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第8章-MHC及其编码分子

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免疫学 第8章 MHC

免疫学 第8章 MHC

共用基序 X-Y-X-X-X-X-X-X-V/I/L
16

特定MHC凭借共用基序 选择性结合抗原肽，有一 定的专一性；不同MHC等位基因产物提呈同一抗原 分子不同表位-----不同个体应答程度不同 包容性：并非一对一；一种类型MHC识别带有共同 基序的片段。

17
第四节 MHC的生物学功能

Байду номын сангаас

一、提呈抗原分子参与免疫应答 1. MHC限制性（MHC restriction） 2. 参与构成自身免疫性 （autoimmunity） 3. 疾病易感性 4.构成种群基因结构的异质性 二、参与固有免疫应答 1. 编码补体成分 2. 调节NK细胞活性 3. 参与炎症反应
10
HLA系统基因命名
HLA-A*0103 *前为基因座位，后为等位基因 HLA-DRB1*1102 1102号等位基因
单元型：染色体上MHC不同基因座位 等位基因的特定组合。 HLA-DQA1*0501 AND HLADQB1*0201
11
连锁不平衡：分属两个或两个以上基因 座位的等位基因，同时出现在一条染色 体上的几率高于随机出现的频率。 HLA-DRB1*0901 HLA-DQB1*0701 15.6% 21.9%

3

次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反应的一群抗原。
4
概 述
一、MHC分子的发现：
二战期间，医学发展和战时创伤治疗需要引发 了对移植的大量研究。
小鼠移植排斥基因位点的发现 人移植排斥基因位点的发现 17号染色体 6号染色体
8

MHC分子讲义

MHC分子讲义

组织相容性抗原
• 指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是 决 定组织相容性的物质基础，也称移植抗原 （transplantation antigen）。
• 主要组织相容性抗原: 引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反
应中起决定性作用。编码该抗原的基因称 主要组织相容性复合体。
主要组织相容性复合体
指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群， 他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性， 并与免疫应答和免疫调节有关。
HLA-DRB1*0901: 北方汉族人出现频率： 15.6% HLA-DQB1*0701: 北方汉族人出现频率： 21.9%
随机分配规律，几率： 15.6% x 21.9% =3.4％
实际检测出现的频率: 11.3％
三、HLA多态性的产生及意义
1、 产生： MHC基因突变和自然选择的结果
适者生存： 具较强抗病能力和较低死亡率的个 体的等位基因会有更多 的机会 将等位基因传递 给后代。
• 血清补体成分编码基因 • 抗原加工提呈相关基因 • 非经典的I类基因 • 炎症相关基因
血清补体成分编码基因
（经典的HLA-III类基因）
编码的产物均参与免疫应答和非特异性免疫调节 包括: A．补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、BF
B．TNF基因家族（TNF） 热休克蛋白基因家族（HSP70）
识别、递呈原外源性抗原 受体：CD4分子 识别、调节Th细胞功能
二、HLA分子结构及其 与抗原肽的相互作用
• HLA分子结构 • HLA分子与抗原肽的相互作用 • HLA分子功能特点
HLA分子结构
HLA-I类分子： α链 －－－－ I类基因编码 β2-微球蛋白－第15对染色体基因编码 α1、α2 组成抗原结合槽

8第八章人类主要组织相容性复合体

8第八章人类主要组织相容性复合体

（四）炎症相关基因 1、肿瘤坏死因子基因家族 2、转录调节基因或转录因子基因家族 3、MHCⅠ类相关基因家族 4、热休克蛋白家族
三、人类MHC的遗传特点 （HLA复合体的遗传特征）
1、多态性 2、连锁不平衡 3、单元型遗传
1、多态性
多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同 一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种 以上的产物。（群体中各座位等位基因数量的变 化）
CD8分子结合
CD4分子结合
HLA Ⅰ类分子
α2
α1
α3
β2m
HLA Ⅱ类分子
α1
β1
α2
β2
HLA Ⅰ 类基因A、 B、C
15号染色体
HLA Ⅰ类分 子
HLA Ⅱ类分子
（DP、DQ、DR） HLA Ⅱ类基因
HLA Ⅱ类基因
6号染色体
α链
DP
DQ DR
BC
A
β链
HLA Ⅱ类
HLA Ⅲ
α链
HLAⅠ类
法国免疫学家Jean Dausset(1916-2009)
诺贝尔奖获得者Jean Dausset—HLA的发现 者
法国免疫学家让·多塞（Jean Dausset）于 1958年在担任临床医生时首先发现，肾移植后 出现排斥反应的患者，以及多次接受输血的患者 血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。 这些抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗 原，它们分布于人体所有有核细胞表面。让·多 塞最著名的成就是于1958年发现的细胞表面标 记，即后称为HLA。因在免疫学方面的突出贡献， 1980年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生 理学或医学奖。
15、楚塞三湘接，荆门九派通。。。2022年1月下午8时45分22.1.1420:45January 14, 2022

mhc及其编码分子

mhc及其编码分子
三、单元型：指染色体上MHC不同座位等位基因 的特定组合。
基因类别 HLAI类
HLAII类
AB
C DR DRB DQ DQ A 1/3 A1 B1
等位基因 478 805 256 3 数
527/2 34 73 3
抗原特异性
28 62 10 24
9
合
计
DP A1
DP B1
D W
(含
其
他）
23 125 117 2641
α2
α1
α3
HLA-II类分子的结构：II类分子由α链和β链 组成。两条链均由HLA-II类基因编码，均有胞 外区、跨膜区和胞内区，胞外区均有两个功能 区。 α1 β1组成肽结合槽，是与外源性抗原 肽结合的部位， β2是被CD4分子识别、结合 的部位。
主要分布在专职APC上（B、DC、Mǿ）
β1
antigen system,MHAS）。编码MHAS的基因称 为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complx,MHC)
MHC的概念：MHC是位于哺乳动物某一染色体上的
一组紧密连锁的基因群，其产物是参与抗原呈 递和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启 动和免疫调节中发挥重要作用。 人的MHC统称为HLA复合体（human leucocyte antigen complex) ，位于第6号染色体上，小 鼠的MHC称H-2复合体，位于第17号染色体上。
三、I类和II类基因的表达产物HLA分子
HLA-I类和II类分子在结构、组织分 布和功能上各有特点。
HLA-I类分子的结构 ：
I类分子由重链（α链）和β2m组成。 α链为 HLA-I类基因编码的产物，由胞外区、跨膜区 和胞内区组成。胞外区有α1、 α2和α3三个 结构域。 α1、 α2组成肽结合槽，是与内源 性抗原肽结合的部位； α3是被CD8分子、识 别结合的部位。β2m是由第15号染色体编码的， 只在胞外区与α链借非共价键连接。 I类分子 由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核 细胞表面。

主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子 医学免疫学课件

主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子 医学免疫学课件
主要组织相容性复合体（MHC) 及其编码分子
内容
一， MHC定义 二，MHC结构及特性 三，MHC（HLA)分子结构 四，MHC (HLA)生物学意义
MHC基因的发现主要得益于近交系小鼠（inbred mice）及同类系小鼠（congenic mice）的出现，以及 藉不同近交系小鼠进行皮肤移植和肿瘤移植的排斥实 验。

T cell MHC 限制性
主要组织相容性复合体(MHC) 定义
1，主要组织相容性抗原（MHA)：器官和组织移植时诱导排斥反应的 决定性抗原。
2，主要组织相容性复合体(MHC)：编码MHA的基因是一组呈高度多 态
性的基因群，集中分布在染色体的特定区域。 小鼠：17号染色体上的第二组基因（H2) 人类：6q21.31-q21.32
Thank you!
的 等位基因，不论是杂合子还是纯合子皆能得到表达。
MHC (HLA)的遗传特点
3，连锁不平衡：群体中不同座位上某两个等位基因出现在同一条染色体上的 频率与预期的随机频率之间存在着明显差异的现象。连锁不平衡现象表明 处于连锁不平衡状态的HLA的某些等位基因总是较多的出现的同一染色体上。 即某些HLA等位基因在单元型中非随机分布导致。 连锁（linkage):在遗传学上，位于同一染色体上的基因称为连锁。
MHC(HLA)分型检测技术
一， 血清型分型
二，分子分型：
1，限制性片段长度多态性检测法（PCR-RFLP） 2，正/反向序列特异的寡核苷酸探针杂交法（PCR-SSO） 3，序列特异性引物扩增法（PCR-SSP） 4， PCR扩增产物直接测序法（PCR-SBT)
MHC命名
HLA多态性的产生及其意义
灵活性(flexibility):一类MHC分子识别带有特 定共同基序的肽段

免疫分子MHC

免疫分子MHC

（3）非经典Ⅰ类基因（HLA-Ⅰb基因）
在Ⅰ类基因区还有许多与Ⅰ类基因结构相似的基因， 如HLA-E、F、G等.其编码产物参与抑制NK细胞及母胎 耐受等.
（4）炎症相关基因 位于HLA-Ⅲ类基因区内 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • MHC- Ⅰ类相关基因家族(MIC) 免疫无关基因等
二. HLA型别与疾病的关联
HLA 和疾病关联，是指带有某些特定 HLA 型别的个体易患
某一疾病 (阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力 (阴性关 联).
相对危险性（relative risk,RR ）表示带某种 HLA 抗原的人与 无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值。
和HLA呈现强关联的一些自身免疫病
1. 结构 I类分子由由重链（α 链）和β 2-微球蛋白 (β 2- m)组成 .结构属免 疫球蛋白超家族 β 2-m编码基因存在于 第15号染色体,不具备多 态性.
重链胞外段存在一底部由8条反向平行β 片层,边 沿由2个α 螺旋构成的肽结合槽, 可容纳8～10个氨 基酸长度抗原肽片段.I类分子的多态性主要位于此 区
89.8 10.0 15.9 4.8 10.8 3.7 2.5 5.8 25.0 4.2 14.4 3.2
三. HLA分子的异常表达和临床疾病
◆ HLA I 类分子表达的减弱: 恶变细胞I类分子的表达往往
减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8 ＋CTL, 造 成肿瘤逃脱免疫监视.
◆ HLAII类分子的异常表达: 原不表达HLA II类分子的上皮 细胞，可被诱导表达II类分子，有可能促进免疫细胞的过 度活化而导致自身免疫病.

连锁不平衡(linkage disequilibrium)

MHC及其分子解读

MHC及其分子解读
第八章 主要组织相容性复合体 及其编码的分子
学习目标
掌握：MHC、HLA复合体的基本概念； HLA-I类和HLA-II类分子的结构及其组织 分布；MHC分子的生物学功能 熟悉：经典HLA-Ⅰ类、Ⅱ类基因定位和 分区； MHC的遗传特点; 了解：免疫功能相关基因；HLA与临床医 学的关系。


4、热休克蛋白基因家族

三、免疫无关基因
第二节 HLAⅠ类和Ⅱ类分子的结构 、分布和主要功能 一、 I 类和Ⅱ类基因的表达产物 ——HLA 抗原 的分子结构
（一）HLA Ⅰ类分子
-由一条α（重）链和一条β2-m （轻）链以非共价键结合而成。 -β2m：有助于维持Ⅰ类分子天然构象
的稳定性。
-分为四个功能区： 抗原肽结合区：与内源性抗原肽 结合（ α1＋ α2 ）； Ig样区：与T细胞CD8 分子识别 结合（α3） ； 跨膜区：将HLAⅠ类分子固定 于细胞膜上； 胞浆区：向胞内传递信息等。
其表达水平与细胞分化及抗原刺激等有关；
分布在细胞表面的HLA抗原， 也能以可溶性形式出现在血清、尿液、唾 液、精液及乳汁中,称为分泌型HLA 分子。
♥HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ类分子比较
比较点 编码基因
分子结构 肽结合域 组织分布
HLA-Ⅰ类分子
HLA－A、B、C α 链和β
2-m链组成
HLA-Ⅱ类分子 HLA－DP、DQ、DR
The laws of transplantation
组织相容性抗原系统
第三节 MHC的遗传特点

一、复杂的多样性
（一）多基因性（polygeny） HLA 复合体含有多个不同 HLAⅠ类和Ⅱ 类基因，其编码产物具有相似的结构和 功能 每一个体的细胞表面均表达一组 HLA 分 子，且各具有不同的抗原肽结合特性

MHC及其编码分子

MHC及其编码分子
特点
MHC I类分子主要在内质网中合成，它们能提呈内源性抗原肽给CD8+ T细胞； 而MHC II类分子主要在细胞表面形成，提呈外源性抗原肽给CD4+ T细胞。
MHC分子在免疫系统中的作用
01
启动殖，进 而引发适应性免疫应答。
02
要点一
疫苗设计
要点二
免疫疗法
基于MHC分子的抗原呈递功能，研究人员正在开发新型疫 苗，旨在通过刺激机体免疫系统产生针对特定病原体的免 疫应答。
利用MHC分子激活T细胞的能力，研究人员正在探索将 MHC分子与其他免疫调节分子结合，以治疗癌症和其他免 疫相关疾病。
MHC分子与其他生物分子的相互作用
MHC分子与细胞因子的相互作 用
MHC分子能够影响细胞因子的分泌，从而调节免疫应答 的强度和方向。
MHC分子与生长因子的相互作 用
MHC分子可以与某些生长因子结合，影响细胞的生长和 分化。这种相互作用在肿瘤发生和免疫反应中具有重要 意义。
REPORT
THANKS
感谢观看
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
MHCⅡ类分子的编码基因和表达
编码基因
MHCⅡ类分子的编码基因位于人类第6号染色体MHC区域，包括DR、DQ和DP三个基 因位点。不同个体存在不同的等位基因，导致MHCⅡ类分子具有遗传多态性。
表达
MHCⅡ类分子在抗原呈递细胞表面表达，并参与外源性抗原的摄取、加工和呈递。此 外，某些组织或细胞在特定条件下也会表达MHCⅡ类分子，如心肌细胞、胰岛β细胞等。
MHC分子与T细胞的相 互作用
MHC分子通过与T细胞受体（TCR）的结合， 激活T细胞，触发免疫应答。这种相互作用对 于识别外来抗原和清除病原体至关重要。

医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子

医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子

HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I

免疫学思维导图第八章 MHC及其编码分子

免疫学思维导图第八章 MHC及其编码分子
第八章 MHC及其编码分子
MHC-Ι类分子的结构
MHC分子的结构与功能
MHC-Ⅱ类分子的结构 MHC分子与抗原肽的结合
人类MHC分子的组织分布和 功能特点
HLA基因复合体的结构
Ι类基因区 Ⅱ类基因区
Ⅲ类基因区
MHC-Ι类和MHC-Ⅱ类基因外 显子及其编码结构域
MHC基因的遗传特性
MHC基因的多样性
Hale Waihona Puke 多基因性 共显性 多态性转录调节基因或类转录因子 基因家族
MHCΙ类链相关分子
热休克蛋白基因家族
MHC分子的生物学功能
提呈抗原给T细胞受体识别， 启动适应性免疫应答
参与T细胞在胸腺中的分化 和选择
作为调节分子参与固有免疫 应答
HLA与临床医学
临床HLA配型在器官/骨髓移 植中的应用
临床某些疾病的发生与HLA 分子异常表达有关
HLA等位基因与一些疾病的 易感性关联
单体型遗传和连锁不平衡
单体型遗传
等位基因的非随机性与连锁 不平衡
血清补体成份的编码基因
MHC基因结构及其遗传特性
抗原加工相关基因
抗原加工相关转运物基因 TAP相关蛋白基因
蛋白酶体β亚单位
免疫功能相关基因
非经典Ι类基因
HLA-DM基因和HLA-DO基因 HLA-E
HLA-G
肿瘤坏死因子基因家族
炎症相关基因

医学免疫学-8(MHC)

医学免疫学-8(MHC)

42
1、HLAⅠ类抗原分子
43
2、HLA-Ⅱ抗原分子
44
MHC-I类分子结ss I Variability
47
抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础
• 酸洗脱抗原肽 • 锚定残基（anchor residue) • 共同基序(consensus motif)
35
2、 HLA基因的多态性
• 高度的多态性（polymorphism) 是HLA系统的一 个最重要的特点
• 等位基因（allele): 染色体同一基因座位的DNA序 列在人群中存在许多变异体
• 多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因， 是群体概念
36
目前已知的HLA等位基因数量(3041)
第八讲
主要组织相容性复合体 及其编码分子
Major Histocompatibility complex
The laws of transplantation
2
主要组织相容性复合体
• 移植排斥现象： 主要组织相容性抗原 （MHS） • 移植抗原＝组织相容性抗原
次要组织相容性抗原（mHS）
• 主要组织相容性复合体 complex, MHC) (Major Histocompatibility
21
㈢免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
抗原加工相关转运物 (Transporter associated with antigen peptide,TAP) 基因——TAP1和TAP2两个座位
TAP参与内源性抗原肽的转运，使抗原肽从胞浆中进入内质 网腔
22
㈢、免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
（1）、限制群体中HLA单元型的多样性，给器官移 植时寻找HLA相容体提供机会 （2）、HLA——特异性和强度不同的免疫应答—— 疾病的易感性和反应性不同

MHC及其编码分子

MHC及其编码分子

14
2.HLA-Ⅱ类基因
共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-
DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家 族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIα和β 链。在 HLA-Ⅱ类基因中，已发现了近30个基因座位，等位基因 更多。来自同一个HLA-D家族的MHC-IIα和β链组成膜表 面MHC-II分子，不同家族的α和β 链不能配对。
3
MHC是决定同种移植排斥的主要抗原 是决定同种移植排斥的主要抗原
4
各种动物主要组织相容性复合体的符号
动物种属 人 猩猩 狗 猪 恒河猴 MHC符号 HLA ChLA DLA SLA RhLA 动物种属 兔 豚鼠 小白鼠 大白鼠 鸡 MHC符号 RLA GpLA H-2 H-1（旧称AgB） B
30
②轻链
含99个氨基酸残基，电泳位于β2区，称β2微球
蛋白(β2-microglobulin, β2m)。 β2m氨基酸排列与IgG CH2 约有30％序列同源，故β2m有游离免疫球蛋白结构域(free immunoglobulin domain)之称，属免疫球蛋白超家族C1结 构。 β2m不是跨膜蛋白，它以非共价键与α链相连而游离 于细胞之外。 β2m与α1、α2、α3片段的相互作用对维持 Ⅰ类分子天然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。不 同种动物之间β2m很少有区别。 β2m本身与HLA-A、B、 C抗原特异性无关，也不直接参与同抗原的结合，但对于 α重链在细胞膜表面的表达以及执行其正常生理功能是必 须的。
15
3.HLAⅢ类基因
主要包括几个与免疫功能相关的基因，
如补体C2、C4、B因子、 21羟化酶A与B、热休克蛋白70 (heat shock protein70, HSP70)和肿瘤坏死因子α、β （TNFα 、TNF-β)基因。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和 热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。

08章 MHC

08章 MHC
基因编号
第8 章
MHC及MHC分子
第8 章
MHC及MHC分子
2. 单体型(haplotype):染色体上 MHC不同座位等位基因的特定组合
3.连锁不平衡(linkage disequilibrium)： 两个或两个以上基因座位的 等位基因，同时出现在一条染色体上 的几率与随机频率出现的差异
第8 章
第8 章
MHC及MHC分子
5.HLA与疾病的关系
（一）R.R (relative risk，相对危险率)
＝
病人（Ag值越大相关性越强。 （二）举例 1.强直性脊柱炎与B27 2.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4
第8 章
MHC及MHC分子
第8 章
第8 章
（二） 结构
MHC及MHC分子
两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白， Ig超 家族成员)： 链：1和 2功能区 链：1和 2功能区
1和1：抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子 多态性； 2：CD4分子结合部位。
第8 章
MHC及MHC分子
第8 章
MHC及MHC分子
第8 章 ⑵特点 MHC及MHC分子 ①选择性：不同个体MHC分子可选择性地 结合具有不同锚定位和锚定 不同个体对同一抗原的应答强度不同 残基的肽段，不同MHC等位基因产物提 呈不同的表位（可以是同一抗原分子）
构成蛋白酶体的主要成分:酶解内源性 抗原
第8 章 MHC及MHC分子 ②抗原加工相关转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)基因 ③ TAP相关蛋白基因：
④ HLA-DM基因： 编码TAP：内质网膜上的异二 ⑤ 其产物帮助溶酶体中Ag片段进 HLA-DO基因： 聚体分子，可将内源性Ag转运 编码TAP相关蛋白：对Ⅰ类分

第八章 MHC

第八章 MHC

HLA 基因第III区
Class II Class III Class I
DP DQ DR
C4B C4A Bf C2 HSP TNF
B
C
E
A
H
G F
主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体 C4、C2和B因子以及TNF- 和TNF-（淋巴毒素） 的基因等。
三、免疫功能相关基因
第二节
1.单体型遗传方式
DR
DRB3 DRB4 DRB5
第 II 区
DP
DPA1 DPB1
DQ
DQA1 DQB1
DM
DMA DMB
HLADM 链
第三节
MHC 分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构
MHC-I
2 1
MHC- II
1 1 肽结合区
3
2m
2
2
IgSF 跨膜区 胞浆区
一、 MHC分子的基本结构
MHC- I
MHC- II
1- domain
Peptide-binding cleft
2 - domain
N
2-microglubulin
C
3 - domain
2、MHC-II类分子
链: 35 kDa 链：28 kDa
MHC-II类分子
肽结合区：1+ 1 ， 与抗原肽结合的部位，多态性区 域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和 亲和力） 免疫球蛋白样区： 2+ 2 ，与免疫球蛋白的恒定区有同源性 MHC-II类分子的2与CD4分子结合 跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上。 胞浆区：与细胞内外信息传递有关。
B1*0101 杴 B1*1605 （已发现 527 余个复等位基因） B3*0101 杴 B1*0301 （已发现 23 个复等位基因） B4*0101 杴 B1*01011（已发现 5 个复等位基因） B5*0101 杴 B1*0203 （已发现 5 个复等位基因） A1*0103 杴 A1*0401 （已发现 23 个复等位基因） B1*0101 杴 B1*6501 （已发现 125 个复等位基因） A1*0101 杴 A1*0601 （已发现 34 个复等位基因） B1*0201 杴 B1*0611 （已发现 73 个复等位基因） （无多态性） （无多态性）

MHC及其编码分子

MHC及其编码分子

DRB1*15 DQA1*01 DQB1*06 DRB1*03
B*08 DRB1*03 DQA1*05 DQB1*02
相对风险率 90 90 25
3.0~20.0 14 10.8 10 8 6
4 3.7 2.5
要点
1．掌握MHC概念； 2．掌握HLA复合体的定位﹑基因结构； 3．掌握HLA-Ⅰ ﹑Ⅱ类抗原的分子结构﹑分 布和主要功能； 4．HLA的医学意义
主要组织相容性复合体 及其编码分子
Major Histocompatibility Complex ( MHC )
★ MHC的发现：
➢1939年George D. Snell等发现小鼠的 与抗肿瘤及移植排斥反 应相关的抗原,H-2。
➢ 1958年，法国 Dausset发现人的与移 植排斥反应相关的抗原 ,HLA。
HLA基因的特点
多态性
HLA复合体有很多基因座位的DNA 一个基因座位上存在2个等位基因，分别来自父母方 的同源染色体。
HLA的多态性是群体的概念，指群体中不同个体在 等位基因拥有状态上存在差别。
HLA基因的特点
共显性：一对等位基因均为显性遗传 连锁不平衡－－某一群体中，不同座位上某两个等位
小鼠：H－2。
MHC分子：指的是由MHC基因所编码的基因
产物, 又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗 原在器官移植中代表供受双方的组织相容程度， 故而亦称为移植抗原或相容性抗原。
不同脊椎动物MHC分子的名称： 人：HLA分子；小鼠：H－2抗原。
第一节 MHC结构及其多基因特性
人HLA基因区
HLA复合体：人第六号染色体短臂6p21.31，长约
II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组 织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮 细胞和人的活化T细胞

MHC及其编码分子

MHC及其编码分子

MHC
编码蛋白抗原的基因组
MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）
各种动物都有MHC，人类的MHC统称为HLA基因 复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。
第一节 MHC结构及其多基因特性
• 多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座 位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。
一、MHC结构
（一）MHC在染色体上的定位 • HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。 • H-2复合体位于小鼠第17号染色体。
二、多态性的产生及其意义 赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各 种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。
Class II
class III
class I
DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2 B C E A F G others
3 22
28
2 5
15
（二）经典MHC-I类和MHC-II类基因结构
经典HLA-I类基因包括 B、C、A三个座位。
经典HLA-II类基因包括 DP、DQ、DR三个亚区 组成。
（三）两类等位基因表达具有共显性特点
第三节 MHC的多态性
一、多态性： 多基因性（polygeny ）：指MHC由一组位置相邻的基因座 位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。 多态性(polymorphism)：指群体中不同个体在等位基因拥 有状态上存在差别。不同个体具有不同DNA序列，编码不 同的蛋白分子。 HLA是人体多态性最丰富的基因系统。
K K V V V Y S L K L D T A Y D 15 组织蛋白酶C62-76
核心序列残基（锚着位） 核心序列残基
非核心序列残基
抗原肽与MHC分子相互作用的包容性
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DR-DR、 DQ-DQ、 DP-DP →HLA-Ⅱ类分子 (异二聚体)
2、免疫功能相关基因
传统的Ⅲ类基因+新发现的基因 特点:参与调控固有免疫应答;不显示或仅显示有限的多态性。Biblioteka （1） 血清补体成分编码基因
• 位于HLA-Ⅲ类基因区内，位于HLA复合体的中部， 编码补体C2、C4A、C4B、Bf成分。 • 其产物不参与抗原提呈，亦非膜结合分子。
二、抗原肽-MHC分子复合物（pMHC) * MHC分子的主要功能即参与抗原提呈！ （一）pMHC的特征
1、MHC分子与抗原肽的共同基序结合
MHC-Ⅰ类分子抗原结合凹槽两端封闭，结合的抗原肽较短。 MHC-Ⅱ类分子抗原结合凹槽两端开放，结合的抗原肽较长。
* 锚定位
* 锚定残基
* 共同基序
2、 MHC分子与抗原肽结合的相对选择性
一、HLA复合体定位及结构
------从个体水平认识MHC的结构及其多基因特性
1、经典HLA基因 包括经典HLA-Ⅰ类基因和HLA-Ⅱ类基因（共有224个 基因座位，其中128个为功能性基因） 特点：产物参与抗原提呈，直接激活T细胞；显示高 度多态性；调控特异性免疫应答。
• 经典HLA-Ⅰ类基因
六、HLA与亲子鉴定和法医
• 亲子鉴定 • 个体识别
（二）HLA抗原表达的调控(略)
第 4节
MHC的功能
一、参与抗原加工和提呈（主要功能）
T细胞激活的“双识别” （“TCR-肽-MHC”三元体）
二、MHC的其他生物学作用 1、参与对免疫应答的遗传调控 本质：MHC分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原 肽及其亲和力的大小。 2、限制免疫细胞间的相互作用（MHC限制性） 3、参与免疫调节（表达水平、抗原提呈和MHC限制性） 4、参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立 5、调节NK细胞和CTL的细胞毒作用（ KIR ）。
• 单元型遗传的方式及意义 • 同胞之间 • 亲、子代之间 • 医学意义：选择器官移植供者、亲子鉴定(据目前已公 布的HLA等位基因数据计算，全人类中HLA等位基因组合所 形成的单元型的总数超过百万亿之多。) 。
（四）连锁不平衡和单元型 连锁不平衡：意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出
（2） 抗原加工提呈相关基因
• 位于HLA-Ⅱ类基因区内，各由两个座位组成，编 码相应异二聚体分子，参与抗原的提呈过程。
• 种类：
• 抗原加工相关转运体基因 其产物TAP参与 内源性抗原肽向内质网腔的转运。
• 低分子量多肽基因
• HLA-DM基因
其产物LMP位于胞质溶
胶中，参与对内源性抗原的酶解。 产物DM分子
T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重
识别，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要 作用。
* 注意命名：
统称 小鼠
基因
MHC H-2复合体
编码产物(蛋白分子)
MHC抗原或分子
人
HLA基因
或HLA基因复合体
HLA抗原或分子
• 小鼠MHC（H-2复合体）的结构及其编码的分子
第2节 人MHC（HLA复合体）
二、HLA复合体遗传特征
（一）个体水平的多基因性
（二）高度多态性（polymorphism)
——从群体水平认识HLA基因的多样性 • 多态性的概念: 是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因
座位有两种以上的基因型，即可编码两种以上的产物。
HLA复合体是迄今为止已知的人体最复杂的基因复合体， 具有高度的多态性。
3、MHC分子与抗原肽结合的包容性
含三个层次的含义
○ ○
共同基序中“x”可改变； 锚定残基往往不只一种；
○ 不同MHC分子可结合具有相同基序的抗原肽。
（二） pMHC的生物学意义
1、保证任一个体均能对自然界绝大多数种类的抗原产 生免疫应答； 2、决定某一个体对某种蛋白抗原是否产生应答； 3、有助于设计多肽疫苗。
三、HLA抗原的表达及其调控 （一） HLA抗原的组织分布
主要以膜型存在，也可出现在体液中
1、HLA-Ⅰ类抗原 • 广泛分布在所有有核细胞表面，但表达密度各异 • 成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经细胞 不表达 2、HLA-Ⅱ类抗原 • 不如HLA-Ⅰ类抗原广泛，主要表达在某些免疫 细胞表面，如B、M/Mf、DC、Ta等。
同内源性抗原肽结合
• 具多态性 • 免疫球蛋白样区 同T细胞表面CD8结合 • 跨膜区 • 胞浆区 参与信号转导
（二）HLA-Ⅱ类分子 • 由和链组成的异二聚体 • 分区
1 和1结构域构成肽结合槽，同外源性抗原肽结合， 多态性残基亦位于此 • Ig样区 非多态性部分，是Ⅱ类分子与T细胞表面CD4分子 结合达的部位 • 跨膜区和胞浆区 • 肽结合区
• 原因 • 复等位基因
等位基因(allele)：位于一对同源染色体上对应位置的一对
基因 复等位基因：群体中同一座位所可能出现的基因系列
• 共显性(co-dominance)：一对等位基因同为显性，为共显性。
HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，在杂合状态 下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物。
• HLA-DO基因
产物DO分子
产物TAP相关蛋白
• TAP相关蛋白基因
（3） 非经典Ⅰ类基因
• HLA-E基因 • HLA-G基因
• MHC-Ⅰ类链相关基因（MIC）
（4） 炎症相关基因
位于HLA-Ⅲ类基因区内 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 （5） 免疫无关基因：21羟化酶基因、假基因
第 7章
主要组织相容性复合体及其编码分子
【 内容提要】 1、MHC结构及其多基因特性 2、HLA的多态性 基因 编 码 的 产 物
3、HLA-Ⅰ类基因和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子
4、MHC分子和抗原肽的相互作用 5、MHC的功能 6、HLA与医学的关系
第 1节
概述
主要组织相容性复合体的定义
major histocompatibility complex, MHC 现代免疫学理论认为，MHC是位于人或哺乳动物 某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其主要功能 是以其产物——MHC分子参与提呈抗原肽，进而激活
现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。表明处于连锁不平衡状态中的
等位基因往往经常地连在一起组成单元型。
意义：检测单元型，选择供者；
不利于分析和寻找免疫调控基因、疾病易感基因。
第 3节
HLA抗原系统
一、HLA抗原的分子结构 （一）HLA-Ⅰ类分子 • 均有两条肽链，一为链（重链） 另一为2-m • 分区 • 肽结合区 • 1和 2→肽结合槽
• 生物学意义 • 是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现， 有利于维持种群的生存与延续。 • 给选择供者带来了很大困难。
（三）单元型遗传 • 表型、基因型与单元型的概念 表型：某一个体HLA抗原特异性型别 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 单元型(haplotype)：HLA基因在同一条染色体上 的组合。
第5节 HLA与医学的关系
一、 HLA与疾病的相关性
• 关联（P133）
二、 HLA分子的异常表达与疾病的关系
• HLA-Ⅰ类抗原表达异常：肿瘤细胞表达↓ • HLA-Ⅱ 类抗原表达异常：某些AID如Ⅰ型糖尿病，表达↑
三、 HLA与器官移植 四、HLA与输血(抗HLA抗体引起输血反应)
五、HLA与母胎关系
• 经典Ⅰ类基因区的位置及座位（包括B、C、A三个座位） • 经典HLA-Ⅰ类基因的产物： 链
链 + 2-m →HLA-Ⅰ类分子
• 经典HLA-Ⅱ类基因
• 经典Ⅱ类基因区的位置及座位（包括DP、DQ、
DR三个亚区，每个亚区又包括两个或两个以上的功 能性基因座位）
• 经典HLA- Ⅱ类基因的产物： 链 、 链