP参与内源性抗原肽的转运，使抗原肽从胞浆中进入内质网腔
22
㈢、免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
（1）、限制群体中HLA单元型的多样性，给器官移植时寻找HLA相容体提供机会（2）、HLA——特异性和强度不同的免疫应答—— 疾病的易感性和反应性不同

MHC及其编码分子

14
2.HLA-Ⅱ类基因
共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-
DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIα和β 链。在 HLA-Ⅱ类基因中，已发现了近30个基因座位，等位基因更多。来自同一个HLA-D家族的MHC-IIα和β链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的α和β 链不能配对。
3
MHC是决定同种移植排斥的主要抗原是决定同种移植排斥的主要抗原
4
各种动物主要组织相容性复合体的符号
动物种属人猩猩狗猪恒河猴 MHC符号 HLA ChLA DLA SLA RhLA 动物种属兔豚鼠小白鼠大白鼠鸡 MHC符号 RLA GpLA H-2 H-1（旧称AgB） B
30
②轻链
含99个氨基酸残基，电泳位于β2区，称β2微球
蛋白(β2-microglobulin, β2m)。 β2m氨基酸排列与IgG CH2 约有30％序列同源，故β2m有游离免疫球蛋白结构域(free immunoglobulin domain)之称，属免疫球蛋白超家族C1结构。 β2m不是跨膜蛋白，它以非共价键与α链相连而游离于细胞之外。 β2m与α1、α2、α3片段的相互作用对维持 Ⅰ类分子天然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。不同种动物之间β2m很少有区别。 β2m本身与HLA-A、B、 C抗原特异性无关，也不直接参与同抗原的结合，但对于 α重链在细胞膜表面的表达以及执行其正常生理功能是必须的。
15
3.HLAⅢ类基因
主要包括几个与免疫功能相关的基因，
如补体C2、C4、B因子、 21羟化酶A与B、热休克蛋白70 (heat shock protein70, HSP70)和肿瘤坏死因子α、β （TNFα 、TNF-β)基因。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。

MHC分子及其编码基因

MHC基因
Human MHC
DP DQ DR 补体 B C A
105 63 229
301 83 151 （等位基因数）
HLA II类 HLA III类 HLA I 类
Human MHC
HLA-I类和HLA-II类抗原分子的结构
HLA-I类抗原结构
MHC I 类抗原为异源双聚体，由重链（α链）和轻链（β2微球蛋白， β2-microglobin）组成，两者均属于Ig超家族（Ig superfamily）的成员。
HLA在医学上的意义
MHC的临床应用
器官移植排斥的预防和治疗减少输血反应（主要在多次输血患者） *MHC分子加抗原多肽检测自身反应性T细胞 *MHC基因转染肿瘤细胞作为肿瘤疫苗治疗肿瘤 *MHC分子治疗自身免疫病 *TCR结合多肽的临床应用 *抗HLA-DR人源化抗体治疗B细胞淋巴瘤
MHC与疾病的关联
HLA异常与疾病的关系
HLA-I类分子表达异常（如肿瘤细胞） HLA-II类分子表达异常（自身免疫病，如I型糖尿病、甲亢等）
HLA与法医学
利用HLA的多态性现象进行亲子鉴定 MHC检测方法血清学分型技术微量细胞毒实验（HLA I类，II类的DR、DQ）细胞学分型技术混合淋巴细胞培养（Mixed lymphocyte culture，MLC）：HLADP DNA分型技术 RFLP PCR/SSO（sequence specific oligonucleotide, 序列特异的寡核苷酸） PCR/SSP（sequence specific primer, 序列特异引物） PCR-SSCP（single-strand conformation polymorphrism, 单链构象多态性）

MHC主要组织相容性复合体及其编码分子

（一）MHC多态性的产生机制
1．复等位基因 (multiple allele)
在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因。HLA复合体的多数基因座均有复等位基因，此乃形成HLA基因多态性最根本的原因。 HLA复合体中已发现的复等位基因达3477个，抗原特异性数为165个。
MHC-I类基因多态性
二、小鼠H-2复合体
小鼠H-2复合体定位于第17号染色体，长度为0.5cM，依次为K、I、S、 D/L四个区域。
第二节 MHC的遗传特点
一、MHC多态性
多态性(polymorphism)指同一基因座位上存在两个以上等位基因，且变异型在群体中的基因频率大于1%。
MHC是哺乳动物体内多态性最丰富的基因系统。
1）低分子量多肽（LMP）基因 2）抗原加工相关转运体（TAP）基因 3）TAP相关蛋白（tapasin）基因 4）HLA-DM基因、HLA-DO基因
（三）HLA-Ⅲ类基因区
位于HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因之间，包括：
（1）补体基因：C2、Bf、C4A、C4B （2）肿瘤坏死基因家族：TNF、LTA、LTB （3）热休克蛋白基因家族：HSP70 （4）21-羟化酶基因：CYP21A、CYP21B
Gene DQA1 DQB1 DQA2 DQB2 DQB3 DOA DOB DMA DMB
Alleles 22 47 0
0
0
88ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ6
Gene DPA1 DPB1 DPA2 DPB2 TAP1 TAP2 LMP2 LMP7
Alleles 20 96 0
0
64
0
0
2．共显性(co-dominant)表达
•小鼠MHC ( H-2复合体 )→ 编码H-2抗原;

【医学免疫学】主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子

1. Organization of MHC genes 2. Products of MHC class I and MHC
class II genes---HLA molecules 3. Immune function related genes
MHC
1. Organization of MHC genes
4. Human: Human leukocyte antigens (HLA)
mouse: H-2
Mouse MHC = H-2 Ir基因
human MHC = HLA
Mouse MHC = H-2
1996 Nobel Prize (MHC restriction)
MHC
Organization and Structure of MHC Genes and Products
+++
胸腺上皮细胞
+
+++
肝细胞
+++
-
肾脏细胞
+
-
脑细胞
+-
-
红细胞
-
-
滋养层细胞
-
-
MHC
3. Immune function related genes
1. Serum complement coded genes HLA class III C4B, C4A,Bf, C2
2. Antigen presenting function related genes HLA class II
antigenic peptides 5. Biological function of MHC molecules 6. MHC and clinical medicine

MHC

15
HLA分子和抗原肽的相互作用
16
HLA的生物学功能
一、参与抗原加工和提呈
二、参与T细胞限制性识别
三、参与T细胞在胸腺中的发育
四、参与免疫应答的遗传控制
17
第三节 HLA在医学上的意义
一、 HLA与器官移植
二、 HLA与疾病的相关性
三、HLA表达异常与疾病
四、HLA与法医
HLA与疾病的关联
第五章
主要组织相容性复合体及其编码分子
1
• 在不同种属或同种不同系别的个体之间移植组织或器官会出现排斥反应。
排斥现象本质上是一种免疫应答，由细胞
表面的抗原诱导。
这种代表个体特异性的同种抗原称为移植
抗原或组织相容性抗原
MHC
major histocompatibility complex
HLA抗原类别 Ⅰ类 α链、β2m α1+α2 所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与CD8结合，对CD8+T的识别起限制作用 Ⅱ类 α链、β链 α1+β1 APC、活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，对CD4+T的识别起限制作用
分子结构
肽结合结构域组织分布
功能
小结
掌握MHC的概念掌握HLAⅠ、Ⅱ类分子的结构、组织分布和功能特点Leabharlann 20Class II
DP DQ DR
Class III
C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C
Class I
A E F MIC G H
6
6
HLA复合体及其编码产物
经典Ⅰ 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C 经典Ⅱ 类基因：HLA-DP 、-DQ、-DR

MHC及其编码分子

DRB1*15 DQA1*01 DQB1*06 DRB1*03
B*08 DRB1*03 DQA1*05 DQB1*02
相对风险率 90 90 25
3.0~20.0 14 10.8 10 8 6
4 3.7 2.5
要点
1．掌握MHC概念； 2．掌握HLA复合体的定位﹑基因结构； 3．掌握HLA-Ⅰ ﹑Ⅱ类抗原的分子结构﹑分布和主要功能； 4．HLA的医学意义
主要组织相容性复合体及其编码分子
Major Histocompatibility Complex ( MHC )
★ MHC的发现：
➢1939年George D. Snell等发现小鼠的与抗肿瘤及移植排斥反应相关的抗原,H-2。
➢ 1958年，法国 Dausset发现人的与移植排斥反应相关的抗原 ,HLA。
HLA基因的特点
多态性
HLA复合体有很多基因座位的DNA 一个基因座位上存在2个等位基因，分别来自父母方的同源染色体。
HLA的多态性是群体的概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。
HLA基因的特点
共显性：一对等位基因均为显性遗传连锁不平衡－－某一群体中，不同座位上某两个等位
小鼠：H－2。
MHC分子：指的是由MHC基因所编码的基因
产物, 又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在器官移植中代表供受双方的组织相容程度，故而亦称为移植抗原或相容性抗原。
不同脊椎动物MHC分子的名称：人：HLA分子；小鼠：H－2抗原。
第一节 MHC结构及其多基因特性
人HLA基因区
HLA复合体：人第六号染色体短臂6p21.31，长约
II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞

MHC

MHCⅠ类分子的结构、分布
结构：
• α链（重链）：45KD，一条多态性糖蛋白，可分成三个区域，依次为胞外区、跨膜区及胞内区；胞外区内含有三个功能区, 其中氨基酸变化较大的肽段 α1、α2是I类分子多态性的分子基础，为肽结合域。
• β链（轻链）：又称为β2微球蛋白， 12KD，由15号染色体编码，通过非共价键附着于α链，对Ⅰ类分子的稳定性有着重要的作用。
• 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)：人类主要组织相容性抗原。
由于对HLA的认识来自对人类白细胞抗原的研究，所以HLA常被用作人类白细胞抗原的同义词
一、MHC结构及其多基因特性
• MHC结构非常复杂，其多样性是由多基因性和多态性两方面构成。
• 多基因性：MHC是由一组位置相邻的基因座位组成，各自编码的产物具有相同或相似的功能。
• MHC基因传统分为I、II、III类。其中经典的I、II类具有抗原递呈功能，其它一般不具备激活T细胞的功能。
小鼠MHC（H-2复合体）的基因组成
位于17号染色体，包括：
• I 类基因：K、D、L座位, 分别编码结构相似但特异性不
同的MHC Ⅰ类分子。
• Ⅱ类基因：位于免疫应答区（I区），包括4个座位，分别
MHC多态性的意义（补充） 1．赋予种群适应多变的环境条件 2．实现对机体免疫应答的遗传控制 3．使MHC成为个体的终身遗传标志 4．增加了寻找合适同种器官移植供者
的难度
三、 MHC分子和抗原肽的相互作用分子基础
• 抗原结合槽：I类分子的凹槽两端封闭，接纳抗原肽为8－10aa；II类分子的凹槽两端开放，接纳抗原肽长度变化较大，为13－17aa，甚至更多。

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1 和1结构域构成肽结合槽，同外源性抗原肽结合，多态性残基亦位于此 • Ig样区非多态性部分，是Ⅱ类分子与T细胞表面CD4分子结合达的部位 • 跨膜区和胞浆区 • 肽结合区
二、抗原肽-MHC分子复合物（pMHC) * MHC分子的主要功能即参与抗原提呈！（一）pMHC的特征
1、MHC分子与抗原肽的合体的定义
major histocompatibility complex, MHC 现代免疫学理论认为，MHC是位于人或哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物——MHC分子参与提呈抗原肽，进而激活
T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重
第 3节
HLA抗原
一、HLA抗原的分子结构（一）HLA-Ⅰ类分子 • 均有两条肽链，一为链（重链）另一为2-m • 分区 • 肽结合区 • 1和 2→肽结合槽
同内源性抗原肽结合
• 具多态性 • 免疫球蛋白样区同T细胞表面CD8结合 • 跨膜区 • 胞浆区参与信号转导
（二）HLA-Ⅱ类分子 • 由和链组成的异二聚体 • 分区
• HLA-DO基因
产物DO分子
产物TAP相关蛋白
• TAP相关蛋白基因
（2）非经典Ⅰ类基因
• HLA-E基因 • HLA-G基因 • MHC-Ⅰ类链相关基因（MIC）
（3）炎症相关基因
位于HLA-Ⅲ类基因区内 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族
HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，在杂合状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物。
• 生物学意义 • 是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维持种群的生存与延续。 • 给选择供者带来了很大困难。
（三）单体型遗传和连锁不平衡 • 表型、基因型与单体型的概念表型：某一个体HLA抗原特异性型别基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合单体型(haplotype)：HLA基因在同一条染色体上的组合。
------从个体水平认识MHC的结构及其多基因特性
（一）、经典HLA基因
包括经典HLA-Ⅰ类基因和HLA-Ⅱ类基因（共有224个基因座位，其中128个为功能性基因）
特点：产物参与抗原提呈，直接激活T细胞；显示高度多态性；调控特异性免疫应答。
• 经典HLA-Ⅰ类基因
• 经典Ⅰ类基因区的位置及座位（包括B、C、A三个座位） • 经典HLA-Ⅰ类基因的产物：链
（4）血清补体成分编码基因
• 位于HLA-Ⅲ类基因区内，位于HLA复合体的中部，编码补体C2、C4A、C4B、Bf成分。 • 其产物不参与抗原提呈，亦非膜结合分子。
二、HLA复合体遗传特征
（一）个体水平的多基因性
（二）高度多态性（polymorphism)
——从群体水平认识HLA基因的多样性 • 多态性的概念: 是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因
（二） pMHC的生物学意义
1、保证任一个体均能对自然界绝大多数种类的抗原产生免疫应答； 2、决定某一个体对某种蛋白抗原是否产生应答； 3、有助于设计多肽疫苗。
三、HLA抗原的表达及其调控（一） HLA抗原的组织分布
主要以膜型存在，也可出现在体液中 1、HLA-Ⅰ类抗原 • 广泛分布在所有有核细胞表面，但表达密度各异 • 成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经细胞不表达 2、HLA-Ⅱ类抗原 • 不如HLA-Ⅰ类抗原广泛，主要表达在某些免疫细胞表面，如B、M/Mf、DC、Ta等。
识别，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。
* 注意命名：
统称小鼠
基因
MHC H-2复合体
编码产物(蛋白分子)
MHC抗原或分子
人
HLA基因
或HLA基因复合体
HLA抗原或分子
• 小鼠MHC（H-2复合体）的结构及其编码的分子
第2节人MHC（HLA复合体）
一、HLA复合体定位及结构
（二）、HLA复合体的其它基因
（1）抗原加工提呈相关基因
• 位于HLA-Ⅱ类基因区内，各由两个座位组成，编码相应异二聚体分子，参与抗原的提呈过程。 • 种类：
• 抗原肽转运物
其产物TAP参与内源性抗原肽
向内质网腔的转运。其产物PSMB位于胞质溶
• β型蛋白酶体亚单位
胶中，参与对内源性抗原
的酶解。 • HLA-DM基因产物DM分子
MHC-Ⅰ类分子抗原结合凹槽两端封闭，结合的抗原肽较短。 MHC-Ⅱ类分子抗原结合凹槽两端开放，结合的抗原肽较长。
* 锚定位
* 锚定残基
* 共同基序
2、 MHC分子与抗原肽结合的相对选择性
3、MHC分子与抗原肽结合的兼容性
含三个层次的含义
○ ○
共同基序中“x”可改变；锚定残基往往不只一种；
○ 不同MHC分子可结合具有相同基序的抗原肽。
座位有两种以上的基因型，即可编码两种以上的产物。
HLA复合体是迄今为止已知的人体最复杂的基因复合体，具有高度的多态性。
• 原因 • 复等位基因
等位基因(allele)：位于一对同源染色体上对应位置的一对
基因复等位基因：群体中同一座位所可能出现的基因系列
• 共显性(co-dominance)：一对等位基因同为显性，为共显性。
• 单体型遗传的方式及意义 • 同胞之间 • 亲、子代之间 • 医学意义：选择器官移植供者、亲子鉴定(据目前已公布的HLA等位基因数据计算，全人类中HLA等位基因组合所形成的单体型的总数超过百万亿之多。) 。
连锁不平衡：意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。表明处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起组成单体型。意义：检测单体型，选择供者；不利于分析和寻找免疫调控基因、疾病易感基因。
链 + 2-m →HLA-Ⅰ类分子
• 经典HLA-Ⅱ类基因
• 经典Ⅱ类基因区的位置及座位（包括DP、DQ、
DR三个亚区，每个亚区又包括两个或两个以上的功能性基因座位）
• 经典HLA- Ⅱ类基因的产物：链、链
DR-DR、 DQ-DQ、 DP-DP →HLA-Ⅱ类分子 (异二聚体)

MHC及其编码分子

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mhc及其编码分子

主要组织相容性复合体MHC及其编码分子医学免疫学课件

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