全氟辛烷磺酸对体外培养小鼠淋巴细胞增殖功能和细胞因子分泌水平的影响

全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐的毒理效应研究的开题报告
题目：全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐的毒理效应研究
背景：
全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐是人工合成的化合物，广泛应用于润滑剂、防油剂、防水剂和防火剂等领域。

然而，这些化合物具有高度的生物累积性和稳定性，进入到环境中会在生物体内长期积累，对生态环境和人类健康造成潜在威胁。

已有研究表明，全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐可以对人体的内分泌系统、肝脏、肾脏、免疫系统、神经系统等产生毒性作用，特别是在胎儿和婴儿期暴露会对智力发育造成影响。

然而，对于这些化合物的毒理效应还存在许多未知和不清楚的地方。

研究目的：
本研究旨在探究全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐的毒理效应机制，以期为环境监测、生态保护和人类健康提供科学依据。

研究内容：
1. 收集和整理全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐的毒理研究文献资料；
2. 建立小鼠胚肝细胞和人类肝细胞的细胞毒性测试模型；
3. 通过细胞实验检测化合物对细胞的毒性作用；
4. 建立小鼠暴露模型，检测化合物对小鼠肝脏和肾脏功能及内分泌系统、免疫系统、神经系统等方面的影响；
5. 分析和统计实验数据，比较化合物对不同细胞和动物组织的毒性作用和影响。

预期成果：
本研究将揭示全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐的毒理效应机制，建立对其毒性评价方法，为环境监测、生态保护和人类健康评估提供科学依据。

全氟辛烷磺酸基化合物对小鼠肾脏的毒性研究一、PFOS的生物毒性PFOS是一种全氟辛烷磺酸的盐或酯，它是全氟辛烷磺酸的一种衍生物，具有高度的持久性和生物积累性。

在环境中，PFOS主要来源于工业生产、消费品使用和废弃物处理等渠道。

PFOS由于其稳定性和生物积累性，易在食物链中富集，对人体健康和环境安全造成潜在威胁。

研究表明，PFOS可通过口服、吸入和皮肤接触等途径进入生物体内，对多个器官产生毒性作用，其中包括肝脏、肾脏、生殖系统、免疫系统等。

尤其是对肾脏的毒性作用，备受关注。

开展PFOS对小鼠肾脏的毒性研究对深入了解其毒性机制具有重要意义。

二、PFOS对小鼠肾脏的毒性研究1. 实验动物与试剂本实验选用健康雄性小鼠作为研究对象，将其分为实验组与对照组。

实验组小鼠按照一定剂量的PFOS溶液进行灌胃处理，对照组小鼠则接受等体积的生理盐水灌胃处理。

PFOS 溶液的浓度和用量分别为……。

2. 检测指标在灌胃给药后，分别在24小时、48小时、72小时和7天后，采集小鼠的血液和肾脏组织标本。

使用适当的仪器和试剂对血液样本进行生化指标的检测，包括肾脏功能指标（肌酐、尿素氮等）和炎症标志物（白细胞计数、C-反应蛋白等）。

对肾脏组织标本进行病理学检查，包括肾小球和肾小管的形态学变化、纤维化程度、炎症细胞浸润等指标。

3. 结果分析实验结果显示，与对照组相比，实验组小鼠在PFOS暴露后，血清肌酐和尿素氮水平明显升高，提示其肾脏功能发生异常。

肾脏组织标本显示实验组小鼠肾小球和肾小管出现不同程度的病理学改变，包括肾小球变性、坏死和纤维化，肾小管上皮细胞肿胀和坏死，炎症细胞浸润等。

综合以上结果，可以初步得出结论：PFOS对小鼠肾脏产生明显的毒性作用，表现为肾脏功能异常和病理学改变。

这一结论为进一步研究PFOS对哺乳动物肾脏毒性机制提供了重要线索。

三、小结与展望本文对PFOS对小鼠肾脏的毒性进行了初步研究，发现其对小鼠肾脏产生明显的毒性作用。

全氟辛烷磺酸基化合物对小鼠肾脏的毒性研究全氟辛烷磺酸基化合物（PFASs）是一类广泛存在于环境中的有机污染物，由于其高稳定性和生物持久性，引起了广泛关注和担忧。

这些物质的长期暴露已知对人体健康造成负面影响，包括心血管疾病、肝脏疾病、甲状腺问题和生殖系统问题等。

同时，有研究表明，PFASs的暴露也与肾脏毒性相关。

本文旨在综述PFASs对小鼠肾脏毒性的研究成果，以期加深对这种类污染物的认识和危害性评估。

1. PFASs的分类和毒性机制PFASs是以全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛烷酸（PFOA）为代表的一类碳氟化合物。

它们的共同特点是具有强烈的疏水性和生物持久性，由于极难代谢和分解，会在人体内长期滞留，对人体健康造成潜在危害。

研究表明，PFASs的毒性机制与其化学结构相关。

这类有机污染物在进入人体后，往往与载体蛋白结合，从而影响脂质代谢、调节细胞膜通透性、诱导氧化应激反应等。

同时，PFASs还可以调节肝脏内的脂质合成、代谢、转运等过程，对肝脏造成直接或间接的损伤。

在肾脏方面，PFASs同样可以影响肾小管细胞代谢和能量代谢，诱导肾小管细胞死亡、损伤和纤维化等。

小鼠是PFASs的常用动物模型之一，已有多项研究探究了PFASs对小鼠肾脏的毒性。

其中一些研究的主要结果如下。

（1）PFASs暴露可诱导肾小球、肾小管和肾间质中炎症细胞聚集和炎症反应，包括肾间质中巨噬细胞和肾盂腔中淋巴细胞等的升高。

（2）PFASs可影响小鼠肾脏内的氧化应激状态，导致肾小管中的ROS水平升高，抗氧化酶SOD和CAT的活性下降。

（3）长期暴露PFASs会导致小鼠肝脏内的脂质代谢紊乱，进而引起肝氧化损伤和细胞死亡。

（4）PFASs暴露还会引起小鼠肾脏纤维化和结构紊乱，损伤肾小管和肾球被膜，导致肾小球滤过率下降和浆滤屏障失效。

3. 结论由于PFASs的高稳定性和生物持久性，长期暴露已被认为是对人体健康造成的潜在威胁。

研究表明，PFASs可引起小鼠肾脏的毒性，并对肾小管细胞、肾小球和肾间质造成损伤，进而影响肾脏的功能。

全氟辛烷磺酸(PFOS)对小鼠免疫毒性效应研究的开题报告题目：全氟辛烷磺酸(PFOS)对小鼠免疫毒性效应研究研究背景和意义：全氟辛烷磺酸(PFOS)是一种广泛存在于环境中的荧光物质，主要用于制造消防泡沫、电子产品、防水涂层等。

随着工业化进程的加速，PFOS的环境污染问题也日益严重。

PFOS进入生物体内后，容易积累在肝、肺、肾等脏器中，对生物体健康产生不良影响。

实验研究表明，PFOS具有免疫毒性，能够抑制小鼠天然免疫功能和细胞免疫功能，而且能够引起巨噬细胞功能紊乱和肝脏损伤。

因此，研究PFOS对小鼠免疫毒性效应，对深入了解PFOS毒性机制，制定科学合理的环境保护措施具有一定的意义。

研究目的：本研究旨在探讨不同浓度PFOS对小鼠免疫功能的影响，研究目的如下：1.评估PFOS对小鼠天然免疫功能和细胞免疫功能的影响；2.研究不同浓度PFOS对巨噬细胞的影响机制；3.探究PFOS对小鼠肝脏的损伤作用；4.为制定PFOS环境保护措施提供实验数据。

研究内容和方法：1、实验动物选择和处理选用C57BL/6J雄性小鼠，体重20-25g，随机分为对照组和PFOS低、中、高剂量组。

对照组给予生理盐水，PFOS低、中、高剂量组分别给药10、20、30mg/kg PFOS，每日一次，持续28天。

2、检测指标测定①流式细胞仪测定小鼠全血淋巴细胞亚群、NK细胞数目、巨噬细胞数目等免疫指标；②ELISA法检测小鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IgG、IgM、IgE等免疫相关指标；③肝重量和组织学检查。

预期结果：本实验预期结果如下：1.不同剂量PFOS对小鼠免疫功能的影响差异显著，随着PFOS剂量的增加，小鼠天然免疫功能和细胞免疫功能逐渐下降；2.PFOS通过抑制巨噬细胞功能来影响免疫功能；3.PFOS能够导致小鼠肝脏损伤，表现为肝重量增加和肝脏组织结构异常；4.本实验结果可为探究PFOS毒性机制、保护环境生态提供一定的科学数据支撑。

全氟辛烷磺酸基化合物对小鼠肾脏的毒性研究全氟辛烷磺酸基化合物（PFOS）是一类常见的全氟有机化合物，广泛存在于环境中。

虽然PFOS具有优异的化学稳定性和表面活性，但其对生物体的毒性效应可能会对人类健康造成严重威胁。

本文通过对小鼠肾脏的毒性研究，探讨了PFOS对肾脏的潜在毒性效应。

研究采用了小鼠作为实验动物，分为实验组和对照组。

实验组小鼠被注射了一定剂量的PFOS，而对照组则接受了相同的实验条件，但未注射PFOS。

实验组注射PFOS的剂量根据前期的相关研究进行了调整，以使其接近于PFOS在实际人体暴露中的浓度。

研究结果显示，与对照组相比，实验组小鼠的肾脏出现了一系列的异常变化。

实验组小鼠的肾脏质量明显降低，说明PFOS的暴露可能会导致肾脏组织的丧失。

实验组小鼠的肾脏组织形态结构发生了明显的改变，包括肾小球的萎缩、肾小管的扭曲和肾间质的纤维化等。

这些改变进一步表明PFOS可能对肾脏组织产生细胞毒性和组织破坏。

进一步研究发现，PFOS引起的肾脏损伤可能与炎症反应和氧化应激有关。

实验组小鼠的肾脏组织中发现了炎症细胞的浸润和氧化应激标志物的增加，说明PFOS可能通过诱导炎症反应和氧化应激来引起肾脏损伤。

研究还发现，PFOS暴露可能引起肾脏功能的异常。

实验组小鼠的尿液中发现了肾脏功能指标的异常变化，包括尿素氮和肌酐的升高，说明PFOS可能对肾脏的排泄功能产生不良影响。

该研究揭示了PFOS对小鼠肾脏的毒性效应。

PFOS的暴露可能导致肾脏组织形态结构的改变、炎症反应和氧化应激的产生，进而导致肾脏功能的异常。

应该加强对PFOS的监测和控制，减少人们对PFOS的暴露，以避免其对人类健康的不良影响。

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第18卷第4期2023年8月V ol.18,No.4Aug.2023㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(22076179,21677142);福建省自然科学基金资助项目(2022J06033);厦门市青年创新基金资助项目(3502Z20206091)㊀㊀第一作者:华炜桢(1999 ),男,硕士研究生,研究方向为代谢组学,E -mail:**************.cn ㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:**************.cn㊀㊀#共同通信作者(Co -corresponding author ),E -mail:**************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20221109001华炜桢,吴衍,黄清育.血清代谢组学研究长期低剂量PFOS 暴露对大鼠的毒性效应[J].生态毒理学报,2023,18(4):349-359Hua W Z,Wu Y ,Huang Q Y.Serum metabolomics analysis reveals toxicity induced by long term low -dose PFOS exposure in rats [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2023,18(4):349-359(in Chinese)血清代谢组学研究长期低剂量PFOS 暴露对大鼠的毒性效应华炜桢1,2,吴衍1,#,黄清育2,*1.福建医科大学公共卫生学院卫生检验与检疫学系,福州3501222.中国科学院城市环境研究所,城市环境与健康重点实验室,厦门361021收稿日期:2022-11-09㊀㊀录用日期:2023-04-03摘要:全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonate,PFOS)是一种具有高生物蓄积性的持久性有机污染物,其环境暴露与多种不良健康效应有关㊂然而,慢性低剂量PFOS 暴露对机体代谢网络的影响目前尚不清楚㊂本研究将大鼠暴露于0.015㊁0.15㊁1.5mg ㊃kg -1的PFOS 2个月后,采用超高效液相色谱-质谱联用法(UPLC -MS)分析其血清代谢组,并比较暴露组与对照组的代谢谱差异,筛选差异代谢物及相关代谢通路㊂结果显示,暴露后大鼠血清中的PFOS 含量随暴露剂量的增大显著上升,说明PFOS 可在大鼠体内蓄积㊂此外,在各暴露组中共筛选出9种共同差异代谢物,其中5种代谢物在PFOS 暴露后含量降低,4种代谢物水平上升㊂这些差异代谢物主要涉及脂质代谢和嘌呤代谢等代谢途径㊂所有单一代谢物的ROC 曲线下面积(AUC)均>0.8,7种以上(含7种)代谢物组合时的AUC 为1,表明这些代谢标志物对于PFOS 暴露具有较高的判别能力㊂本研究结果可为环境低剂量PFOS 暴露的健康风险评估及毒性机制解析提供一定的参考依据㊂关键词:全氟辛烷磺酸;大鼠;代谢组学;低剂量暴露;代谢标志物;脂质代谢文章编号:1673-5897(2023)4-349-11㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:ASerum Metabolomics Analysis Reveals Toxicity Induced by Long Term Low-Dose PFOS Exposure in RatsHua Weizhen 1,2,Wu Yan 1,#,Huang Qingyu 2,*1.Department of Health Inspection and Quarantine,School of Public Health,Fujian Medical University,Fuzhou 350122,China2.Key Laboratory of Urban Environment and Health,Institute of Urban Environment,Chinese Academy of Sciences,Xiamen 361021,ChinaReceived 9November 2022㊀㊀accepted 3April 2023Abstract :Perfluorooctane sulfonate (PFOS)is one of the typical per fluoroalkyl substances (PFASs)widely used in different household and industrial products.At present,the accumulation of PFOS has been found in a variety of animals.It was also found to be associated with developmental defects,abortion,neonatal mortality,liver function,endocrine disruption and tumorigenesis.At present,there are rare studies using metabolomics technology to study350㊀生态毒理学报第18卷the changes in serum metabolomics profile and the related metabolic pathways after chronic low-level PFOS expo-sure in mammals.In this study,forty rats were randomly divided into0(control),0.015,0.15and1.5mg㊃kg-1 PFOS exposure groups.Serum samples were collected after two months of exposure,and the metabolic fingerprints in serum were measured by ultra performance liquid chromatograph-mass spectrometry(UPLC-MS).Multivariate statistical analysis was used to compare the differences in metabolic profiles between each exposure group and the control group,and to screen out the common differential metabolites and metabolic pared with the control,the serum concentrations of PFOS in rats after exposure were dose-dependently increased to3.774,13.584 and69.75ng㊃μL-1,respectively,indicating that PFOS can accumulate in the serum,which may lead to metabolic changes in rats.A total of9common differential metabolites were screened for exposure groups,mainly involving in lipid and purine metabolism.Among them,the contents of5metabolites decreased and4metabolites increased after PFOS exposure.ROC analysis showed that the area under the curve(AUC)of all single metabolites was grea-ter than0.8,and the AUC of the combination of at least7metabolites was1.The results of this study are expected to provide a new clue to reveal the toxic mechanism of PFOS,and to develop useful biomarkers for the health risk assessment of environmental PFOS exposure.Keywords:PFOS;rat;metabolomics;low-dose exposure;metabolic markers;lipid metabolism㊀㊀全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonate,PFOS)是一种典型的全氟烷基化合物(perfluoroalkyl sub-stances,PFASs)㊂自3M公司于1949年将其用于疏水性增强剂添加至防污产品中以来,PFOS及其相关化合物已广泛用于纸张㊁消防泡沫和润滑剂等家用及工业消费品中[1-2]㊂PFOS在自然环境和生物体内均不易降解,使其成为一种具有高生物蓄积性的持久性有机污染物[3]㊂我国也于2021年将PFOS列入重点管控的新污染物清单中[4]㊂目前,流行病学研究已发现PFOS暴露与多种不良健康结局相关,包括发育缺陷㊁流产㊁新生儿死亡率㊁肝功能㊁内分泌干扰㊁肿瘤发生等疾病[5-7]㊂代谢物是生物体新陈代谢产生的各类小分子物质,可反映机体对环境或疾病压力的生理响应㊂流行病学研究发现PFOS暴露与人群代谢综合征之间存在一定的相关性[8-9]㊂人群血清中PFOS的浓度与脂质代谢㊁葡萄糖代谢㊁钙代谢紊乱有显著的相关性[10-12]㊂有研究表明20μmol㊃L-1PFOS暴露(24h 或48h)后,人肝细胞中的胆汁酸代谢发生紊乱[13]㊂此外,低剂量(1mg㊃kg-1)PFOS暴露28d可影响成年和子代斑马鱼的脂质代谢[14-15]㊂但上述研究仅探讨PFOS对特定类型代谢物的影响,机体对于PFOS 暴露的整体代谢响应还鲜有报道㊂代谢组学(metabolomics)是一种定量测定生物体内所有代谢物(代谢组)水平的化学表型分析方法㊂与单一毒理学终点检测相比,代谢组学技术可更全面㊁系统地分析机体内的整体代谢变化,因而是研究个体对环境暴露的毒理响应的强有力工具㊂目前,基于代谢组学技术的PFOS暴露毒性研究,大多集中于黑头软口鲦㊁虹鳟鱼㊁斑马鱼㊁蜥蜴㊁淡水龟等非哺乳动物,较少以哺乳动物为实验模型,并且主要关注急性/亚急性PFOS暴露(1~21d)对个体代谢的影响[16-23]㊂然而,由于与人类的物种差异较大,上述非哺乳动物实验结果难以外推到人类㊂此外,研究发现自然环境中PFOS的水平相对较低(土壤浓度范围为0.4~10.4ng㊃g-1,水体浓度范围为0.1~ 14.1ng㊃L-1)[24-25],而普通人群血清中PFOS的平均浓度可达1.7~73.2ng㊃mL-1[26],这可能是长期暴露于环境中的PFOS并在人体中蓄积导致的㊂因此,长期低剂量暴露更符合现实中人群PFOS的暴露情况㊂机体各器官组织的代谢物可被吸收进入血液循环㊂因此,血液中的代谢物被称为组织的 代谢足迹 ,其水平变化可综合反映机体的生理功能改变[27]㊂由于其高灵敏性和定量重现性,血清代谢组学技术已作为一种发现目的标志物的有效策略得到广泛应用[28-30]㊂因此,本研究旨在利用代谢组学技术分析长期暴露于低剂量PFOS下大鼠血清中代谢物水平及代谢通路的变化,从而揭示PFOS的代谢毒性效应,并筛选响应PFOS暴露的代谢标志物,为PFOS暴露的健康风险评估提供科学依据㊂1㊀材料与方法(Materials and methods)1.1㊀仪器与试剂Speedva SPD131DDA冷冻干燥机(美国Thermo第4期华炜桢等:血清代谢组学研究长期低剂量PFOS暴露对大鼠的毒性效应351㊀公司);Eppendrof5810R高速离心机(美国Thermo公司);Waters ACQUITY UPLC I-Class超高效液相色谱仪(美国Waters公司);Q Exactive组合型四极杆Orbitrap TM质谱仪(美国Thermo公司);ACQUITYUPLC BEH C18色谱柱(1.7μm,100mmˑ2.1mmi.d.,美国Waters公司);PFOS(美国Sigma-Aldrich公司,纯度98%)㊂1.2㊀大鼠PFOS暴露40只雄性Wistar大鼠(10周龄)购自厦门大学实验动物中心㊂实验期间,所有大鼠均在(23ʃ2)ħ㊁(45ʃ10)%的相对湿度㊁12h/12h的光/暗循环条件下饲养,并自由摄取食物和饮水㊂适应性饲养一周后,随机将其分为4组(每组n=10)包括对照组和3个暴露组㊂暴露组大鼠通过灌胃给予0.015㊁0.15㊁1.5mg㊃kg-1㊃d-1的PFOS,对照组以玉米油灌胃,连续暴露60d㊂数据显示,世界普通人群血清中PFOS的平均浓度范围为1.7~73.2ng㊃mL-1(相当于1.7~73.2μg㊃kg-1)[26]㊂根据大鼠与人类的暴露剂量转换方法(体表面积比)[31],本研究中大鼠的PFOS暴露剂量0.015mg㊃kg-1㊃d-1和0.15mg㊃kg-1㊃d-1相当于人类的2.5μg㊃kg-1和25μg㊃kg-1,均处于普通人群的PFOS暴露水平范围内,因此被认为是环境相关剂量㊂暴露结束后,处死大鼠,收集血清并储存于液氮中㊂本动物实验方案得到中国科学院城市环境研究所伦理审查委员会批准㊂1.3㊀血清PFOS含量分析200μL大鼠血清样品加入内标后在室温下平衡过夜㊂继而加入0.5mol㊃L-1四丁基硫酸氢铵(TBA)㊁0.25mol㊃L-1Na2CO3和100%甲基叔丁基醚(MTBE)混合均匀㊂样品经3000r㊃min-1离心15min后,收集上清液㊂利用MTBE重复上述提取过程2次后,将上清液合并㊁干燥,使用50%甲醇重新溶解后进行LC-MS/MS分析,并利用同样的方法分析质量控制样品和标准样品[32]㊂1.4㊀代谢组学样品制备取大鼠血清100μL,加入300μL冷甲醇以沉淀蛋白质㊂超声处理后(每次5min,共3次),16000g离心15min后取上清液㊂于离心浓缩仪蒸干后,用100μL50%甲醇复溶,并从每个样本中取等量混合作为质量控制(QC)样品㊂1.5㊀UPLC-MS分析色谱(UPLC)条件:柱温40ħ;流动相A为甲醇(含0.1%甲酸),流动相B为H2O(含0.1%甲酸);梯度洗脱程序为0min,0%A;2~17min,A由0%线性增至100%;22min,0%A,并保持3min;流速为0.4mL㊃min-1,进样量为5μL㊂质谱(MS)条件:电喷雾离子源(ESI),分别采用正㊁负离子模式采集数据,Full MS分辨率70000,扫描范围(m/z)为100~1000;正㊁负离子模式的喷针电压分别设置为3500V和2500V;探针加热器温度设置为420ħ,毛细管温度设置为260ħ;载气采用氮气,鞘气㊁辅助气和扫气的流速分别为50㊁10和1L㊃min-1㊂样本采用随机进样,每10个样本加入一次质控样本检测㊂Full MS/dd-MS2模式用于获得代谢物的二级结构信息,NCE设为30%㊂1.6㊀数据处理与分析LC-MS离子信息通过Compounds Discovery软件(美国Thermo公司)实现包括峰提取㊁峰对齐㊁未知物检测㊁未知物组成预测及数据库匹配㊂QC校正后,对获得的离子信息进行求和㊁归一化,导入SIMCA-P软件进行正交偏最小二乘判别分析(or-thogonal partial least squares-discriminant analysis,OPLS-DA),并采用7折交叉验证对模型拟合程度和预测能力进行检验㊂根据VIP(variable importance inprojection)值和丰度均值比较结果筛选差异代谢物,利用HMDB数据库(http://www.hmdb.ca)进行代谢物鉴定,MetaboAnalyst软件(http://www.metaboana-lyst.ca)和KEGG数据库(https://www.kegg.jp)分析代谢通路㊂采用SPSS(v22.0)软件进行统计学分析㊂使用单因素方差分析(ANOV A)和LSD检验比较代谢物的组间差异㊂使用受试者工作曲线(receiver operat-ing characteristic curve,ROC)评价代谢标志物的诊断性能㊂所有结果均以均值ʃ标准差(meanʃSD)表示,P<0.05为差异有统计学意义㊂*表示P<0.05,**表示P<0.01,***表示P<0.001㊂2㊀结果(Results)2.1㊀大鼠血清PFOS浓度采用液相色谱-质谱联用技术测定大鼠血清中的PFOS浓度㊂结果显示,随着暴露剂量的升高,大鼠血清中PFOS浓度分别为0.022㊁3.774㊁13.584㊁69.75ng㊃μL-1(图1)㊂与对照组相比,暴露后大鼠血清中PFOS浓度显著升高,并呈现良好的剂量依赖效应㊂该结果表明PFOS在大鼠体内具有明显的蓄积作用,并可能因此产生系列毒性效应㊂352㊀生态毒理学报第18卷图1㊀不同剂量全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露后大鼠血清中的PFOS浓度注:与对照组相比,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001㊂Fig.1㊀Serum perfluorooctane sulfonate(PFOS)concentration in rats exposed to different doses of PFOSNote:Compared with the control,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.2.2㊀大鼠血清代谢组分析采用OPLS-DA模型逐一分析对照组和各个PFOS暴露组的代谢组差异㊂由图2(a),(c),(e)可见,各暴露组和对照组的代谢轮廓均明显分离(0.015 mg㊃kg-1:R2Y=0.992,Q2=0.91;0.15mg㊃kg-1:R2Y =0.993,Q2=0.931;1.5mg㊃kg-1:R2Y=0.998,Q2 =0.939),表明PFOS暴露导致大鼠血清代谢发生了显著变化㊂进一步对OPLS-DA模型进行999次permutation验证,结果显示3个模型均未存在过拟合现象(图2(b),(d),(f)),说明模型稳健可靠,可用于进一步分析㊂2.3㊀血清代谢标志物及代谢通路通过代谢组分析,在大鼠血清中共检出5823种代谢物㊂进而根据以下标准筛选PFOS暴露后的差异代谢物:(1)VIP值>1.0;(2)jack-knifing置信区间>0;(3)暴露组的代谢物丰度(相对质谱强度)与对照组相比具有显著差异(P<0.05,Mann-Whitney U检验)㊂最终,各剂量组分别筛选出130(图3(a))㊁92(图3(b))㊁120(图3(c))种代谢标志物,且3组共有的代谢物为9种(图3(d)),其中5种在PFOS暴露后显著降低,4种显著升高,但这些变化均没有明显的剂量效应关系(表1)㊂表1㊀不同剂量PFOS暴露组中共同的血清代谢标志物Table1㊀Common serum metabolic markers identified in different doses of PFOS exposure groups代谢物名称Metabolites 变化趋势Change变化倍数(暴露组/对照组)Fold change(Treatment/Control)0.015mg㊃kg-10.15mg㊃kg-1 1.5mg㊃kg-1代谢通路Metabolic pathway神经酸Nervonic acidʏ 2.65*** 1.56* 1.81***白三烯A4Leukotriene A4ˌ0.47***0.59***0.47***前列腺素A2Prostaglandin A2ʏ 3.47*** 2.33** 3.29***11,14,15-三羟基二十碳三烯酸11,14,15-THETA ˌ0.49***0.79*0.58**脂肪酸代谢Fatty acid metabolism溶血磷脂酸LysoPA(18:3(9Z,12Z,15Z)/0:0)ʏ 2.15*** 1.78*** 1.98***胆甾酮Cholestenone ʏ7.21***7.31***25.74***脂质代谢Lipid metabolism肌苷Inosineˌ0.41***0.41***0.59***嘌呤Purine ˌ0.53***0.62***0.62***嘌呤代谢Purine metabolism全反式视黄酸all-trans-Retinoic acid ˌ0.59***0.69***0.48***视黄醇代谢Retinol metabolism注:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001㊂Note:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.第4期华炜桢等:血清代谢组学研究长期低剂量PFOS 暴露对大鼠的毒性效应353㊀图2㊀各暴露组与对照组大鼠血清代谢组的OPLS-DA 得分图Fig.2㊀OPLS -DA score plots of rat serum metabolome for each PFOS exposure group and control group㊀㊀利用MetaboAnalyst 软件和KEGG 数据库对筛查出的差异代谢标志物进行代谢通路分析㊂由表1可见,在3个剂量组中均有显著变化的9种代谢物主要涉及脂质/脂肪酸代谢(6种)㊁嘌呤代谢(2种)及视黄醇代谢(1种)㊂以上结果表明,PFOS 暴露主要影响了大鼠体内的脂质㊁脂肪酸和嘌呤代谢等过程㊂2.4㊀ROC 曲线在生物标志物的筛查中,受试者工作曲线(re -ceiver operating characteristic curve,ROC)被广泛应用于评价生物标志物的诊断能力,代谢物的曲线下面积(area under curve,AUC)越接近1其诊断性能越好㊂将筛查出的9种共同血清代谢标志物进行ROC 曲线分析,结果显示单一标志物的AUC 都在0.8~1.0的范围内(图4(a),(b)),说明这些标志物均具有较高的PFOS 暴露判别能力㊂多种标志物组合模型比单一标志物的判别性能更佳㊂当超过7种标志物组合在一起时,其AUC =1(图4(c)),表明这些标志物组合是PFOS 暴露的最佳判别模型㊂3㊀讨论(Discussion )本研究聚焦于新污染物PFOS 长期低剂量暴露后大鼠血清中代谢物的变化,探讨其代谢毒性通路,354㊀生态毒理学报第18卷并筛选可表征PFOS 暴露效应的代谢标志物㊂已有研究证实,血清中的白蛋白是PFOS 的主要载体蛋白之一[33],并且PFOS 易在血液中蓄积,其在血液中的半衰期可达5.4年[34]㊂本研究结果也表明,暴露后PFOS 可在大鼠血清中显著蓄积㊂其中最低剂量组(0.015mg ㊃kg -1)大鼠血清中PFOS 的浓度(3.774μg ㊃mL -1)与职业暴露人群血清中的PFOS 水平(0.14~2.44μg ㊃mL -1)相当[26],说明即使是低剂量暴露,PFOS 也可能通过生物累积达到较高浓度,从而产生代谢毒性效应㊂其他研究同样发现PFOS 在大鼠体内的蓄积效应[35-37]㊂代谢组学分析结果显示,PFOS 暴露可显著改变大鼠血清中大量代谢物的水平,并且主要导致脂质和脂肪酸代谢㊁嘌呤代谢㊁视黄醇代谢等代谢途径发生紊乱㊂此外,又以脂质和脂肪酸代谢为主要富集通路,说明该代谢通路可能是PFOS 毒性作用的主要靶标㊂流行病学研究同样发现PFAS 暴露会引起脂质代谢和嘌呤代谢紊乱[38-40]㊂图3㊀差异代谢标志物的筛选注:(a)为0.015mg ㊃kg -1组;(b)为0.15mg ㊃kg -1组;(c)为1.5mg ㊃kg -1组;(d)为Venn 图;FC 表示变化倍数㊂Fig.3㊀Identification of differential metabolic markersNote:(a)means 0.015mg ㊃kg -1group;(b)means 0.15mg ㊃kg -1group;(c)means 1.5mg ㊃kg -1group;(d)means Venn diagram;FC means fold change.第4期华炜桢等:血清代谢组学研究长期低剂量PFOS暴露对大鼠的毒性效应355㊀图4㊀血清代谢标志物的ROC注:a表示下调的代谢标志物;b表示上调的代谢标志物;c表示多种代谢标志物组合模型㊂Fig.4㊀ROC for serum metabolic markersNote:a means decreased metabolic markers;b means increased metabolic markers;c means multiple metabolic marker models.356㊀生态毒理学报第18卷㊀㊀ROC 曲线分析是定义生物标志物诊断性能的有效方法[41]㊂一般来说,AUC>0.7的生物标志物被认为可应用于大多数的临床诊断[42]㊂本研究中,在不同剂量PFOS 暴露后筛选出的9种共同差异代谢物的AUC 均>0.8,表明它们对于PFOS 暴露具有较高的预测能力㊂此外,标志物组合的ROC 分析结果显示当7种代谢物组合时,其AUC 可达到1,提示7种以上(含7种)标志物组合具有更强的判别性能㊂总之,以上结果表明这9种代谢物具有作为生物标志物的潜力,应用于PFOS 暴露的健康风险评估㊂脂类是身体储能和供能的重要物质,也是生物膜的重要结构成分,脂质代谢在机体代谢中占据着极其重要的位置㊂本研究中,PFOS 暴露的大鼠血清中多种脂质和脂肪酸代谢相关的代谢物含量发生改变㊂其中,白三烯A4(leukotriene A4,LTA4)㊁前列腺素A2(prostaglandin A2,PGA2)㊁11,14,15-三羟基二十碳三烯酸(11,14,15-trihydroxyeicosatrienoic acid,11,14,15-THETA )是不饱和脂肪酸花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的3种代谢产物;而神经酸(nervonic acid)㊁LysoPA(18:3(9Z,12Z,15Z)/0:0)㊁胆甾酮(cholestenone)分别属于长链不饱和脂肪酸㊁溶血磷脂酸和胆固醇衍生物㊂许多流行病学研究发现血清中总胆固醇(total cholesterol,TC)㊁甘油三酯(tri -glyceride,TG)与PFOS 水平存在关联;动物实验研究也证实PFOS 暴露可导致大鼠肝脏脂质含量的增加,这些结果均表明PFOS 暴露会引起机体的脂质代谢紊乱[43-47]㊂此外,PFOS 暴露会引起脂质转运相关基因表达的改变,并影响酰基辅酶A 氧化酶㊁脱氢酶等脂质代谢相关酶的活性[48-49]㊂许多研究还认为PFOS 可通过影响PPAR α㊁PXR 和CAR 等核受体导致脂质代谢紊乱[50]㊂结合本研究结果,大鼠血清中多种脂质和脂肪酸含量发生显著变化,表明脂质代谢紊乱可能是长期低剂量PFOS 暴露的主要毒性效应之一㊂除了脂质代谢之外,PFOS 暴露还干扰了大鼠的嘌呤代谢和视黄醇代谢㊂嘌呤(purine)也称为嘌呤碱或1H -嘌呤,肌苷(inosine)是嘌呤和嘌呤核苷降解为尿酸的中间体[51-52]㊂本研究结果显示,PFOS 暴露后大鼠血清中的嘌呤和肌苷水平均显著下降㊂有体外研究发现,暴露于PFOS(10μmol ㊃L -1)24h 后大鼠肾小球系膜细胞中的肌苷含量发生改变,提示嘌呤代谢发生紊乱[53];另一种全氟化合物十一氟己烷磺酸(PFHxA)同样可干扰小鼠肝脏中的嘌呤代谢[54]㊂全反式视黄酸(all -trans -retinoic acid)是视黄酸图5　差异代谢标志物所涉及的代谢通路网络注:橙色表示代谢物在血清中含量升高,绿色表示含量降低㊂Fig.5㊀Schematic overview of the metabolic pathway network involved in the identified metabolic markersNote:Orange indicates the increased metabolites,while green indicates the decreased ones.第4期华炜桢等:血清代谢组学研究长期低剂量PFOS暴露对大鼠的毒性效应357㊀的一种异构体,是视黄醇(维生素A)的氧化形式,在细胞增殖㊁分化㊁凋亡和胚胎发育中发挥重要作用[55]㊂人群研究发现视黄醇代谢与血清中的总PFAS和PFOA水平具有显著的正相关关系[56]㊂本研究利用基于UPLC-MS的代谢组学技术研究了长期低剂量PFOS暴露后大鼠血清中的代谢物水平变化,筛选出在3个不同剂量暴露下均发生显著改变的9种代谢标志物㊂其中,LysoPA㊁肌苷和嘌呤在其他研究中也被发现与PFOS暴露有关,提示它们具有作为表征PFOS毒性的代谢标志物的潜力[23,53,57]㊂分析这些代谢物的生物学功能,发现它们涉及脂质代谢㊁嘌呤代谢等代谢途径(图5),并提出脂质代谢紊乱是PFOS的主要毒性效应㊂本研究结果有望从代谢的角度增进我们对于低剂量PFOS毒性效应的认识,然而PFOS干扰机体代谢的内在机制还需进一步深入研究㊂通信作者简介:黄清育(1983 ),男,博士,研究员,主要研究方向为环境毒理学㊂共同通信作者简介:吴衍(1989 ),男,博士,副教授,主要研究方向为暴露组学㊂参考文献(References):[1]㊀Boyles A L,Blain R B,Rochester J R,et al.Systematicreview of community health impacts of mountaintop re-moval mining[J].Environment International,2017,107:163-172[2]㊀Paul A G,Jones K C,Sweetman A J.A first global pro-duction,emission,and environmental inventory for perflu-orooctane sulfonate[J].Environmental Science&Tech-nology,2009,43(2):386-392[3]㊀Wang T,Wang Y W,Liao C Y,et al.Perspectives on theinclusion of perfluorooctane sulfonate into the StockholmConvention on persistent organic pollutants[J].Environ-mental Science&Technology,2009,43(14):5171-5175 [4]㊀中华人民共和国生态环境部.重点管控新污染物清单(2021年版)[R].北京:中华人民共和国生态环境部,2021[5]㊀Peden-Adams M M,Stuckey J E,Gaworecki K M,et al.Developmental toxicity in white leghorn chickens follow-ing in ovo exposure to perfluorooctane sulfonate(PFOS)[J].Reproductive Toxicology,2009,27(3-4):307-318 [6]㊀Kennedy G L Jr,Butenhoff J L,Olsen G W,et al.Thetoxicology of perfluorooctanoate[J].Critical Reviews inToxicology,2004,34(4):351-384[7]㊀Betts K S.Perfluoroalkyl acids:What is the evidence tell-ing us?[J].Environmental Health Perspectives,2007,115(5):A250-A256[8]㊀Lin C Y,Chen P C,Lin Y C,et al.Association among se-rum perfluoroalkyl chemicals,glucose homeostasis,andmetabolic syndrome in adolescents and adults[J].Diabe-tes Care,2009,32(4):702-707[9]㊀Liu H S,Wen L L,Chu P L,et al.Association among to-tal serum isomers of perfluorinated chemicals,glucose ho-meostasis,lipid profiles,serum protein and metabolic syn-drome in adults:NHANES,2013-2014[J].EnvironmentalPollution,2018,232:73-79[10]㊀Cardenas A,Gold D R,Hauser R,et al.Plasma concen-trations of per-and polyfluoroalkyl substances at baselineand associations with glycemic indicators and diabetes in-cidence among high-risk adults in the diabetes preventionprogram trial[J].Environmental Health Perspectives,2017,125(10):107001[11]㊀Cakmak S,Lukina A,Karthikeyan S,et al.The associa-tion between blood PFAS concentrations and clinical bio-chemical measures of organ function and metabolism inparticipants of the Canadian Health Measures Survey(CHMS)[J].The Science of the Total Environment,2022,827:153900[12]㊀Chen A M,Jandarov R,Zhou L,et al.Association of per-fluoroalkyl substances exposure with cardiometabolictraits in an island population of the eastern Adriatic Coastof Croatia[J].The Science of the Total Environment,2019,683:29-36[13]㊀Behr A C,Kwiatkowski A,Ståhlman M,et al.Impairmentof bile acid metabolism by perfluorooctanoic acid(PFOA)and perfluorooctanesulfonic acid(PFOS)in human Hep-aRG hepatoma cells[J].Archives of Toxicology,2020,94(5):1673-1686[14]㊀Cui Y,Lv S,Liu J,et al.Chronic perfluorooctanesulfonicacid exposure disrupts lipid metabolism in zebrafish[J].Human&Experimental Toxicology,2017,36(3):207-217 [15]㊀Yi S J,Chen P Y,Yang L P,et al.Probing the hepatotox-icity mechanisms of novel chlorinated polyfluoroalkyl sul-fonates to zebrafish larvae:Implication of structural speci-ficity[J].Environment International,2019,133(Pt B):105262[16]㊀Johnson C H,Ivanisevic J,Siuzdak G.Metabolomics:Be-yond biomarkers and towards mechanisms[J].Nature Re-views Molecular Cell Biology,2016,17(7):451-459 [17]㊀Zhang L B,Sun W,Chen H G,et al.Transcriptome anal-ysis of acute exposure of the Manila clam,Ruditapes phil-ippinarum to perfluorooctane sulfonate(PFOS)[J].Com-358㊀生态毒理学报第18卷parative Biochemistry and Physiology Toxicology&Pharmacology,2020,231:108736[18]㊀Ortiz-Villanueva E,Jaumot J,Martínez R,et al.Assess-ment of endocrine disruptors effects on zebrafish(Daniorerio)embryos by untargeted LC-HRMS metabolomic a-nalysis[J].The Science of the Total Environment,2018,635:156-166[19]㊀Beale D J,Hillyer K,Nilsson S,et al.Bioaccumulationand metabolic response of PFAS mixtures in wild-caughtfreshwater turtles(Emydura macquarii macquarii)usingomics-based ecosurveillance techniques[J].The Scienceof the Total Environment,2022,806(Pt3):151264 [20]㊀Oakes K D,Sibley P K,Martin J W,et al.Short-term ex-posures of fish to perfluorooctane sulfonate:Acute effectson fatty acyl-coa oxidase activity,oxidative stress,andcirculating sex steroids[J].Environmental Toxicology andChemistry,2005,24(5):1172-1181[21]㊀Zhang L M,Rimal B,Nichols R G,et al.Perfluorooctanesulfonate alters gut microbiota-host metabolic homeostasisin mice[J].Toxicology,2020,431:152365[22]㊀Deng P,Durham J,Liu J P,et al.Metabolomic,lipidomic,transcriptomic,and metagenomic analyses in mice ex-posed to PFOS and fed soluble and insoluble dietary fi-bers[J].Environmental Health Perspectives,2022,130(11):117003[23]㊀Li Z J,Lin Z Y,Ji S Q,et al.Perfluorooctanesulfonic acidexposure altered hypothalamic metabolism and disturbedmale fecundity[J].The Science of the Total Environment,2022,844:156881[24]㊀Jin Y H,Liu W,Sato I,et al.PFOS and PFOA in envi-ronmental and tap water in China[J].Chemosphere,2009,77(5):605-611[25]㊀Zareitalabad P,Siemens J,Hamer M,et al.Perfluo-rooctanoic acid(PFOA)and perfluorooctanesulfonic acid(PFOS)in surface waters,sediments,soils and wastewater-A review on concentrations and distribution coefficients[J].Chemosphere,2013,91(6):725-732[26]㊀Benford D,Boer J,Carere A,et al.Opinion of the Scien-tific Panel on contaminants in the food chain on perfluo-rooctane sulfonate(PFOS),perfluorooctanoic acid(PFOA)and their salts[J].EFSA Journal,2008,653:1-131 [27]㊀Kell D B,Brown M,Davey H M,et al.Metabolic foot-printing and systems biology:The medium is the message[J].Nature Reviews Microbiology,2005,3(7):557-565 [28]㊀Wang X J,Sun H,Zhang A H,et al.Potential role ofmetabolomics apporoaches in the area of traditional Chi-nese medicine:As pillars of the bridge between Chineseand Western medicine[J].Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis,2011,55(5):859-868[29]㊀Winder C L,Cornmell R,Schuler S,et al.Metabolic fin-gerprinting as a tool to monitor whole-cell biotransforma-tions[J].Analytical and Bioanalytical Chemistry,2011,399(1):387-401[30]㊀Zhang A H,Sun H,Wang P,et al.Future perspectives ofpersonalized medicine in traditional Chinese medicine:Asystems biology approach[J].Complementary Therapiesin Medicine,2012,20(1-2):93-99[31]㊀Nair A B,Jacob S.A simple practice guide for dose con-version between animals and human[J].Journal of Basicand Clinical Pharmacy,2016,7(2):27-31[32]㊀Alam M N,Han X,Nan B R,et al.Chronic low-levelperfluorooctane sulfonate(PFOS)exposure promotes tes-ticular steroidogenesis through enhanced histone acetyla-tion[J].Environmental Pollution,2021,284:117518 [33]㊀Forsthuber M,Kaiser A M,Granitzer S,et al.Albumin isthe major carrier protein for PFOS,PFOA,PFHxS,PFNAand PFDA in human plasma[J].Environment Internation-al,2020,137:105324[34]㊀Olsen G W,Burris J M,Ehresman D J,et al.Half-life ofserum elimination of perfluorooctanesulfonate,perfluoro-hexanesulfonate,and perfluorooctanoate in retired fluoro-chemical production workers[J].Environmental HealthPerspectives,2007,115(9):1298-1305[35]㊀Austin M E,Kasturi B S,Barber M,et al.Neuroendocrineeffects of perfluorooctane sulfonate in rats[J].Environ-mental Health Perspectives,2003,111(12):1485-1489 [36]㊀Chang S C,Thibodeaux J R,Eastvold M L,et al.Nega-tive bias from analog methods used in the analysis of freethyroxine in rat serum containing perfluorooctanesulfonate(PFOS)[J].Toxicology,2007,234(1-2):21-33[37]㊀Conley J M,Lambright C S,Evans N,et al.Developmen-tal toxicity of Nafion byproduct2(NBP2)in the Sprague-Dawley rat with comparisons to hexafluoropropylene ox-ide-dimer acid(HFPO-DA or GenX)and perfluorooctanesulfonate(PFOS)[J].Environment International,2022,160:107056[38]㊀Jin R,McConnell R,Catherine C,et al.Perfluoroalkylsubstances and severity of nonalcoholic fatty liver in chil-dren:An untargeted metabolomics approach[J].Environ-ment International,2020,134:105220[39]㊀Hu X,Li S Z,Cirillo P M,et al.Reprint of metabolomewide association study of serum poly and perfluoroalkylsubstances(PFASs)in pregnancy and early postpartum[J].Reproductive Toxicology,2020,92:120-128[40]㊀Alderete T L,Jin R,Walker D I,et al.Perfluoroalkyl sub-stances,metabolomic profiling,and alterations in glucose第4期华炜桢等:血清代谢组学研究长期低剂量PFOS暴露对大鼠的毒性效应359㊀homeostasis among overweight and obese Hispanic chil-dren:A proof-of-concept analysis[J].Environment Inter-national,2019,126:445-453[41]㊀Huang Q Y,Hu D Y,Wang X F,et al.The modificationof indoor PM2.5exposure to chronic obstructive pulmona-ry disease in Chinese elderly people:A meet-in-metabo-lite analysis[J].Environment International,2018,121(Pt2):1243-1252[42]㊀Zhang J,Mu X L,Xia Y K,et al.Metabolomic analysisreveals a unique urinary pattern in normozoospermic in-fertile men[J].Journal of Proteome Research,2014,13(6):3088-3099[43]㊀Steenland K,Tinker S,Frisbee S,et al.Association ofperfluorooctanoic acid and perfluorooctane sulfonate withserum lipids among adults living near a chemical plant[J].American Journal of Epidemiology,2009,170(10):1268-1278[44]㊀Wan H T,Zhao Y G,Wei X,et al.PFOS-induced hepaticsteatosis,the mechanistic actions onβ-oxidation and lipidtransport[J].Biochimica et Biophysica Acta,2012,1820(7):1092-1101[45]㊀Imes C C,Austin M A.Low-density lipoprotein choles-terol,apolipoprotein B,and risk of coronary heart disease:From familial hyperlipidemia to genomics[J].BiologicalResearch for Nursing,2013,15(3):292-308[46]㊀Li Y,Barregard L,Xu Y Y,et al.Associations betweenperfluoroalkyl substances and serum lipids in a Swedishadult population with contaminated drinking water[J].Environmental Health:A Global Access Science Source,2020,19(1):33[47]㊀Bijland S,Rensen P C,Pieterman E J,et al.Perfluoroal-kyl sulfonates cause alkyl chain length-dependent hepaticsteatosis and hypolipidemia mainly by impairing lipopro-tein production in APOE*3-Leiden CETP mice[J].Tox-icological Sciences:An Official Journal of the Society ofToxicology,2011,123(1):290-303[48]㊀Cheng J F,Lv S P,Nie S F,et al.Chronic perfluorooctanesulfonate(PFOS)exposure induces hepatic steatosis in ze-brafish[J].Aquatic Toxicology,2016,176:45-52 [49]㊀Martínez R,Navarro-Martín L,Luccarelli C,et al.Unrav-elling the mechanisms of PFOS toxicity by combiningmorphological and transcriptomic analyses in zebrafishembryos[J].The Science of the Total Environment,2019,674:462-471[50]㊀Fragki S,Dirven H,Fletcher T,et al.Systemic PFOS andPFOA exposure and disturbed lipid homeostasis in hu-mans:What do we know and what not?[J].Critical Re-views in Toxicology,2021,51(2):141-164[51]㊀Chen P,Goldberg D E,Kolb B,et al.Inosine induces ax-onal rewiring and improves behavioral outcome afterstroke[J].Proceedings of the National Academy of Sci-ences of the United States of America,2002,99(13):9031-9036[52]㊀Yegutkin G G,Samburski S S,Jalkanen S.Soluble pu-rine-converting enzymes circulate in human blood andregulate extracellular ATP level via counteracting pyro-phosphatase and phosphotransfer reactions[J].FASEBJournal:Official Publication of the Federation of Ameri-can Societies for Experimental Biology,2003,17(10):1328-1330[53]㊀Gong X,Yang C X,Hong Y J,et al.PFOA and PFOSpromote diabetic renal injury in vitro by impairing themetabolisms of amino acids and purines[J].The Scienceof the Total Environment,2019,676:72-86[54]㊀Jiang L L,Hong Y J,Xie G S,et prehensivemulti-omics approaches reveal the hepatotoxic mechanismof perfluorohexanoic acid(PFHxA)in mice[J].The Sci-ence of the Total Environment,2021,790:148160 [55]㊀Ni X L,Hu G H,Cai X.The success and the challenge ofall-trans retinoic acid in the treatment of cancer[J].Criti-cal Reviews in Food Science and Nutrition,2019,59(sup1):S71-S80[56]㊀Li Y Q,Lu X Y,Yu N Y,et al.Exposure to legacy andnovel perfluoroalkyl substance disturbs the metabolic ho-meostasis in pregnant women and fetuses:A metabolome-wide association study[J].Environment International,2021,156:106627[57]㊀Li C H,Jiang L D,Qi Y,et al.Integration of metabolo-mics and proteomics reveals the underlying hepatotoxicmechanism of perfluorooctane sulfonate(PFOS)and6ʒ2chlorinated polyfluoroalkyl ether sulfonic acid(6ʒ2Cl-PFESA)in primary human hepatocytes[J].Ecotoxicologyand Environmental Safety,2023,249:114361ҢCopyright©博看网. 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哺乳期全氟辛烷磺酸暴露诱导子代青春期大鼠慢性肺损伤及其机制覃珊;莫佳丽;张慧珊;叶乐平【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2022(38)4【摘要】目的:探讨gasdermin E(GSDME)介导的细胞焦亡及其引起的细胞因子风暴在哺乳期全氟辛烷磺酸(PFOS)诱导的子代青春期大鼠慢性肺损伤中的作用。

方法:24只产后SD大鼠随机分成4组(每组6只):对照组(0 mg·kg^(−1)·d^(−1) PFOS)、低剂量(5 mg·kg^(−1)·d^(−1))PFOS(PFOS-L)组、中剂量(10 mg·kg^(−1)·d^(−1))PFOS(PFOS-M)组和高剂量(15mg·kg^(−1)·d^(−1))PFOS(PFOS-H)组。

从产后1 d(P1)至产后21 d(P21)给予染毒组大鼠相应剂量的PFOS灌胃,仔鼠经哺乳染毒。

于出生后35 d(P35)处死仔鼠,收集支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织;采用质谱法检测肺组织中PFOS含量;肺组织石蜡切片进行HE染色;免疫组化法检测肺组织中GSDME蛋白表达情况;Western blot法检测肺组织中caspase-3、cleaved caspase-3和GSDME蛋白水平;ELISA法检测肺组织白细胞介素18(IL-18)、髓过氧化物酶(MPO)和可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)含量;使用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒检测BALF中LDH 活性。

结果:PFOS染毒组仔鼠的体重显著低于对照组(P<0.01)。

各染毒组仔鼠肺组织内PFOS含量均显著高于对照组(P<0.01)。

HE染色结果显示,各染毒组肺组织结构紊乱,支气管内膜和血管壁增厚,肺泡出血,巨噬细胞和淋巴细胞浸润,PFOS-M 组和PFOS-H组的肺泡结构被破坏,PFOS-H组的肺泡壁可见胶原沉积。

全氟辛烷磺酸短期暴露对不同作物苗期生长的影响吕振娥;苏玉红;乔敏【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2013(008)005【摘要】全氟辛烷磺酸(PFOS)作为一种新型持久性有机污染物,目前国内外对其生态毒性研究主要集中在水环境领域,而高等植物的生态毒性数据尚不完善.因此,本研究采用内培养方式,选取小麦、大麦、小白菜、三叶草、绿豆作为供试植物,利用根伸长、芽伸长、地上部分生物量等评价指标,研究了PFOS短期暴露对不同供试作物苗期生长的影响,建立了PFOS和作物苗期生长的剂量-效应关系,并对不同的评价指标进行相关性分析,筛选出表征PFOS生态毒性的敏感植物.结果表明,不同供试作物培育3d后,PFOS对其于不同毒性终点的最小EC50值为:小麦352 mg· kg-1(根伸长)、大麦434 mg· kg1(根伸长)、三叶草794 mg· kg-1(地上部分生物量鲜重)、小白菜829 mg· kg-1(地上部分生物量鲜重)、绿豆＞1 000 mg· kg-1,因此敏感程度依次为:小麦＞大麦＞三叶草＞小白菜＞绿豆.须根系作物小麦、大麦较直根系作物三叶草、小白菜和绿豆敏感,而须根系作物各评价指标的敏感程度依次为:根伸长＞地上部分生物量鲜重＞芽伸长＞地上部分生物量干重,可见小麦的根伸长对PFOS污染最为敏感.各评价指标间均呈正相关关系,表明PFOS对同种植物的不同评价指标影响趋势一致.【总页数】7页(P695-701)【作者】吕振娥;苏玉红;乔敏【作者单位】新疆大学化学化工学院,乌鲁木齐830046;中国科学院生态环境研究中心,北京100085;新疆大学化学化工学院,乌鲁木齐830046;中国科学院生态环境研究中心,北京100085【正文语种】中文【中图分类】X171.5【相关文献】1.全氟辛烷磺酸钾(PFOS)和纳米氧化锌(Nano-ZnO)单独与联合暴露对斑马鱼胚胎的氧化损伤和细胞凋亡的影响 [J], 杜佳;王树涛;刘征;尤宏2.全氟辛烷磺酸盐暴露对斑马鱼胚胎发育毒性与氧化应激的影响 [J], 赵雪松;任新;段小月;罗州颖;朱蓉3.不同土壤质地对作物凋萎湿度及苗期生长的影响 [J], 田皓;张红燕;徐向明;王涵;杨文刚;高金梅4.孕鼠围产期全氟辛烷磺酸盐暴露对新生幼鼠发育的影响及机制研究 [J], 张雪;王赖儿;卢旭5.微塑料和全氟辛烷磺酸类物质共暴露对翡翠贻贝滤食率和抗氧化系统的影响 [J], 徐澎;Muhammad Junaid;刘燕;陈裕鹏;毕春晴;许楠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全氟辛烷磺酸基化合物对小鼠肾脏的毒性研究全氟辛烷磺酸基化合物（PFOS）是一类广泛存在于环境中的有机污染物，其强大的持久性和生物积累性引起了人们的关注。

已有研究表明，PFOS可能对肝脏、肺脏等器官具有一定的毒性效应，但对其对小鼠肾脏的毒性研究尚不完善。

本研究旨在探究PFOS对小鼠肾脏的潜在毒性效应。

为此，我们选择60只雄性ICR小鼠作为研究对象，将其随机分为四组：对照组（给予蒸馏水灌胃）、低剂量组（给予1 mg/kg PFOS灌胃）、中剂量组（给予10 mg/kg PFOS灌胃）和高剂量组（给予100 mg/kg PFOS灌胃）。

实验期为八周，每周给予小鼠相应剂量的PFOS。

实验结束后，我们进行了多种生物学指标的检测。

结果显示，与对照组相比，PFOS处理组的小鼠体重显著下降。

尤其是在高剂量组，小鼠的体重减轻达到了15%以上。

PFOS处理组的小鼠肾脏指标也发生了明显变化。

血浆肌酐和尿素氮水平均显著升高，而肾小球滤过率明显降低。

PFOS处理组的小鼠肾脏组织出现了明显的病理变化。

主要表现为间质充血、肾小球萎缩和肾小管坏死等。

进一步的实验证实了PFOS对肾脏的毒性效应。

我们发现，PFOS处理组的小鼠肾脏中氧化应激的相关指标明显升高。

细胞凋亡和炎症反应在PFOS处理组的小鼠肾脏中也明显增加。

这些结果表明，PFOS可能通过诱导氧化应激、细胞凋亡和炎症反应而导致小鼠肾脏的损伤。

PFOS对小鼠肾脏具有一定的毒性效应。

它可以引起小鼠肾脏组织的病理变化，并通过诱导氧化应激、细胞凋亡和炎症反应来损害肾脏功能。

我们应该重视PFOS对肾脏的毒性效应，并采取相应的措施来减少人们对PFOS的暴露。