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综 述文章编号:100128689(2005)0420250204抗结核药物的研究进展和发展趋势Trends and advances i n an tituberculosis agen ts陆宇 段连山L u Yu and D uan L ian 2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所, 北京101149)(Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute , Beijing 101149) 摘要: 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。
口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。
关键词: 结核; 抗结核药物; 药物筛选; 载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。
主要从事抗结核药物药理学研究。
结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。
抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。
结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。
人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。
抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。
据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。
结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。
现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。
本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。
BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。
它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。
Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。
据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。
PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。
它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。
Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。
研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。
SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。
它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。
Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。
有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。
TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。
它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。
肺结核治疗进展肺结核（Tuberculosis，简称TB）是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，主要通过空气飞沫传播。
近年来，肺结核的治疗进展取得了令人鼓舞的成果。
本文将就肺结核治疗的新方法、药物和疫苗等方面进行深入探讨。
一、新的治疗方法1. 全球核心抗结核药物联合治疗计划：此计划旨在提高耐多药结核治疗成功率。
通过联合使用包括里法布星、布达拉胺和异烟肼等在内的有效药物，从而减少药物耐药性。
2. 微生物组学：借助高通量测序技术，探索结核菌的基因组学、转录组学和蛋白质组学特征，以实现精准治疗和个体化治疗。
3. 快速诊断和检测技术：随着分子诊断技术的进步，如PCR和基因芯片技术的应用，肺结核的早期诊断和检测变得更加快速准确，为及时进行治疗提供了有力支持。
二、新的抗结核药物1. 利福平：这种新型抗结核药物可广泛应用于多种结核菌感染，特别是对多药耐药结核病的治疗效果显著。
2. 抗结核新药开发：研究人员正致力于开发更多种类、更高效和更安全的抗结核药物，以满足不同患者的需求，并应对药物耐药性的挑战。
三、肺结核疫苗研究进展1. BCG疫苗改良：BCG疫苗是目前最常用的预防结核病的疫苗，但其有效性存在一定限制。
研究人员正努力改良BCG疫苗，以提高保护效果和持久性。
2. 新型疫苗研发：目前，针对结核菌特定抗原的新型疫苗正在研发阶段，这些疫苗有望在预防肺结核的有效性和安全性上取得突破。
四、肺结核治疗策略1. 个体化治疗：根据病人的具体情况，采取个体化治疗策略，包括选择合适的药物组合、给药时间和剂量等，以提高治疗效果。
2. 药物依从性：提醒病人按照医嘱规定规律服药，并监测药物治疗的依从性，以确保药物的有效性和治疗的成功率。
3. 综合治疗：结合药物治疗、营养支持和健康教育，以促进患者的康复和恢复健康。
总结：随着科技的进步和全球合作的加强，肺结核治疗取得了显著的进展。
新的治疗方法、抗结核药物和疫苗的研究不断推进，为肺结核患者提供了更多的治疗选择和希望。
利福平药物的研究进展（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上要紧用来作为肺结核病的医治药物。
本文要紧介绍了利福平药物的研究进展。
关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前医治结核病最有效的药物之一。
该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。
利福平与依托DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，避免该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录进程，使DNA和蛋白的合成停止。
一、利福平的发觉进程利福平发明于1965年，利福平的发觉使结核病的医治又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评判超级高，以为此刻抗痨医治已进入利福平常代，并以为过去要手术医治的结核病，有了利福平完全能够不需手术而把病情操纵下来。
咱们在实际工作中，已证明利福平是一种专门好的抗痨药。
二、利福平的理化性质利福平(Rifampicin ,RFP)-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。
本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中%）[4]RFP的结构式如下：利福平的紫外吸收特点：取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成必然浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如以下图【3】：3、利福平的药理及药效利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。
该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。
利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。
结核病治疗进展结核病是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的慢性传染病，它主要影响肺部，但也可以侵犯其他部位。
多年以来，结核病一直是全球范围内的公共卫生问题，然而，随着医学研究的不断进步，结核病的治疗也取得了长足的进展。
1. 快速诊断技术的发展结核病的快速准确诊断对患者的治疗和传播的控制至关重要。
近年来，各种快速诊断技术得到广泛应用，例如PCR（聚合酶链反应）和基因Xpert测定。
这些技术可以快速检测结核菌的存在并确定其对抗药物的抗性情况，从而有助于选择合适的治疗方案。
2. 新型抗结核药物的出现传统的结核病治疗主要依赖于四种药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），而这些药物对耐药菌的治疗效果有限。
然而，在过去几年里，新型抗结核药物如康玛平（bedaquiline）和利福平（linezolid）的问世，为多药耐药结核病的治疗提供了新的希望。
这些药物具有更强的抗菌活性，能够有效地控制药物耐药菌株的增长。
3. 结核菌疫苗研究的突破BCG疫苗是目前用于结核病预防的主要疫苗，然而其效果有限，对于成人的保护率较低。
因此，研究人员一直致力于开发更有效的结核病疫苗。
目前，一些新型结核菌疫苗已经进入临床试验阶段，包括MTBVAC和VPM1002等。
这些疫苗可以激活免疫系统产生更强的免疫反应，提高对结核病的保护效果。
4. 结核病治疗方案的优化除了新型药物的研发，结核病治疗方案的优化也是取得进展的重要一环。
对于传统的结核病治疗方案，如DOTS（直接观察治疗短程化学疗法），通过提高医疗机构和医务人员对患者治疗依从性的重视，已经取得了显著的效果。
此外，通过将耐药结核病治疗纳入国家卫生政策，并加强药物供应链的管理，也有助于提高治疗成功率。
总结起来，结核病治疗领域取得了显著的进展，包括快速诊断技术的发展，新型抗结核药物的出现，结核菌疫苗研究的突破以及结核病治疗方案的优化。
这些进展为结核病的控制和防治提供了更多选择和有效手段，并为实现全球结核病消除目标迈出了坚实的一步。
抗结核病新药研发进展作者：来源：《上海医药》2008年第11期肺结核仍是全球最常见和最严重的感染性疾病之一。
世界卫生组织估计，全球每年新诊出肺结核病例数约达880万人，每年有近160万人死于该病。
肺结核的发生率逐年上升，而多药耐药(特别是泛耐药)肺结核的发生率也在全球许多地区持续升高，由此成为全球一大严重公共卫生问题。
相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和预防需求。
自40多年前利福平（rifampin）上市后，全球范围内仅批准了利福布丁（rifabutin）和利福喷丁（rifapentine）两个新药治疗肺结核。
为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐药肺结核治疗有效的抗结核病新药。
开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活性药物等。
尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、噁唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临床研究。
1 硝基咪唑类化合物许多硝基咪唑类化合物(特别是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已经体内、外试验证实具有强力的抗分枝杆菌活性，它们对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.015～1.95 μg/mL。
不过，这些物质的致癌性和致突变性水平相对较高，因而阻碍了它们进入临床研究。
值得注意的是，常用于治疗厌氧菌感染的抗菌药甲硝唑（metronidazole）已显示其在MIC时对处于厌氧条件下的休眠性结核杆菌存活有显著活性，同时对多药耐药肺结核株也具活性。
近期一项研究还指出，甲硝唑联合利福平治疗休眠性结核杆菌患者有效。
甲硝唑目前正在进行用作抗多药耐药肺结核药物的Ⅱ期临床研究，但此类化合物中最有希望获准治疗肺结核的可能还是两个在研药物——PA-824和OPC-67683。
1.1PA-PA-824为硝基咪唑并吡喃衍生物，对多药耐药肺结核株呈高度活性且对休眠性结核杆菌具杀灭作用。
PA-824在结核杆菌中的靶的尚不明了，推测与分枝菌酸和核酸的生物合成有关。
PA-824属硝基咪唑类化合物的前体药物，须在其结构中的硝基经低氧化还原电位的氢化物转移辅酶的作用还原性地激活才会呈现抗结核杆菌效应，而此过程是由Rv3547基因编码的依赖性硝基还原酶催化的。
PA-824不仅对多药耐药肺结核株的MIC值低至0.03～0.25 μg/mL，且对泛耐药肺结核分离株也具高度活性（MIC＜1 μg/mL）。
PA- 824还显示对结核杆菌有强力杀菌活性，因其对结核杆菌生物体的蛋白和脂合成都具抑制作用。
体外及在结核杆菌感染小鼠和天竺鼠中进行的试验还显示，PA-824对活动性和休眠性结核杆菌均有杀菌活性。
一项研究也已指出，PA-824对结核杆菌感染小鼠的活性与莫西沙星（moxifloxacin）联用异烟肼（isoniazid）相当，而它联用异烟肼尚能预防耐异烟肼选择性突变的发生。
因此，PA-824似有通过对休眠性结核杆菌的强力活性而缩短肺结核化疗疗程的潜力。
PA-824的致突变性亦较先前研究的一个硝基咪唑类化合物CGI 17341低得多。
PA-824已完成各项临床前安全性试验，2005年进入了抗肺结核治疗的Ⅰ期临床研究。
1.2 OPC-OPC-67683是在对二环硝基咪唑类衍生物进行结构优化后得到的一个性质获得极大改善的硝基咪唑并噁唑类化合物，它对耐异烟肼和耐利福平结核杆菌株以及药物敏感性结核杆菌株H37Rv均呈极低的MIC值（0.006 μg/mL）。
OPC-67683和异烟肼虽均抑制分枝菌酸合成，但前者仅抑制甲氧基和酮基分枝菌酸合成，对α-分枝菌酸合成没有影响，而异烟肼则能抑制所有分枝菌酸的合成。
所以，OPC- 67683在结核杆菌中的靶的应是分枝菌酸的生物合成途径。
OPC- 67683与PA-824相似，也需在一种由Rv3547基因编码酶的催化下被结核杆菌代谢性地激活，进而才能发挥抗结核杆菌活性。
OPC- 67683在5 mg/kg剂量下的体内活性与利福平相当，它有较PA-824更强的抗肺结核活性和更低的致突变性。
OPC-67683现正在进行Ⅱ期临床研究。
2 二芳基喹啉类化合物二芳基喹啉类化合物TMC 207的靶的是结核杆菌中的三磷酸腺苷合成酶的质子泵寡聚亚单位c（AtpE），最近被报道具有独特的强力和选择性的体外抗分枝杆菌活性谱。
TMC 207几乎对所有分枝杆菌，包括结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌复合体、堪萨斯分枝杆菌和偶发分枝杆菌（中位MIC值范围为0.003～0.06 μg/mL）以及脓肿分枝杆菌和溃疡分枝杆菌（中位MIC值范围0.25～0.5 μg/mL）都有非常强的活性。
TMC 207对耐抗结核杆菌药物异烟肼、利福平、链霉素（streptomycin）、乙胺丁醇（ethambutol）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）和莫西沙星的结核杆菌临床分离株也呈良好的体外活性（中位MIC值范围为0.01～0.09 μg/mL）。
但最近研究揭示，由于在三磷酸腺苷合成酶亚单位c中的突变，结核杆菌会发生对TMC 207的天然和获得性耐药。
TMC 207在结核杆菌感染小鼠中的杀菌活性超过异烟肼和利福平。
另外，使用某些联合疗法如TMC 207-吡嗪酰胺、TMC 207-异烟肼-吡嗪酰胺、TMC 207-利福平-吡嗪酰胺和TMC 207-吡嗪酰胺-莫西沙星治疗2个月后能够达到培养完全转化。
所以，TMC 207是一个非常有望用于治疗多药耐药和泛耐药肺结核的潜在化疗药物，现正进行用于多药耐药肺结核二线治疗的ⅡA期临床试验。
需要指出的是，Ⅰ期临床研究发现，TMC 207经由细胞色素同功酶代谢，故在与利福平这一强力细胞色素同功酶诱导剂联用时的血药浓度将降低约50%。
3 噁唑烷酮类药物利奈唑烷噁唑烷酮类化合物包括利奈唑烷（linezolid）、依培唑烷（eperezolid）、PNU-100480、DA-7157和RBx8700等，它们均对结核杆菌有活性，且在结核杆菌感染小鼠中具良好疗效。
噁唑烷酮类化合物作为一类新型抗微生物药物，拥有许多优良特性：1）作用机制独特，包括通过干扰初始复合体形成而抑制核糖体蛋白合成，使蛋白合成在极早阶段就受到抑制，且与其它类别抗微生物药物没有交叉耐药性；2）抗菌谱涵盖许多临床重要细菌；3）口服和肠胃外生物利用度高；4）耐药突变发生率低。
利奈唑烷对药物敏感结核杆菌和多药耐药肺结核分离株都有强力的抗微生物活性（MIC = 0.5～2.0 μg/mL），同时与目前标准抗肺结核药物间没有交叉耐药性。
利奈唑烷对临床结核杆菌分离株呈优异抗菌活性，不仅治疗鼠模型肺结核有效，且联合其它药物如乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺和阿米卡星（amikacin）等临床治疗耐药肺结核患者的疗效亦佳，而外周神经病和骨髓抑制的发生率却很低。
利奈唑烷先前已获准治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，但作为抗结核药物现还处在Ⅱ期临床研究阶段。
4 乙二胺类化合物SQ-乙二胺衍生物SQ-109作用于微生物的细胞壁合成，对药物敏感和耐药结核杆菌均具强力活性，MIC值为0.16～0.64 μg/mL，联用异烟肼和利福平抑制结核杆菌，包括耐利福平株时还具协同效应。
在慢性肺结核鼠模型中进行的研究显示，使用SQ-109替代乙胺丁醇能够改善一线抗肺结核联合疗法(利福平-异烟肼，或再加用吡嗪酰胺)的疗效。
SQ-109目前正在进行ⅠB 期临床研究。
5 吡咯衍生物吡咯化合物中抗分枝杆菌活性最强的是BM 212，后者对结核杆菌，包括耐药性结核杆菌都具良好的体外活性（MIC = 0.7～1.5 μg/mL）。
BM 212也能强力抑制鸟型结核分枝杆菌复合体。
LL 3858是自系列合成吡咯化合物中筛选得到的一个在研药物，对药物敏感和耐药结核杆菌均呈良好的体外和体内活性。
在鼠实验性肺结核模型中进行的研究发现，LL 3858联用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗，19 d后即观察到结核杆菌的完全杀灭。
LL 3858现正处于Ⅰ期临床研究阶段。
6 氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星等尽管左氧氟沙星（levofloxacin）和环丙沙星（ciprofloxacin）与其它抗分枝杆菌药物间存在着交叉耐药性或拮抗性，但它们在美国等地区已联合其它抗肺结核药物实际用于治疗多药耐药肺结核患者。
氟喹诺酮类药物有良好的生物利用度和药动学性质，副反应的发生率及严重程度通常也低，可望用于联用其它抗分枝杆菌药物一线长期治疗肺结核患者。
8-甲氧基喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星（gatifloxacin）在现有和在研氟喹诺酮类药物中呈现最强的体外和体内抗结核杆菌活性，和50%防耐药性突变浓度（）分别为0.12～0.5 μg/mL和0.6 μg/mL，联用异烟肼或利福平的体外活性更强且对休眠性结核杆菌亦有一定的杀菌活性。
莫西沙星和加替沙星治疗动物和人结核杆菌感染有效，加至多药联用方案中的抗肺结核活性更强，提示其可用作肺结核一线治疗药物，特别是治疗多药耐药肺结核和因严重副反应而不能耐受原疗法的患者。
莫西沙星现正进行Ⅱ期临床试验，与利福喷丁的复合制剂Rifaquin已进入Ⅲ期研究阶段。
另外，左氧氟沙星和加替沙星目前也分别处在抗结核杆菌感染的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中。
7 小结和展望为控制难治性肺结核，尤其是治疗多药耐药和泛耐药肺结核，开发既具强力抗结核杆菌活性，又与现有抗结核病药物间没有交叉耐药性的新型类别药物显得非常必要和迫切。
这些新药最好还对持续性和休眠性结核杆菌均有强力杀菌活性，以期短期治疗肺结核患者即能迅速清除结核杆菌。
目前已有一些新型药物，如硝基咪唑类化合物PA-824和OPC- 67683、二芳基喹啉类衍生物TMC 207等，正在进行抗结核杆菌感染的临床研究。
预期未来5年内，这两个硝基咪唑类化合物很有可能正式获准临床应用，尽管在此之前还需解决某些问题。
其中PA- 824的致突变性仍是其用于抗肺结核病的一个主要障碍，而OPC- 67683的开发则在一定程度上受到了其生物利用度的影响。
除此之外，OPC- 67683还与现有一线药物利福平或吡嗪酰胺间有药物相互作用，后者会因此降低OPC-67683的血药浓度。
TMC 207是最有希望在近期获得批准的一个在研抗结核病药物，它在结核杆菌中的作用靶点非常独特且具全新的作用机制，在健康男子中进行的单天和14 d剂量递增试验也未发现其存在严重副反应。
不过，TMC 207经由细胞色素同功酶代谢，故与利福平间有药物相互作用，血药水平在和利福平联用时会降低近50%。
TMC 207还将进行更多研究，包括在妇女、儿童人群及在共患艾滋病毒或丙型肝炎病毒感染个体中的安全性评价。
