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北大医学研究生课程-分子免疫学-MHCppt课件

北大医学研究生课程-分子免疫学-MHCppt课件

expression levels
北大医学研究生课程-分子免疫学-MHC
32
# PROTEINS
HLAA*24:02:01:02L
An allele encoding a protein with significantly reduced or 'Low' cell surface expression, where the mutation is found outside the coding region
26
12
三、MHC基因的多态性现象
相关概念
多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同 一基因座位（或多态性标记位点）有两种以上基 因型。
复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的 一对基因称为等位基因。在群体中占据某同源染 色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基 因
北大医学研究生课程-分子免疫学-MHC
北大医学研究生课程-分子免疫学-MHC
31
HLA的复等位基因的命名（续）
HLA-A*24:09N
A Null allele, an allele which is not expressed
HLA-A*30:14L
An allele encoding a protein with significantly reduced or 'Low' cell surface expression
HLA-A*32:11Q
have a significant effect on cell surface expression, but where this
has not been confirmed and its expression remains 'Questionable'

七MHC精品PPT课件

七MHC精品PPT课件
1.导致排斥反应发生的物质是什么？ 2.这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3.这种排斥反应的本质是什么？
移植抗原
• 组织相容性
• 组织相容性抗原（histicompatibility antigen):
• 主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen):
因。
TNF、HSP70等基
二、HLA的遗传特征
• （一）、单倍型遗传
HLA表型、基因型与单体型概念
表型：某一个体HLA抗原特异性型别 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合； 单体型：HLA基因在同一条染色体上的组合
单倍型遗传的意义
• 亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只 能有一个单体型相同——亲子鉴定；
• Baruj Benacerraf (1920-) [美] Harvard Medical School 表明了这些遗传因子的实际作用是调控免疫细 胞间的相互作用，调节免疫反应的强度。
主要组织相容性复合体系统的发现
George D. Snell 1940s 发现皮肤移植在同系小鼠体 内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。
–其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相关抗原。
（一）Ⅰ类基因区
• 1、包括： 经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等
• 2、编码产物：HLA-A、B、C肽链 即：HLA-I类抗原分子的重链
• 3、功能：结合、提呈内源性抗原肽
（二）Ⅱ类基因区
• 1、包括： 经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等
Genetic basis of transplant rejection
Inbred mouse strains - all genes are identical Transplantation of skin between strains showed that

[课件]MHC介绍PPT

[课件]MHC介绍PPT

（二）免疫功能相关基因
1、补体基因：C2、C4A、C4B、B
f
基因 2、抗原加工提呈相关基因 （1）抗原处理相关转运蛋白 （transporter associated with antigen processing, TAP）或抗原肽 转运蛋白基因(transporter of antigen peptide, TAP ）,包括TAP1和TAP2两 个基因座位。位于HLA-II 类基因区。

A系
1st 3M 2nd 3M 3rd
19d
B系
C系
9d
3d d：day M：month 24d 图4-1移植排斥反应的本质是免疫应答
图中实验证明排斥反应具有以下特点：
1.识别性：B系排斥A、C系（异系、异体） 2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反应
进行性加快 3.特异性：B系对A系的排斥是由于A对B 的致敏，C为另一供体，反应为初次。换 言之，A系对B系的致敏是品系特异性的， 并不扩展到无关品系。 这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反 应的本质是免疫应答。
基因，位于Ⅱ类基因区，已检出多个等 位基因，编码DM分子的α和β链。DM 分子并不表达于细胞表面，但DM基因 缺失导致DP、DQ和DR分子不能表达。 在HLAⅡ类分子与抗原肽装配过程中起 重要作用。 （4）HLA-DO基因：包括DOA和DOB 两个座位，其产物分别为DO分子的α和 β链，参与对DM功能的负调节。
（5）TAP相关蛋白基因：位于HLA
复合体近着丝点处，其产物为TAP相 关蛋白（TAP-associated protein）， 又称tapasin。参与内源性抗原的加 工提呈，主要对HLAⅠ类分子在内质 网中的装配起关键作用。

主要组织相容性复合体MHC及其编码分子医学免疫学课件

主要组织相容性复合体MHC及其编码分子医学免疫学课件

MHC Ⅰ分子结合多肽的分型
｛一，平直〔flat) 或者无特征型〔featureless) 二，过度膨出型〔buldged〕 三，特征型〔featured〕
｛ 一，自限型 二，非自限型
xxY/V/I/FxxV/I/L/ExT/V/L/S/NxxD/Ex
抗原肽和MHC分子相互 作用的特点
“受体〞 配体
免疫无关基因：如位于 Ⅲ 类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶 基因(CYP21)，以及一批无产物表达的假基因。 这些集中反映了HLA基因复合体构成上的多基因特性。
MHC (HLA)的遗传特点
一，单倍型遗传〔genetic haplotype):指一条染色体上HLA各位点基因紧密连锁 组成基因单位。
第二节 MHC的多态性
一、多态性的根本概念
多态性(polymorphism)指一个基因座 位上存在多个等位基因(allele)。对某一个 基因座位，一个个体最多只能有两个等 位基因，分别出现在来自父母方的同源 染色体上。因而MHC多态性是一个群体 概念，指群体中不同个体在等位基因拥 有状态上存在差异。
内容
一， MHC定义 二，MHC结构及特性 三，MHC〔HLA)分子结构 四，MHC (HLA)生物学意义
MHC基因的发现主要得益于近交系小鼠〔inbred mice 〕及同类系小鼠〔congenic mice〕的出现，以及藉不 同近交系小鼠进行皮肤移植和肿瘤移植的排斥实验。
1980
Jean Dausset France
抗原肽和MHC分子相互作 用的分子根底
分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的 各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往 往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合 的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称 为锚定残基(anchor residue)。

医学免疫学第八章MHC讲解PPT课件

医学免疫学第八章MHC讲解PPT课件
小鼠的主要组织相容性复合体称为H-2复合体。人的主要组织相容 性 复 合 体 则 称 为 人 类 白 细 胞 抗 原 复 合 体 （ human leucocyte antigen，HLA）。
MHC的基因构成
一.小鼠H-2复合体 二.人类HLA复合体
第二节 MHC的基因构成
MHC通常代表基因，而MHC分子或主要组织相容性抗原是 基因编码产物。但专指某一动物时，MHC可同时代表基因 和抗原，如小鼠MHC又称为H-2，既可代表鼠的MHC，也可 指其编码分子。
第四节 HLA多态性的遗传基础
HLA是人类最丰富的多态性基因系统。
多态性（polymorphism）：是指群体中不
同个体HLA基因型（表型）存在差别。在随机婚 配的群体中，存在两种以上的等位基因，在群 体中可以编码多种抗原分子，因此群体中不同 个体在等位基因拥有状态上存在差别。群体中 HLA表型具多样性，在人群中HLA表型可达到107 数量级。在无关人群中，HLA表现型完全相同的 可能性极小。 HLA分子的多态性由其编码基因的遗传特点所决 定。
TAP是存在于内质网上的异源性二聚体，其功能是将胞 浆中LMP加工过的抗原片段转运至内质网，并在内质网 腔中组装免疫原性多肽—MHCⅠ类分子复合体。
LMP及TAP均具多态性，在不同个体中LMP蛋白结合催化 水解蛋白的部位不同，产生的肽段及抗原决定簇亦不 同。因此，不同个体的MHCⅠ类分子对同一抗原提呈的 抗原片段可不同，从而使不同机体对同一抗原的免疫 应答可表现出个体差异，或产生免疫应答，或产生免 疫耐受，或有自身免疫倾向，或表现出MHC相关疾病。
二.HLAⅡ类分子的分布、结构和功能
HLAⅡ类分子是由经典HLAⅡ类基因HLADR、DQ、DP位点编码的分子产物，也称 Ⅱ类抗原。

第五节MHCppt课件

第五节MHCppt课件
3.连锁不平衡(linkage disequilibrium)
HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率（frequency）是指群体中携带某一复等位基因者的比率。
对人群中不同亚型HLA-B 链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子抗原结合肽凹槽的部位。
HLA多态性的特点
HLA基因的遗传规律 1.单倍型遗传方式 2.多态性现象： 复等位基因、 共显性表达 3.连锁不平衡tiple alleles of HLA-I
loci
Multiple alleles
4. 共显性表达（codominance）
一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。
复 合 体
卵细胞 精细胞
体细胞
6 号对 染色体
基因座 1上的复等位基因
基因座 1
基因座 2
基因座 3
复 等 位 基 因 结 构 示 意 图
单倍型 基因型 表型
HLA基因的遗传规律
1. 单倍型
HLA 复合体是一群紧密连锁的基因群。单一染色体上的一群HLA 基因称为单倍型。
family
multiple alleles of HLA-II
B2A2B1A1 B A
DP DM
B2A2 B1 A1
DQ
DR
B1 B2 B3 B4 B5 A
DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601
A2
A10
B40

医学免疫学MHCppt演示课件

(3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上
(4) 胞浆区: 信号转导
(5) β 2微球蛋白：维持I类分子空间构型的
稳定性
22 .
β2m链
α链
CD8+CTL
23 .
28
2、经典HLAⅡ类基因：由DP、DQ、DR三个亚区组 成。每个亚区又包括A、B两种功能基因座位，分别编 码Ⅱ类分子的α 链、β 链。
11
.
不同动物中的MHC名称
种
小鼠
MHC名称
H2(histocompatibility system2)
大鼠
人类
RT1(AgB)
HLA(human leukocyte antigens)
兔
豚鼠
RLA(rabbit leukocyte antigens)
GPLA(guinea pig leukocyte antigens)
6
.
二、基本概念
组织相容性 异体组织或器官移植时供者与受者的组 织相互匹配的程度 组织相容性抗原 代表个体特异性，引起移植排斥反应 的同种异型抗原，也称移植抗原
7
.
主要组织相容性抗原 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起 强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原 系统（MHS） 主要组织相容性复合体：编码主要组织相容 性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组 织相容性复合体（MHC）。小鼠的MHC称为H2复合体。 人的MHC称为HLA复合体，其编码的分子表达 在人的白细胞表面，称为人类白细胞抗原（ HLA）。即人的主要组织相容性抗原。
即人的主要组织相容性复合体，是存 在于人的第六号染色体短臂上，编码主要 组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群 ，具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排 斥等功能。

医学免疫学教学课件-06mhc 共70页


Polygeny
CLASS I: 3 types HLA-A, HLA-B, HLA-C (sometimes called class Ia genes) CLASS II: 3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.
3 extra DR genes in some individuals can allow 3 extra HLA-DR molecules
多态性机制2：复等位基因
In the human population, over 12368 MHC alleles have been identified (2015.4)
（/imgt/hla/stats.html ）
No of polymorphisms
376 0
Class I
共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。
共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基 因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋 白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。
意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA 表型的多样性。
Expression of MHC alleles is co-dominant 共显性遗传
HLA复合体的基因组成及定位
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原
*非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因
*经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原
*非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运
MHC多态性（polymorphism) 的形成机制

医学免疫学课件-MHC分子


12
第六对 染色体
Class III Class II Class I
Class II
DP DQ DR
Class III
Class I
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
BCE AG F
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1
AB
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
13
14
MHC 基因具有多态性（Polymorphism）的
特点。MHC多态性能防止快速进化的病原微生物针
对宿主的攻击，保护生物群体的生存。
MHC 基因的遗传规律：共显性、连锁不平衡、
单体型遗传方式
BCE AGF
15
相关概念
多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体 同一基因座位存在多个等位基因（Allele)。 MHC的多态性是一个群体的概念，指群体中 不同个体在等位基因上的差别。
Transfer lymphocytes
from primed mouse
Lyc
Primary rejection of strain skin
e.g. 10 days
6 months
Naïve mouse
Secondary rejection of strain skin
e.g. 3 days
Primary rejection of strain skin
截至2006年7月统计: • HLA复合体等位基因总数已达到2641个
• 最多的座位是HLA-B（805个）和HLA-DRB1（527个） MHC多态性是高等脊椎动物基因组中多态性程度最高的基 因系统。多态性使得不同个体表达不同的HLA I和II类分子。
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HLA 分子的结构与分布
一、HLA分子的结构 二、HLA分子的分布
HLA分子的结构
1、I 类分子的结构 2、II 类分子的结构
HLA 分 子
2
1
1
1
3
2微 球蛋白
2
2
I 类分子
II 类分子
肽结合区
1
N 1
1
2
2 Ig样区
2
2m
3
跨膜区 胞浆区
HLA II类分子 HLA I类分子
1、什么是MHC、MHC分子、 HLA复合体、HLA
2、编码MHC分子的基因是什么， MHC分子的结构如何
3、MHC分子的功能如何
MHC分子的基本概念
一、MHC的发现 二、MHC分子的生物学意义
小鼠红细胞
小鼠血型抗原I 小鼠血型抗原II 小鼠血型抗原III 小鼠血型抗原IV
H-2抗原的发现
亲代 抗原II+小鼠
抗原II-小鼠
子代
生长 排斥
LCM病毒
CTL H-2座位 Ks、Ik、Dd
仙台病毒
Ks、Ik、Dd Kq、Iq、Dq Ks、Is、Ds Kd、Id、Dd
Kk、Ik、Dk Ks、Ik、Dd
本章术语
Major Histocompatibility Complex， MHC ——主要组织相容性复合体 Human Leukocyte Antigen， HLA ——人类白细胞抗原
表位 组织位 约束位 对位 原合位 选择位
抗原提呈中的分子间识别
T细胞 T细胞
自身APC 非自身APC
参与调控NK细胞
“丧失自我”的激活作用
自然杀伤过程的机制
MHC I
NK细胞
KAR（杀伤激活受体） KIR（杀伤抑制受体）
靶细胞
MHC多态性的临床意义
1、HLA配型与器官移植 2、HLA基因与疾病的关联 3、HLA分型与亲子鉴定 4、HLA分型与输血反应
组织、细胞
T细胞 B细胞 巨噬细胞 朗罕氏细胞 胸腺上皮 中性粒细胞 肝细胞 肾脏 脑
红细胞
HLA 分子的分布
HLA I类分子
+++ +++ +++ +++
+ +++ + + +
—
HLA II类分子
— +++ ++ +++ +++ — — — —
—
HLA分子的免疫生物学作用
一、参与抗原提呈
（外源性抗原提呈、内源性抗原提呈）
吞噬溶 酶体
MHC I类分子的功能
内源性抗原的提呈（一）
钙联 蛋白
内质网 2m
LMP
内质网 TAP
LMP
内源性抗原的提呈（二）
TAP
CD4+ T
外源性抗原
CD4
APC
TCR
II 类
CD8
抗原肽
溶酶体
CLIP
内质网腔 Ii
DM 高尔基体
Cx
CD8+T
TCR
I类
内源性抗原
LMP
HSP
抗原肽
BC 2000
X
E
JA
3000 HG F
3000
MHC I类基因
4000
遗传特点
1、单体型遗传 2、高度多态性 3、连锁不平衡
单体型遗传
同一染色体上紧密连 锁的基因群，作为一个完 整的遗传单位由亲代传给 子代。
A1-B8-Cw1-DR1 父亲
A2-B40-Cw2-DR2 母亲
A2-B35-Cw3-DR3
两端封闭的沟 槽样结构，
可与8-12个aa 抗原肽结合。
两端开放的抗原 结合槽， 可与13～18个Aa
HLA分子的肽结合区
HLA-I
HLA-II
肽结合区
1+ 2
1 +1
抗原结合槽、TCR识别
Ig样区
3+ 2微球蛋白
2 +2
3与CD8分子结合 与CD4分子结合
HLA分子的分布
1、I 类分子的分布 2、II 类分子的分布
TAP
Cx
H
2-m
蛋白质抗原加工提呈的两条主要途径
TCR以其互补决定区识别pMHC
右侧为完整的TCR-pMHC三元体。左侧放大部分可见TCR以其CDR3（黄色） 识别位于MHC分子抗原结合槽中的抗原肽，以其CDR1（紫色）和CDR2（澄色）
分别识别提呈抗原肽MHC分子的两个螺旋。
参与诱导T细胞成熟
复等位基因
在某一物种的同一基因座位上 存在着的两个以上的基因。
共显性表达
同源染色体上的等位基因均 呈（06.7）
HLA I 类基因 A座位 B座位 C座位
HLA II 类基因 DR座位 DQ座位 DP座位
478 805 256
A
3
B1 527
B2
B3 23
100
移
90
植 80
物 70
存 60
活 50
率 40
%
30
20
10
0
同卵双生子（N=12） HLA一致的同胞（N=765） HLA不一致的同胞（N=951）
尸体捐献者（N=3974）
B4 9
B5 14
34
23
73
125
连锁不平衡
两个以上基因连锁的单体 型出现的几率与组成连锁的单 个基因出现的几率不相一致。
HLA A1出现几率为0.158 HLA B8出现几率为0.09 HLA A1-B8连锁单元型的出现几率 理论值=0.158 X 0.092=0.015 实际调查值=0.072（高加索人种）
1、阳性选择 2、阴性选择
赋予 T 细胞接受 抗原提呈的能力
T细胞 增殖 TCR MHC分子
胸腺基质细胞
T细胞凋亡 胸腺基质细胞
清除识别自身 抗原的 T 细胞
T细胞 增殖 TCR MHC分子
胸腺基质细胞
T细胞凋亡 胸腺基质细胞
参与T细胞识别
MHC限制作用
T细胞
TCR MHC
APC

二、参与诱导T细胞成熟
（阳性选择、阴性选择）
三、参与调控NK细胞 四、参与T细胞识别
（T细胞识别过程中的MHC约束性）
参与抗原提呈
1、外源性抗原的提呈 2、内源性抗原的提呈
HLA分子的抗原提呈（一）
HLA分子的抗原提呈（二）
MHC II类分子的功能
外源性抗原的提呈（一）
不变链
内质网
内质网
外源性抗原的提呈（二）
A10-B16-Cw5-DR16
A2-B40-Cw2-DR2
A10-B16-Cw5-DR16
子女A
子女B
A1-B8-Cw1-DR1
A2-B35-Cw3-DR3
A10-B16-Cw5-DR16
A2-B40-Cw2-DR2
子女C
子女D
A1-B8-Cw1-DR1
A2-B35-Cw3-DR3
高度多态性
复等位基因 共显性表达
HLA 基因复合体
一、HLA基因复合体的定位与组成 二、HLA基因复合体的遗传特点
定位与组成
1、I 类基因区 2、II 类基因区 3、III 类基因区
第6号染色体
0
1000
2000
II类基因区 III类基因区
I类基因区
4000
DP
DN
DM
0
DO
DQ
500 DR
500
1000
MHC II类基因