新型抗结核药物的研究进展

抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。

据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。

结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。

现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。

本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。

BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。

它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。

Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。

据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。

PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。

它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。

Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。

研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。

SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。

它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。

Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。

有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。

TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。

它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。

氟 喹诺酮 类药 物 中的第 三 、 药 物有 不少具 有 较强 的抗 结核 四代
分枝 杆菌 活性 。环丙 沙 星 已作 为抗结 核 药应 用于 临床 ， 司帕沙 星属
于第 三代 喹诺 酮类 药物 ， 核 杆 的作用 与异 烟肼 、 福平 相 当 ， 对结 利 由 于 其具 有光 毒 性 ， 床应 用受 到 一定 限制 ； 临 莫西 沙 星 、 加替 沙 星［ ６ １ 和
罗 红霉 素 、 阿奇 霉素 、Ｉ４ ８其 中罗红 霉 素抗 结核 分枝 杆 菌作 用最 Ｇ２４ ，
强。 与利福平 和异烟肼 有协 同作 用 。 Ｉ４８由 Ａ ｂｔ 司开发 ， Ｇ ２４ ｂｏ 公 ｔ 现处 于 临床前研 究 阶段。此类 药物有 良好 的药动 学特征 ， 口服易 吸收 ， 组
织穿透 眭好 ， 组织 细胞 内浓度高 于血 药浓度 ， 有 中等 长的半 衰期 。 并 ２ 氨基糖 苷类 ． ４ 此类 药物 中应用 较多 的有 阿米 卡星 、 异帕 米星 、 巴龙 霉素 。 中 其 阿米 卡星是 卡那 霉素 引入 氨基 羟 丁酰链 的半合 成 品 ， 体外 抗结 核 杆 菌 的活性 高于卡 那霉 素 ， 主要 用 于抗耐 药 结核 杆菌 。异 帕米 星是 庆 大 霉 素 Ｂ和 卡那霉 素 Ａ 的结合 物 ，对 耐阿 米卡 星的结 核杆 菌有效 。 巴龙霉 素是从 链 霉菌 培养 液 中获得 的一 种 氨基糖 苷类 药 物 ， 链霉 与
天然 抗结 核药物 —— 硫乙 酰霉 素 ， 种低 分 子量化 合 物在 体 内和体 这
外 均 具有 抗 结核 能力 ， 耐 药结 核 分枝 杆 菌亦 有 作用 ， 研 制始 于 对 该 ２０ 年 ， 计进 入 临床应用 尚需数 年。 ０１ 估
１ 肽类 ． ３

抗结核病药的治疗及研究进展摘要：结核病是一种严重危害人们生命安全的慢性传染病，传染性与死亡率高。

这种疾病不仅严重影响着人们的日常生活与工作，而且不利于人们的生命健康。

因此，在新时期加强对抗结核病药的治疗与研究进展的探究，是当前人们热衷的一大课题。

关键词：结核病；抗结核病药；治疗；研究进展；探究【中图分类号】r521.05【文献标识码】a【文章编号】1672-3783（2012）11-0256-01结核病是一种由结核分枝杆菌侵入人体感染所引发的一种慢性的传染病，主要由呼吸道传播，其中肺部是结核分枝杆菌最重要的起始器官。

这种疾病不仅对患者与患者家属带来很大的身体与心理上的压力，而且严重影响了人们的生命健康。

因此，加强对抗结核药治疗与研究进展的探究，将有助于改善当前治疗结核病的现状，减轻患者的痛苦。

1关于结核病的概述结核病是一种由结核杆菌感染人体器官而引发的慢性传染病，结核杆菌主要侵入人体的肺部，又被称为白色瘟疫或者肺痨。

结核病的种类包括：原发性肺结核、血行播散型肺结核、继发性肺结核、结核性胸膜炎、其他肺外结核等。

这种疾病的特征是：结核结节与干酪坏死，很容易出现空洞现象，经常有低热、乏力、咳血与咳嗽等现象出现。

2针对抗结核病药物治疗进展的研究当前在治疗的过程中最为通行的基本原则是早期、联合、适量、规律以及全程等，其中主要的治疗方法是化学疗法，关键是要选择正确的治疗方案与药物。

世界卫生组织将抗结核药划分为次要抗结核药物与主要抗结核药物两种，在选择药物的过程中要以药敏试验的结果为根据，根据抗结核药物的杀菌活性来选择治疗用药，同时要充分考虑患者对药物的耐受性与经济情况以及药品的供应状况等。

当前可以有效选择的抗结核药物包括：异烟肼、乙胺丁醇、利福平以及链霉素、吡嗪酰胺等一线药物，氨硫脲、丙硫异烟胺、阿米卡星、乙硫异烟胺以、卷曲霉素以及对氨基水杨酸等二线药物。

在治疗的过程中，在患者对一线药物出现耐药性或者一线药物治疗失败之后，可以选择二线药物继续治疗。

菌感染 的治 疗【。 ７ 】 ２ ８ 色胺 酮 色胺酮是我国科学家从大青 叶中分离出来 的吲 ．
哚奎 宁唑酮生物碱 ， 其对敏感或耐药结核杆菌活性均高于异烟 肼，其作用机制可能为 Ｄ Ａ嵌入剂， Ｎ 并可能存在毒性问题【】 １。 ０ ２ 利福霉素类 随着利福平的发现 ，各国研究机构相继开发 ． ９ 了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物 ，如利福喷丁、利福 拉齐、利福布丁等 。利福喷丁于 １９ 年在美 国获得批准用于 ９８ 治疗结核病 。利福布丁为利福霉素的螺旋哌啶衍生物，对结核 杆菌的抑菌作用比利福平约强 ４ 。主要用于分枝杆菌的肺部 倍 感染，对利福平耐药的结核杆菌菌株亦有效。利福拉齐 比利福 平具有更强 的杀菌作用 ， 口服吸收好 ， 对结核分枝杆菌 的 ＭＩ Ｃ比利福平强 ６ ４倍 ，而半衰期长达 ６ｈ １ ０ｔ。 ６ ２１ 新 大环 内酯类 新大环内酯类药物是内酯环大小或取代 ． Ｏ 类型与红霉素不同的半合成衍生物 ，研究表明其具有抗结核杆 菌作用 ，用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗 。主 要衍生物以第二代的罗红霉素，克拉霉素， 阿齐霉素和第三代的 泰利霉素为代表，其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强［ ６ 】 。 ２１ 氨基糖苷类 氨基糖苷类中应用较多的有阿米卡星 ，异 ． １ 帕米星 ，巴龙霉素等。阿米卡星是在卡那霉素结构 中的链霉胺 部分引入氨基羟丁酰链 ， 其体外抗结核活性高于卡那霉素。异 帕米星是庆大霉素 Ｂ和卡那霉素 Ａ的结合物 ， 抗菌活性不如 阿米卡星， 但对耐阿米卡星的结核菌株有效。巴龙霉素是从链 霉菌培养液中获得的，主要用于多药耐药结核病的治疗［ 。 １ ０ ］ ２ ２ 喹诺 酮类 喹诺酮类药物属化学合成抗 菌药。其 中 ． １ 第三 和第 四代有不少具有较强的抗结杆菌作用 ，而且与其他抗结核 药之间无交叉耐药性。 目前这类药物已成为耐药结核病的主要 选用对象。如第三代氟喹诺酮类药物环丙沙星 ，左氟沙星，氧 氟沙星 ，司帕沙星等具有较强的抗结核分枝杆菌活性【 。 四 １ 第 ｌ １ 代氟喹诺酮类药物莫西沙星、加替沙星和加仑诺沙星等显示更

抗结核病新药研发进展肺结核仍是全球最常见和最严重的感染性疾病之一。

世界卫生组织估计，全球每年新诊出肺结核病例数约达880万人，每年有近160万人死于该病。

肺结核的发生率逐年上升，而多药耐药(特别是泛耐药)肺结核的发生率也在全球许多地区持续升高，由此成为全球一大严重公共卫生问题。

相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和预防需求。

自40多年前利福平（rifampin）上市后，全球范围内仅批准了利福布丁（rifabutin）和利福喷丁（rifapentine）两个新药治疗肺结核。

为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐药肺结核治疗有效的抗结核病新药。

开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活性药物等。

尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、噁唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临床研究。

1 硝基咪唑类化合物许多硝基咪唑类化合物(特别是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已经体内、外试验证实具有强力的抗分枝杆菌活性，它们对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.015～1.95 μg/mL。

不过，这些物质的致癌性和致突变性水平相对较高，因而阻碍了它们进入临床研究。

值得注意的是，常用于治疗厌氧菌感染的抗菌药甲硝唑（metronidazole）已显示其在MIC时对处于厌氧条件下的休眠性结核杆菌存活有显著活性，同时对多药耐药肺结核株也具活性。

近期一项研究还指出，甲硝唑联合利福平治疗休眠性结核杆菌患者有效。

甲硝唑目前正在进行用作抗多药耐药肺结核药物的Ⅱ期临床研究，但此类化合物中最有希望获准治疗肺结核的可能还是两个在研药物——PA-824和OPC-67683。

1.1PA-824PA-824为硝基咪唑并吡喃衍生物，对多药耐药肺结核株呈高度活性且对休眠性结核杆菌具杀灭作用。

结核病 （ ｂ ｒｕｏｉ Ｔ ） ｔ ｅ ｌｓ ， Ｂ 是结核分 枝杆菌 （ ｃ ｂ — ｕ物 （ Ｖｓ联 用 能有 效 治疗 Ｈ Ｖ／ Ｂ感染 ； ＡＲ ） Ｉ ＭＴ
ｃ ｒ ｍ ｔｂｒｕ ｓ ， Ｂ ￣ 起 的仅次 于艾滋病 （ Ｉ Ｓ ｔ ｉ ｅｃ ｌ ｉ ＭＴ ） ｌ ｅｕ ｕ ｏｓ ＡＤ ）
Ｏ Ｃ ６ ６ ３ ＭＣ ０ 、Ｌ 一 ８ ８ Ｓ 一 ０ 。 Ｐ 一７ ８ 、Ｔ ２ ７ Ｌ ３ ５ 和 Ｑ １９
关键词：结核病 ；抗结核药物 ；结核分枝杆菌；多耐药结核病
中 图 分 类号 ：Ｒ ７ － ９ ８３ 文献 标 识 码 ：Ａ
Ｐｒ ｇ ｅ ｓｉ ｔ ｉ ｓｏ ｎｔｔ ｏ ｒ ｓ ｎ ｓ ｕｄ ｅ ｆａ ｉｕｂｅ ｃ ｏ ｇ ｎ ｓ ｒ ｕｌ ｕｓａ ｅ ｔ
ｑ ｎｏ ｏ ｅ ， ｉｒ ｍ ｉ ａ ｏ ｅ ， ｉｒ ｌ ｕｉ ｌｎ ｓ ｐｙ ｒ ｅ ， ｘａ ｏ ｉ ｉ ｏ ｓａ ｉｍ ｉ ｓ Ａｎｄ ｉ ｉ ｔｏ ｕ ｅ ｅ ｐ ｏ ｓｎ ｕｉ ｌ ｎ ｓ ｎ ｔｏｉ ｄ ｚ ｌ ｓ ｄ ａ ｙ ｑ ｎｏ ｉ ｅ ， ｒｏｌｓ ｏ ｚ ｌｄ ｎ ｎｅ ｎｄ ｄ ａ ｎｅ ． ｎ ｒ ｄ ｃ ｄ ｎ ｗ ｒ ｍｉｉ ｇ ｔ
Ｃｕｉ ｂ ｎ， ｏ Ｓｈ ｎｇ ｈ ａａ ｄ Ｊａ ｇ Ｘｉ ｏ ｌｉ Ｙｕ— ｉ Ｃａ ｅ — ｕ ｎ ｉ ｎ ａ —ｅ
（ｉ ｕ ｎＩｄ ｓｉｌｎｔｕｅ ｆ ｔ ｉｔ ｓＣ ｍａ ｔ ｎ ｌ ｈ ｒ ｃｕｉａＧ ｏｐＣ ｒｏａ ｏ ， ｈ ｎ ｄ １０ ２ Ｓｃ ａ ｕｔａＩｓｔｔ Ａｎｉ ｏｉ ， ｈ ｉ ａ Ｐ ａｍａｅｔ ｌ ｒｕ ｏｐ ｒｔ ｎ Ｃ ｅｇ ｕ６ ０ ５ ） ｈ ｎ ｒ ｉ ｏ ｂ ｃ Ｎａ ｏ ｃ ｉ
ａ ｄＳ １ ９ａｅｍｏ ｅｐ ｏ ｓｎ ． ｎ Ｏ． ｒ ｒ ｒ ｍｉｉｇ ０

利福平药物的研究进展（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上要紧用来作为肺结核病的医治药物。

本文要紧介绍了利福平药物的研究进展。

关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前医治结核病最有效的药物之一。

该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

利福平与依托DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，避免该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录进程，使DNA和蛋白的合成停止。

一、利福平的发觉进程利福平发明于1965年，利福平的发觉使结核病的医治又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评判超级高，以为此刻抗痨医治已进入利福平常代，并以为过去要手术医治的结核病，有了利福平完全能够不需手术而把病情操纵下来。

咱们在实际工作中，已证明利福平是一种专门好的抗痨药。

二、利福平的理化性质利福平(Rifampicin ,RFP)-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。

本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中%）[4]RFP的结构式如下：利福平的紫外吸收特点：取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成必然浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如以下图【3】：3、利福平的药理及药效利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。

该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。

结核病的诊断与抗结核治疗新进展随着医学科技的不断进步和研究的不断深入，结核病的诊断与抗结核治疗也在不断取得新的进展。

在本文中，我们将探讨结核病的诊断方法和新的抗结核治疗方案。

一、结核病的诊断方法1. 临床症状与体征结核病的典型症状包括慢性咳嗽、咳痰、咯血、低热、乏力等。

体征方面，患者可能出现体重下降、纳差、肺部啰音等。

临床医生可以通过详细询问患者病史和进行体格检查来了解病情，但这些症状和体征并非特异性，因此需要结合其他方法进行诊断。

2. 结核菌素试验结核菌素试验是一种常用的结核病辅助诊断方法。

该试验通过皮内注射结核菌素（PPD），根据注射部位出现的硬结或红斑的大小和硬度来判断患者是否感染结核分枝杆菌。

然而，结核菌素试验的结果可能受到多种因素的影响，例如BCG疫苗接种、非结核分枝杆菌感染等，因此需要结合其他检测方法进行综合判断。

3. 结核病病原学检测近年来，分子生物学的进展使得结核病的病原学检测更加准确和迅速。

PCR（聚合酶链反应）技术可以检测结核分枝杆菌的核酸，其灵敏度和特异性高于传统的培养方法。

此外，还可通过基因测序等方法进行鉴定和鉴别。

4. 影像学检查胸部X线和CT扫描是常用的结核病影像学检查方法。

通过检查肺部的阴影、空洞、结节等变化，可以辅助诊断结核病。

此外，还可以利用PET-CT技术评估病变活动性，判断治疗效果。

二、抗结核治疗的新进展1. 药物疗法目前，抗结核治疗的首选药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。

然而，由于结核分枝杆菌的耐药性问题日益严重，传统的治疗方案逐渐无法满足临床需求。

因此，近年来针对耐药结核病的新一代抗结核药物不断涌现。

例如利福昔明、贝达替尼等药物，对多药耐药结核病和极耐药结核病显示出良好的疗效。

2. 联合治疗方案联合抗结核治疗是目前常用的治疗策略之一。

根据药物敏感性测试结果，将多种抗结核药物联合应用，以降低治疗失败和耐药的风险。

此外，联合抗病毒治疗也被用于治疗HIV与结核病共感染的患者，以防止疾病的恶化和复发。

倡导健康生活方式
引导公众养成良好的生活习惯，增强身体免疫力，降 低感染结核病的风险。
加强学校健康教育
将结核病知识纳入学校健康教育课程，从小培养青少 年的健康意识和预防能力。
06
实际应用与案例分析
成功案例分享
案例一
某抗结核新药在全球范围内成功治愈 了数万例耐药结核病患者，显著降低 了结核病的复发率和死亡率。
知情同意权
确保受试者充分了解试验目的、风险和权益，并自愿签署知情同意 书，避免任何形式的强迫或诱导。
隐私保护
确保受试者的个人信息和健康状况得到严格保密，防止数据泄露和 滥用。
确保药物可及性与公平性
降低药物价格
通过技术创新和规模化生产，降低抗结核新 药的成本，使更多患者能够获得可负担的药 物。
完善药品采购机制
探索新的药物作用机制，以克服现有抗结核药 物的局限性，提高疗效和降低副作用。
联合用药方案
研究更加有效的联合用药方案，以提高治疗效果并减少耐药性的产生。
政策与资金支持的重要性
政策引导与激励
政府应制定相关政策，鼓励和引导制药企业、研究机构和高校投入抗结核新药的研究。
资金投入
加大对抗结核新药研究的资金投入，提供稳定和可持续的经费支持，吸引更多的人才和 资源参与研究。
抗结核新药研究进展
目录
• 抗结核新药研究背景 • 抗结核新药研究进展 • 抗结核新药的潜在突破 • 抗结核新药的未来展望 • 抗结核新药的挑战与对策 • 实际应用与案例分析
01
抗结核新药研究背景
结核病现状与挑战
1
全球范围内结核病发病率居高不下，每年约有 1000万人感染结核病，其中约150万人因结核病 死亡。
2
耐药性结核病问题日益严重，尤其是耐多药结核 病和广泛耐药结核病，给治疗带来了极大的困难。

２ ４５
ｉ ｓａ ｄ ｒ ｇ ｌ ｔ ｎ ｏ ｅ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓ ｏ ｒ ｆ ｅ ｂ ｓ ｔ ｉｅ — ｃ ｎ ｅ ｕ ａ ｉ ｆｇ ｎ ｘ ｒ ｓ ｉ ｎ ｐ ｏ ｌ ｙ ｉｏ ｈ ｏ ｙ ｏ ｉ
ｎ ｔ ｕｆｍｐ ａ ｅ ｉ ｔｅ ｒ ｔ Ｊ ｈ ｒ ｃ ｌ ｐ Ｔ ｒ ａｅ ｓ ｌｏ ｈ ｎ ｎ ｈ ａ． Ｐ ａｍａ ｏ Ｅｘ ｈｅ 。
ｆ ｘ ｃｎ 加 替 沙 星 ， ｌ ａ ｉ（ ｏ ＧＡＴＩ ，Ｇ）
及 全球 的合作 研 究机 构 ，其 总部 设在 纽 约 。
开普 敦 和布鲁 塞尔 设分 部 。 Ｂ联 盟 的运 作 得 Ｔ
到 了 比尔 及 梅林 达— — 盖茨 基 金会 、 克 菲 洛 勒 基 金 会 、 国 国际 开 发 署 、 国 国际 开 发 美 英
起， 容易 获 取 和被普 遍 采用 。合 作伙 伴 的成
员 包 括 学 院研 究 所 、 府 研 究 实 验 室 、 共 政 公 卫 生机 构 和 非政 府性 组 织 、 营 制 药公 司 以 私
册， 陆续 上市 。
１进入 临床试 验 的 Ｔ Ｂ候 选 药物
１１ Ｍｏ ｉｏ ａ ｉ （ 昔 沙 星 ， Ｆ Ｍ） 和 Ｇ ｔ ． ｘｌ ｃ ｆｘ ｎ 莫 ＭＸ ， ａｉ －
２ ０４ ３ ０： ３ ７ ． ０ ， １ ２６ －２ １
ｈｂｉ ｉｔｎ ｅ ｃ ｔｌｓ ｃｉｉｙ ｉ Ｈ － ，ｎ Ｐ，ｎ ｉ ｔ ｈｓｏ ｅ ｄ ａ ｅｙａ ｅ ａ ｔｖｔ ｎ ＢＰ ｓ １Ｌ Ｃａ ａ ｄ
Ｐ － ｒ ｓ ｔ ｅ ｉ ｅｉ ｅ ｓ Ｃ ｃｎ ｇ ｎ ｓ ，０ ６２ （） Ｃ ３ ｐｏ ｔ ｅ ｐ ｔ ｌ ｌ ｌ ． ａ ｉｏ ｅ ｅ ｉ ２ ０ ，７４ ： ａ ｈ ａｃ ｌ ｒ ｓ

贝达喹啉治疗结核病的研究进展彭蔚;黎友伦;彭丽【摘要】结核病依然是全球重大公共卫生问题.耐多药和广泛耐药结核病的出现与蔓延是结核病控制面临的一大挑战.目前WHO推荐用于治疗耐药结核病的化疗药物存在种类少、疗效欠佳、不良反应多、疗程长等不足,因此,开发新型作用机制的抗结核药势在必行.贝达喹啉,靶点为分枝杆菌ATP合成酶,具有作用机制新颖、耐药率、半衰期长、特异性高、抗菌活性强、缩短耐多药结核病疗程,安全性良好等优点,但是同时也存在难以解释的高致死率等缺陷.本文主要从抗菌及耐药机制、药代动力学、抗菌活性、临床试验、安全性方面综述贝达喹啉治疗结核病的研究进展.【期刊名称】《中国人兽共患病学报》【年(卷),期】2015(031)002【总页数】5页(P174-178)【关键词】结核病;贝达喹啉;耐药结核病【作者】彭蔚;黎友伦;彭丽【作者单位】重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆 400016;重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆 400016;重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R378WHO在2013结核病报告中指出2012年约860万结核病例，而由结核病引起的死亡人数达130万。

抗结核资源有限、DOTS策略执行不当及病人依从性差等是结核病控制的屏障。

自1963年以来，几乎没有新的抗结核药物用于结核病治疗。

贝达喹啉(bedaquiline，BDQ)[1-3]，又称TMC207、R207910、J，商品名：斯耐瑞(Sirturo)，作为联合方案中的一部分，用于其他治疗手段无效的成人耐多药肺结核(multidrug resistance pulmonary tuberculosis,MDR-PTB)，在我国也适用于成人(前期)广泛耐药肺结核(pre-)extensively drug resistance pulmonary tuberculosis , (pre-)XDR-PTB)，是到目前为止最有前途的抗结核病新药之一。

抗结核新药研发进展肺结核是一种传染性疾病，通常情况下仅影响肺部，但约25%患者的结核分枝杆菌（以下简称“结核杆菌”）会通过血液进入并感染身体的其他部位，如胸膜、脑膜、淋巴系统、泌尿生殖系统、骨骼和关节等。

结核病可治愈、可预防。

有数据显示，2019年全球结核病患者中有78%的患者为耐多药患者；61%的结核病患者被检测出对利福平耐药，而此比率在2017年为51%，在2012年为7%；约9.5%的耐多药结核病患者实为广泛耐药的患者。

因此，临床上迫切需要有对耐药结核杆菌感染有效的新药。

事实上，人们也确在积极研究与开发新的抗结核药物：截至2020年8月，除已获准上市的贝达喹啉（bedaquiline）、德拉马尼（delamanid）和pretomanid外，还有19种抗结核新药处于不同临床研究阶段，其中包括13种新化合物和6种意欲增加抗结核新用途的已上市药物。

本文就新化合物类抗结核新药（表1）的研发进展作一简要介绍。

表1 临床研究中的新化合物类抗结核新药1 已上市的抗结核新药1.1 贝达喹啉贝达喹啉是美国FDA自20世纪70年代末以来批准上市的第一种抗结核药物，其具有独特的作用机制，为结核杆菌三磷酸腺苷合成酶抑制剂。

研究显示，使用贝达喹啉治疗的耐多药结核病患者的痰菌培养转阴率高达65% ～100%；贝达喹啉与利奈唑胺联用可能会提高贝达喹啉的疗效，与德拉马尼联用可将治疗2个月后的痰菌培养转阴率从29.6%提高到40%以上[4]。

在耐多药结核病治疗中，加用贝达喹啉能显著改善治疗效果[5]。

贝达喹啉是抗结核联合疗法的一个组分，其最终消除半衰期明显长于其他抗结核药物，达5 ～6个月，加之具有较强的肝毒性，故临床上缩短治疗时间和保障用药安全非常重要。

需指出的是，贝达喹啉与口服降糖药具有相同的肝脏代谢途径，所以它们同服可能发生相互作用。

其中，贝达喹啉与二甲双胍的相互作用较弱，但同服时的严重胃肠道反应发生率仍可能增高。

脊柱结核药物治疗的最新研究进展摘要脊柱结核是一种由结核分枝杆菌引起的严重感染，近年来其药物治疗取得了显著进展。

新型抗结核药物如贝达喹啉和德拉马尼在治疗耐药性结核方面显示出显著疗效。

药物组合疗法通过联合使用多种药物提高了治疗效果，减少了耐药性。

纳米技术在药物递送中的应用提高了药物的生物利用度和靶向性，减少了不良反应。

个体化治疗方案基于基因检测和药物敏感性试验，优化了药物选择和剂量，提高了治疗效果。

免疫治疗作为一种新兴的治疗方式，通过增强患者的免疫系统，提高了治愈率和减少复发风险。

本文综述了近年来脊柱结核药物治疗的最新研究进展，旨在为临床治疗提供参考。

一、新型抗结核药物的开发新型抗结核药物的开发是近年来脊柱结核药物治疗研究的重点之一。

贝达喹啉和德拉马尼是近年来开发出的两种新型抗结核药物，它们在治疗耐药性结核方面显示出了显著的疗效。

贝达喹啉是一种新型的抗结核药物，主要作用于细菌ATP合成酶，通过抑制ATP合成酶的活性，从而抑制细菌的能量供应，最终导致细菌死亡。

研究表明，贝达喹啉在治疗耐药性结核时，能够显著提高治愈率，缩短治疗时间，并减少不良反应。

这使得贝达喹啉成为治疗耐药性结核的重要药物之一。

德拉马尼也是一种新型抗结核药物，主要通过干扰细菌的细胞壁合成来发挥作用。

与贝达喹啉类似，德拉马尼在治疗耐药性结核时也显示出显著疗效。

研究表明，德拉马尼能够提高治疗的成功率，并且在与其他抗结核药物联合使用时，可以进一步增强治疗效果。

二、药物组合疗法的优化药物组合疗法是近年来脊柱结核治疗研究的另一个重要方向。

通过联合使用多种药物，可以提高治疗效果，减少耐药性，缩短治疗时间。

以下是几种主要的药物组合疗法：贝达喹啉和线唑烷酮的联合使用。

研究表明，贝达喹啉和线唑烷酮的联合使用能够显著提高对耐药性结核的治疗效果。

这种联合方案不仅能够缩短治疗时间，还能降低副作用风险。

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺与新型药物德拉马尼和莫西沙星的联合使用。

中国药房2015年第26卷第4期China Pharmacy 2015V ol.26No.4＊主管药师，硕士。

研究方向：临床药学。

电话：0631-8981201。

E-mail ：congyikexu@#通信作者：副主任药师，硕士。

研究方向：临床药学。

电话：0631-8472309。

E-mail ：yangshaohui-1975@ 结核病是由结核分枝杆菌（MTB ）引起的感染性疾病。

目前，因未完成足够疗程、不合时宜的治疗方案以及剂量不足等综合因素导致的多重耐药、广泛耐药结核发病率呈明显的上升趋势。

据世界卫生组织（WHO ）提供的数据显示，2012年全球共约有860万例结核病患者，并有130万例患者死于结核疾病，且多重耐药结核患者数目增长迅速，2012年全球新感染多重耐药结核的患者可达到45万例[1]。

抗结核治疗形势严峻，亟需研发出疗效确切、治疗周期短的新型抗结核药。

笔者以“抗结核新药”“Tuberculosis new drug ”等为关键词，组合查询2005年1月至2014年2月PubMed 、维普中文科技期刊数据库中有关抗结核新药的研究文献。

结果共查阅文献约130篇，得到有效文献45篇。

现就各类新型抗结核药及抗结核候选药物的研究进展进行综述。

1抗结核药的分类、用法及全球抗结核策略临床上应用的抗结核药，根据其作用特点可分为对结核杆菌有杀灭作用的药物和对结核杆菌有抑制作用的药物2类。

其中，前者包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星等；后者包括乙胺丁醇、对氨基水杨酸等[2]。

目前，一般采用3～4种抗结核药联用、持续治疗6～8个月的抗结核治疗方案。

进入20世纪90年代，WHO 推荐以短程化疗为基础的现代结核病控制策略（DOTS ），以保证患者能规律用药，提高其治愈率，使全球结核病疫情得到了有效控制。

但伴随多重耐药结核、广泛耐药结核菌的迅速发展，DOTS 策略难以应对日趋复杂的临床治疗要求，于是在2006年，WHO 在实施DOTS 策略的基础上进一步探索实施了“遏制结核病策略（Stop TBstrategy ）”[3]。

ｃｔｅｒｉｕｍ
录病毒药物（ＡＲＶｓ）联用能有效治疗ＨＩＶ／ＭＴＢ感染； ④更有效地治疗结核潜伏性感染（ＬＴＢＩ）；⑤毒性与耐 受性特点令人满意。目前，ＴＢ药物研发已取得令人 满意的成绩，发现了一些开发前景广阔的新化学实体 （ＮＣＥ）。 Ｉ抗结核药物的历史 上世纪４０年代，链霉素（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，ＳＭ）和 对氨基水杨酸钠（ｓｏｄｉｕｍ ｐａｒａ．ａｍｉｎｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，ＰＡＳ） 先后发现，而ＳＭ＋ＰＡＳ疗效优于单一用药，并可防 止ＭＴＢ产生耐药性【４】。异烟肼（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ，ＩＮＨ）发
３．２．１ ＰＡ一８２４
ｌ对ＭＡＣ有较好的活性【２ｓ】。现在对利福霉素类
新衍生物正在进行大量抗ＭＴＢ活性研究［２７－２９１，新螺哌 啶基利福霉素类（ｓｐｉｒｏｐｉｐｅｒｉｄｙｌｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）体外对ＭＴＢ 菌株有效（ＭＩＣ＜０．１斗ｇ／ｍＬ），活性较ＲＢＴ好ｆ３０】。 利福美坦（ＳＰＡ．Ｓ．５６５，ＲＦＭ）（图１）即３．连氮基甲基 利福霉素（３一ａｚｉｎｏｍｅｔｈｙｌｒｉｆａｍｙｃｉｎ），利福霉素类高效、 长效新衍生物，由意大利ＳＰＡ开发。与ＲＦＰ相比， ＲＦＭ抗ＭＴＢ活性更强，动物体内ｔ．，，更长，对ＲＦＰ耐 药ＭＴＢ及ＭＡＩＣ等具有特殊活性；动物药动学研究表 明，其血药浓度高，治疗作用明显占优势；并在人体 试验中得以证实［３１・３２］。Ｐｈａｓｅ Ｉ结果表明，ＲＦＭ药动学 性质显著优于ＲＦＰ，ｆ，，，为１０．５８ｈ，给药后的血药浓度 能在高于抗ＭＴＢ的ＭＩＣ值水平上维持４８ｈ，同时表现 出良好的耐受性和安全性【，，】。因此，ＲＦＭ的安全性与 药动学性质均优于ＲＦＰ，现处于Ｐｈａｓｅ ＩＩ。而利福拉齐 （ｒｉｆａｌａｚｉｌ，ＫＲＭ．１６４８）（见图１）曾是日本钟渊化学公司 合成的利福霉素衍生物中最有希望的候选药物。它在 体内外对ＭＴＢ、ＭＡＣ的活性均比Ｉ强Ｐ、ＲＢＴ高［１３，３４１： 临床研究显示良好的疗效，并可能用于Ｔ１３缩短疗程［３习。

抗结核药物的研究进展【摘要】目的：了解抗结核药物的最新研究进展。

方法：收集文献资料报道。

结果：目前国内外已研发了一批临床疗效较好抗结核药物。

结论：抗结核新药的使用，有利于临床疗效的提高。

【关键词】抗结核；药物治疗；研究进展【中图分类号】r978.3 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）09-0562-01结核病是由结核分支杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。

是一种常见的传染病之一，对人类健康及生命构成严重的威胁。

结核病的治疗主要是依靠抗结核药物的研究与开发，目前国内外已研究开发了一批临床疗效较好的药物。

本文综述当前正在临床使用及开发的抗结核病的药物。

1 利福喷丁（rifapenfine）与利福布汀（nifabufin）该药均为利福霉素的衍生物，但杀菌效果不及利福平。

利福喷丁的蛋白结合率可达98%～99%。

在组织中停留时间长，消除比较利福平长4～5倍，是一种长效抗结核药物。

1周给药1～2次，每次500～600mg。

利福布汀的妥脂性，透过细胞壁和干扰dna生物合成的能力高于利福平。

2 帕司烟肼（pasiniazidl）该药以特殊方法将异烟肼与对氨基水杨酸分子化学结合，动物实验结果表示，比异烟肼的效果高5倍，而且毒性低，耐受性良好，容易服用，耐药发生率低。

更适合儿童患者的治疗。

3 硝基咪唑类近年开发的5-硝基咪哇衍生物作为抗结核药物具有较好的前景。

如cgl17341体外抗结核杆菌活性优于链霉素，与异烟肼、利福平相当，对结核杆菌敏感的菌株mic为0.1～0.3ug/ml。

4 新型大环内脂类药物本类药物具有抗结核分枝杆菌作用，作用机制是与细胞内核蛋白体的sos亚基可逆性结合，干扰组菌蛋白质的合成。

新型大环内脂类药物红霉素，克拉霉素、阿霉素，这些药物的共同特点是对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度，并都具有增长的特点。

１ 莫西沙 星 （ ｏ ｉｏａｉ ） ｍ ｘ ｘｃ ｌ ｆ ｎ 新药 的开发 有多 种 途径 ， 已有 的药 物进 行 改 进 对
结核新药 。随后 ， 有学者对莫西沙星的抗结核活性做 了更 为深 入和 系统 的研 究 ， 经 过严 密 的动 物实 验 之 在 后， 将该化合物稳步推进到临床试验［ ｍ 。特别值得 ］
莫西沙星是德国拜耳公司研发第 ４代喹诺酮类药
物 ，２０ 年 上 市 Ｊ 早 在 １９ 年 ，英 国 的 ０１ 。 ９７ ＷＯ Ｄ Ｏ Ｋ等 就 已经发现 该 化合 物 在 体 外有 与 利 ＯＣＣ
福平 相 当 的抗 结 核分 枝 杆 菌活 性 ［ 小抑 菌 浓 度 最 （ Ｃ ≤０ ５Ｉ ｍＬ ］ ９ ８年 ， 等 对该 化合 物 ＭＩ ） ． ｇ・ 。 。１９ ｘ Ｊ Ｉ 的体外和体内抗结核活性进行 了详细研究 ， 发现与其 他 两种 喹诺 酮类 化 合物 （ 巴沙 星 和克 林 沙 星 ） 比 ， 斯 相 莫西沙星尽管在体外抑菌活性 （ Ｃ 方面没有明显优 ＭＩ）
据显示 ， 在为期 ８ 周的抗结核化疗后 ， 用莫西沙星分别 替代 异 烟肼和 乙胺 丁醇在 患者痰 液 的结核 菌培养 阴性 的比例方面都有不同程度提高 ， 其中替代 乙胺 丁醇的
效 果 更 为 明 显 （ 烟 肼 为 ５ ５ ， 胺 丁 醇 为 异 ．％ 乙 １．％ ） Ｊ ７２ 。但 英 国 的 Ｒ Ｓ Ｏ ＪＥ 等 … 所 得 到 的 ＵＴ ＭＥ
２ ｇ・ ｇ类似的杀菌效果 。从 而首次提出， ５ｍ ｋ。 该化合
物有 可能 成 为 重要 的 可整 合 入 化 学 治 疗 （ 化疗 ） 的抗
没有任 何新 的抗结 核药 物被批 准应用 于结 核病 临床治 疗 。直 到 １９ ９３年 ， 界 才 重新 认 识 到 ， 了应 对 日益 世 为 严重 的结核分 枝杆 菌 耐药 性 问题 ， 发新 的抗 结 核药 开 物 已经 迫在眉 睫 。经过接 近 ２ ０ａ的不 懈努 力 ， 渐开 逐 发 了一些 潜在 的抗结 核新 药 。笔者选 取其 中有代 表性 的几 种化 合物 ， 简述 其 研 发历 程 ， 以期 从 中获 取 经 验 ， 从 而促进新 药 的研究 开发工 作 。