邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院)乳腺癌外科发展趋势

复旦邵志敏团队揭示RNA可变剪切调控乳腺癌进展的新机制责编丨迦溆乳腺癌是全球女性最常见的肿瘤，也高居癌症相关死亡原因的首位【1】。

对于乳腺癌新靶标和新机制的研究一直是该领域的探索热点。

然而如何在组学数据提供的大量分子变异中鉴定功能性变异依然是个挑战。

超过90%人类基因要通过可变剪切产生转录本，其中60%的剪切变体会编码出不同的蛋白质异构体【2】。

目前已知的癌症十项基本特性都受到异常剪切的调控，而且异常剪切本身已被认为是癌症的基本特征之一，并且是富有临床价值和广阔前景的治疗靶点【3-5】。

RNA结合蛋白表达量或活性的变化，能够影响大量癌症相关基因的剪切形式【6】。

因此，有必要对乳腺癌中功能性RNA结合蛋白展开系统筛选和深入研究。

复旦大学附属肿瘤医院外科主任兼复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授团队长期从事乳腺癌相关的临床和基础研究，前不久该团队还首次绘制了中国乳腺癌人群PI3K/AKT通路功能性突变图谱，相关成果发表在Nature Communications杂志上【7】（复旦邵志敏团队首次绘制中国乳腺癌人群PI3K/AKT通路功能性突变图谱）。

近日，邵志敏教授、胡欣副研究员合作团队在Cancer Research杂志上在线发表了题为“PHF5A Epigenetically Inhibits Apoptosis to Promote Breast Cancer Progression.”的研究成果，该研究首次利用CRISPR-Cas9文库技术对RNA结合蛋白进行系统性功能筛选，发现了乳腺癌生存依赖的的剪切因子PHF5A，并从可变剪切与表观遗传学角度深入探讨了该分子抑制乳腺癌凋亡的机制，为发掘乳腺癌治疗新靶标提供了理论依据，也为疾病提供了全新的预后标志物。

这项最新的研究中，研究人员利用CRISPR-Cas9文库技术自主开展了对RNA结合蛋白的功能性筛选（下图），并发现了一批癌细胞生长依赖的重要基因，其中PHF5A在多个实验组中排名高居前列。

带你了解三阴性乳腺癌病理特征及治疗赵茜发布时间：2023-07-06T06:22:04.080Z 来源：《健康世界》2023年9期作者：赵茜[导读]上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院病理科 200011对于乳腺癌，我们都知道其是一种恶性肿瘤，据相关研究表明，80％~90％的乳腺癌是三阴性乳腺癌。

患三阴性乳腺癌机率最高的人群是一些年轻女性以及非裔美洲人，该病的复发率和转移率均较高，复发高峰期为1-3年，死亡高峰期为5年内。

那什么是三阴性乳腺癌？三阴性乳腺癌的病理特征又是什么？如何进行治疗呢？一、什么是三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌是指，雌激素、孕激素受体、以及人表皮生长因子受体2，三类受体均显示为阴性的乳腺癌。

所有的三阴性乳腺癌，具有类似的特征，同源性极高，组织分化性能较差，大多数三阴性乳腺癌属于基底样乳腺癌。

三阴性乳腺癌预后不佳、复发率和转移率均较高，目前我国对这类乳腺癌的治疗，缺乏针对性的临床治疗。

对三阴性乳腺癌的临床试验和靶向治疗药物正在研究中，我们期待着这些研究结果，能够改善三阴性乳腺癌的疗效和预后。

二、三阴性乳腺癌分子病理学特征乳腺癌总分为5种亚型，分别是管腔A型、管腔B/C型、正常乳腺样型、HER2过表达型和基底细胞样型。

三阴性乳腺癌有75-80％为基底细胞样亚型，剩余的为其它亚型。

三阴乳腺癌通常表现为ER、PR和HER-2阴性，此外还常常伴有HER-1、c-Kit、P-cadherin及p53等高表达，雄激素受体和孕激素受体表达为阴性。

除此之外，三阴性乳腺癌通常伴有乳腺癌1号基因突变，由1号基因介导的通路，在三阴性乳腺癌发病中发挥着极其重要的作用。

乳腺癌1号基因是一种多功能蛋白，对肿瘤有抑制作用，乳腺癌1号基因突变会影响其对肿瘤的抑制功能，从而导致乳腺癌发生。

三阴性乳腺癌患者的症状一般为，病侧乳房无痛、有小肿块，到晚期肿瘤表面皮肤凹陷为“酒窝征”，淋巴回流障碍出现真皮水肿表现为“橘皮样变”，会有皮肤溃疡、淋巴结肿大等表现。

·专家讲座·乳腺外科发展趋势邵志敏200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率近年来居高不下。

外科治疗在乳腺癌治疗中地位显著。

自1894年Halsted创立乳腺癌根治术以后的100多年间乳腺癌外科治疗经历了扩大根治术和改良根治术的尝试和修正，而最大的变革无疑是20世纪后30年间迅速发展的保乳治疗，使外科治疗模式从“可以耐受的最大治疗”转变到“最小有效治疗”的道路上来。

Fisher提出“乳腺癌一开始就是一种全身性的疾病，原发灶和区域淋巴结的处理方式不会影响患者的生存率”的假说，得到多个临床试验的证实，也成为保守手术的立论基础。

保守治疗从星星之火，遂成燎原之势。

纵观乳腺癌现状，畅想乳腺外科的发展趋势，可表现为“保守手术”的推广与深化，不断强调术式改良及个体化应用，外科和影像技术的结合，以及联合辅助治疗的“综合化”理念。

一、倡导改善生活质量的保守手术保乳手术和前哨淋巴结活检（SLNB）是乳腺外科发展的两个热点，都属于“保守手术”范畴。

保乳手术及其基础上建立起来的保乳治疗模式，堪称近30年来乳腺癌人性化治疗的典范。

20世纪70年代，意大利的Veronesi率先开展了乳房象限切除加全乳放射治疗早期乳腺癌的米兰I试验；之后Fisher开展了美国外科辅助乳腺和肠癌计划（NSABP）B-06试验研究肿块切除联合放疗治疗乳腺癌。

2002年，这两项试验的20年随访结果为保乳手术替代根治术用于早期浸润性乳腺癌的治疗提供了强有力的佐证。

近年来，随着乳腺X线普查的推广和乳腺癌早期诊断系统的完善，早期乳腺癌发病率大大提高。

对越来越多的早期患者，传统的处理原则受到挑战，而保守治疗的地位大大上升。

保乳手术开展率在欧美达到50%，随着改善生活质量观念的普及，保乳手术成为早期乳腺癌外科治疗中的最佳选择。

保乳治疗是一个综合性概念，不仅包括原发肿瘤的切除，腋淋巴结评价和清扫，也包括术后辅助放化疗、内分泌治疗。

邵志敏作者单位：200032上海，复旦大学肿瘤医院乳腺外科·专家论坛·乳腺癌低外显率易感基因的研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害广大妇女的健康。

在欧美国家，女性终身患乳腺癌的概率约14%[1]；在中国，乳腺癌发病率也在逐年递增[2]。

乳腺癌的病因至今未被完全揭示。

遗传性乳腺癌中约20%~40%具有明确的基因胚系突变[3]；而在散发性乳腺癌中，乳腺癌往往是遗传的易感背景和环境因素相互作用的结果。

如果说基因突变仅仅解释了极少部分乳腺癌的发病原因，那么在人群中广泛存在的基因多态性，则赋予了不同个体不同的乳腺癌易感性。

基因多态性可以通过影响转录、翻译、酶活性等多个层次，使个体对癌变发生、致癌毒物等表现为不同的反应性，最终抑制或加速乳腺癌的发生。

虽然单个多态性位点、易感基因的作用是微弱的，但是多个位点联合产生级联效应，并通过环境暴露变量的加合作用，则可左右个体乳腺癌的发生。

基因多态性有很多表现方式，最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），还有短片断重复序列、插入或缺失多态性等。

与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上的基因点突变，其发生频率在1%以上。

基因的多态性奠定了个体间差异的基础，也成为不同个体乳腺癌易感性不同的物质基础。

随着人类基因组单体型图（haplotype map,HapMap）计划完成，人群中近600万个SNP完成了分型，我们已经掌握了人类基因组中大多数SNP的分布、频率、单倍域结构以及tag SNP和重组热点等信息，为开展全基因组基因分型关联研究奠定了基础。

近年来，SNP分型实验技术的突飞猛进，为我们在大规模人群中应用关联分析找寻多基因疾病易感基因提供了高效经济的途径。

利用基因多态性策略寻找乳腺癌的遗传易感基因，有两种主要的研究设计：①候选基因策略。

上述的几个致癌相关通路中的基因均可成为候选基因，如雌激素合成及代谢相关基因CYP17/COMT[5]、凋亡通路CASP8基因[6]、受体酪氨酸家族、受体ERBB家族基因等，都与乳腺癌发生存在一定的关联性。

邵志敏：中国大陆乳腺癌外科治疗现状与未来乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率近年来居高不下。

外科治疗在乳腺癌治疗中地位显著。

自1894年Halsted创立乳腺癌根治术以后的100多年间乳腺癌外科治疗经历了扩大根治术和改良根治术的尝试和修正，外科治疗模式已逐渐从“可以耐受的最大治疗”转变到“最小有效治疗”的道路上来。

在中国，随着居民健康意识和筛查、诊断水平的不断提高，原位癌等早期乳腺癌发病率逐渐与国际接轨，呈现不断走高的趋势。

这对中国乳腺外科的治疗理念和治疗水平提出了更高的要求。

纵观中国乳腺外科治疗现状，畅想发展趋势，可表现为联合影像学手段的优化的诊断模式以及更保守、更注重生活质量的优化的术式。

优化的诊断模式乳腺钼靶、B超、磁共振随着乳腺钼靶、B超、磁共振等检查的广泛应用，大量影像学异常的病灶被筛检出来，并基于影像学评估制定相应的外科治疗策略。

目前，影像学技术与外科的交叉应用逐渐趋于多元化，尤其在乳腺微创活检与病灶定位等方面的应用获得了很大的发展。

乳腺癌的穿刺活检乳腺癌的穿刺活检不需要暴露性手术切取即可明确病理，为制定更合适的治疗策略和手术方式提供了便利。

国外大样本量研究指出，乳腺空心针穿刺相比开放手术，不仅具有术前诊断的优势，同时在不改变准确率的前提下具有相对较低的并发症发生率（＜1% vs 2%～10%）。

考虑到细针穿刺较高的假阳性率以及微创活检的成本，我们依然推荐空心针穿刺作为术前活检的最佳方法。

近年来以真空辅助乳腺活检为中心的乳腺微创活检技术发展日新月异，不仅引导系统多样，从X线，B超到MRI，而且和计算机技术紧密结合，使活检过程自动化、数字化、安全快速。

乳腺MRI是目前乳腺影像学诊断中敏感性和特异性最高的，能够显示一般影像仪器不能显示的病灶，用于疾病性质和程度评估、双侧乳腺检查、病灶定位活检等。

尤其对于钼靶和B超无法检测的隐匿型病灶的诊断和定位具有不可替代的优势。

复旦大学附属肿瘤医院曾进行了38例患者的MR引导下病灶置针定位，成功定位了5例浸润性导管癌和5例导管内癌。

邵志敏教授：客观解读HER2阳性乳腺癌（新）辅助治疗的新近循证医学证据邵志敏教授帕妥珠单抗（帕捷特®）已获得中国国家药品监督管理局批准，联合曲妥珠单抗和化疗用于高复发风险的HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀®）双靶治疗方案，可使具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者复发或死亡风险降低。

目前，这种创新治疗方案已在中国及国际多个指南和专家共识中被推荐。

《肿瘤瞭望》特邀复旦大学医学院附属肿瘤医院的邵志敏教授，为我们介绍中国HER2阳性乳腺癌的新辅助与辅助治疗的变化与更新。

☝邵志敏教授访谈《肿瘤瞭望》：去年KATHERINE研究公布之后，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗包括新辅助治疗后的辅助治疗内容发生了一些变化，包括您参加的SG-BCC以及近期更新的中国新辅助共识，是否有发生改变和更新。

邵志敏教授：KATHERINE研究是在去年SABCS会议上发布的结果，并在新英格兰杂志上也同步发表了，这是非常少见的，足以证明其重要性。

我认为KATHERINE研究的意义在于：在新辅助化疗以后，HER2阳性的患者经抗HER2治疗后如还存在non-pCR，后续的强化靶向治疗将会起到非常重要的作用。

我知道目前有两项研究强调了新辅助治疗后对non-pCR的患者强化治疗。

其一是三阴性乳腺癌中的CREATE-X，在新辅助治疗后续加入卡培他滨强化治疗可以提高生存率。

另一个就是KATHERINE研究，证实对于HER2阳性的患者，新辅助抗HER2靶向联合化疗治疗后non-pCR的患者，如果后续使用T-DM1强化治疗也可以进一步提高生存率。

但是我个人认为，这样的临床试验结果并不代表“因为non-pCR 的强化辅助治疗可以提高生存率，所以所有的患者都可以做新辅助治疗”，这样的逻辑观点并不一定成立。

对于什么样的患者该做怎样的新辅助治疗，在我们今年的共识中并没有过多的关注或改变。

也就是说原来适合做新辅助的，还是做新辅助治疗；原来不适合的，也仍维持原样，不加新辅助治疗。

邵志敏教授：新一代ADC药物使HER2阳性乳腺癌治疗进入新阶段早期乳腺癌乳腺癌her2邵志敏...*仅供医学专业人士阅读参考“医学界”特此邀请复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授，解析DESTINY-Breast03在HER2乳腺癌诊治的意义和未来展望。

如果此后回顾乳腺癌治疗领域最令人瞩目和惊艳的临床研究，DESTINY-Breast03可能会是乳腺癌治疗历史上的重要转折之一。

在刚结束的ESMO2021中，因大幅提升的疗效，潜在为乳腺癌治疗现状带来的改变，该研究受到极大关注，成为本届ESMO年会最耀眼的LBA。

DB03在带来划时代疗效的同时，对新一代ADC药物DS8201在HER2乳腺癌全病程治疗的开发上都具有重大意义。

HER2——改变乳腺癌患者命运的科学传奇1987年，美国UCLA医学院Dennis Slamon教授和基因泰克公司分子生物学研究部门Axel Ullrrich博士等人在Science报道HER2基因扩增与乳腺癌预后的相关性，发现HER2基因扩增的患者具有更高的肿瘤复发风险和更差的生存预后，从此逐渐揭示HER2基因的扩增和高表达是这部分患者乳腺癌发生发展的驱动因素，奠定HER2阳性乳腺癌分型而治的基础。

1989年，Axel Ullrrich和基因泰克其他研发人员Michael Shepard等人报道抗HER2（p185HER2）单抗4D5在体外试验中对HER2基因扩增乳腺癌细胞有抑制作用，并且可以增加这些细胞对肿瘤坏死因子的敏感性。

随后Ullrrich和Shepard对4D5进行人源化改造，从而研发出今天如雷贯耳的曲妥珠单抗，开启HER2靶向治疗时代。

打开腾讯新闻，查看更多图片 >图1. 2019年拉斯克临床医学研究奖获得者，三位研究曲妥珠单抗治疗乳腺癌的科学家在曲妥珠单抗出现之前，乳腺癌患者如果检测出HER2基因扩增或高表达，意味着肿瘤侵袭性将会更强，更容易发生肿瘤转移和复发，治疗的预后也更差。

邵志敏教授乳腺癌新辅助化疗策略-精准治疗的发展与临床应用陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会和青年工作委员会2020年年会中，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授带来了“乳腺癌新辅助化疗策略-精准治疗的发展与临床应用”的课题，如何将新辅助化疗更精准的运用在乳腺癌患者中，一直是热点问题，于是小编精心整理了邵教授的讲课内容与大家一起分享！乳腺癌新辅助化疗其主要目标包括，增加手术选择：局部晚期/保乳/保腋窝需求（达到共识）；获取药物敏感信息：对临床的指导意义（证据有限）；提高远期生存（目前基本没有证据）。

关于新辅助化疗适应证，大部分指南仍强调以局部治疗为目的。

基线相同的患者，新辅助化疗后有着不同的结局，新辅助化疗发展阶段，对所有患者进行新辅助化疗并不客观，选择适合新辅助化疗的患者时应避免盲目扩大适应证，可手术乳腺癌新辅助化疗，具有提高保乳率；降期可手术率；根据药敏反应提供预后信息；提供基因检测时间；提供全乳切除患者乳房整形计划时间；淋巴结降期后可前哨；根据新辅助疗效（有效或进展）改良全身治疗策略；降期患者放疗减少、缓解差患者辅助治疗加强的优点。

但同时拥有，不增加生存；影响手术治疗时机；分期高估，系统治疗过度；分期低估，局部治疗不足；后续方案的选择缺乏依据的弊端。

2019中国乳腺癌新辅助治疗专家共识指出，选择新辅助治疗应以治疗的目的为导向，有局部晚期，保乳需求，新辅助治疗为必选，HER-2 、TNBC并且大肿块新辅助治疗为优选，预计无法豁免化疗的患者可选新辅助治疗。

早期疗效评估意义辅助化疗，不确定的疗效，“全盲”的化疗模式，无法获得药敏信息；传统的新辅助化疗是全程既定新辅助化疗方案，pCR代表预后好；non pCR需进行强化辅助，由于是“半盲”的化疗模式，导致药敏信息获得太晚；疗效引导的新辅助化疗，基于早期疗效评估，若药物敏感，给予足量的敏感治疗，豁免不必要毒性，若耐药，应尽早局部治疗干预，更换全身治疗方案，真正做到利用药敏信息指导治疗方案。