经皮给药制剂的研究进展综述

.综述.醇质体及其二次制剂在经皮给药中的应用研究进展朱煜1!!,马云淑1!!"（1.云南中医药大学中药学院，昆明650500%.云南省第三人民医院，昆明650011%.云南省高校外用给药系统与制剂技术研究重点实验室，昆明650500%.云南省傣医药与彝医药重点实验室，昆明650500）摘要：目的对近年来的醇质体及其二次制剂在经皮给药方面的研2和应用进行综述"方法查阅国内外关于醇质体及其二次制剂的相关文'，并进行归纳总结°结果醇质体是一种包封率高、渗透性好、皮肤安全性高的给药载体，醇质体的二次制剂可广泛用于抗真菌药、非苗体抗'4、抗高血压4、抗糖尿病药、调血脂4、抗痛风4、中药提取的单体、大分子蛋白类4、抗肿瘤4、雄激素等多种4物的递•送°结论醇质体及其二次制剂在经皮给4方面有良好的应用和开发前景°关键词：醇质体；二次制剂；经皮给4DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.202102.033中图分类号:R94文献标志码:A文章编号：10042407（2021）02-0324-06Research progress of application of ethosome and its secondary preparations in transdermal drug deliveryZHU Yu1,2,3,MA Yunshu1,3,4"(1School of Chinese Meteria Medica,Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming650500, China%.The Third People's Hospital of Yunnan Province,Kunming650011,China%.The Key Laboratory of External Drug De-ivery System and Preparation Technology in Universities of Yunnan$Kunming650500$China%4Yunnan Key Laboratory of Dai and YiMedicine$Kunming650500$China)Abstract:To review the recent research and application of ethosome and its secondary preparations in transdermal drug estic and foreign relevant literatures on ethosome and its secondary preparations were summarized. Ethosomeisadrugcarrierwithhighencapsulationrategoodpermeabilityandhighskinsafety(Thesecondarypreparationofetho-some can be widely used in antifungal$NSAISDs$anti-hypertensive drugs$anti-diabetic drugs$blood lipid regulating drugs$anti-goutdrugs$monomersextractedfromtraditionalChinesemedicine$macromolecularproteindrugs anti-tumordrugs androgenand other drugs delivery.Ethosome and its secondary preparations have good application and development prospects in transdermaldrugdelivery(Keywords:ethosome%secondarypreparation%transdermaldrugdelivery经皮给药系统（TDDS）是有别于口服和注射的无创性给药方式，方便在皮肤表面进行贴敷和揭除，具有药效时间长、血药浓度稳定、生物利用度高、胃肠道免受刺激、方便患者自行用药或迅速终断给药等独特优点[14],为慢性病或癌痛患者提供了安全、简单、有效的给药方式*传统中药外用制剂大多促渗方式单一，透皮效率较低，而采用药剂学促渗透技术可以解决传统制剂应用受限的问题*其中醇质体作为新一代的脂质体，是由磷脂、高体积分数（20%〜50%）乙醇（或丙二醇等）和水组成的具有囊泡结构的纳米给药载体，易于携带药物透过皮肤角质层[57],在局部和全身治疗方面具有良好的应用前景*本文对醇质体的性质、促渗透机制及其二次制剂在经皮给药系统中的应用进行综*1醇质体的特性11微观形态醇质体的微观形态一般为球形或类球形的基金项目：国家自然科学基金项目（编号：82060723, 81673682）；云南省科技厅中医联合专项重点项目（编号：2018FF001-008作者简介：朱煜，女，硕士研究生，中药师通信作者：马云淑，女，教授，博士生导师囊泡，具有单室或多室结构*在电场发射扫描电镜（FETEM）和高分辨透射电镜（RHSEM）下观察到盐酸雷洛昔芬醇质体为粒径分布均匀的多层、圆球形囊泡[8]*在透射电镜（TEM）下观察到盐酸托烷司琼醇质体呈单层球形*12粒径一般来说，当乙醇体积分数较高时醇质体粒径相对较小，磷脂质量分数高时粒径相对较大*在制备拉米夫定醇质体时发现，当乙醇体积分数为15%时，囊泡粒径为（207土19）nm,当乙醇体积分数增至60%时，囊泡粒径则降至（72土11）nm'10（,这可能是因为高体积分数乙醇使囊泡更柔软,使磷脂双分子结构容易遭破坏而导致粒径减小*在制备酮洛醇$的大小磷脂量分1%3%的增加而增加，而乙醇反之'11（*13Zeta电位通常Zeta电位越低，微粒体系相对越稳定'12（*醇质体中由于乙醇的加入，改变了微粒表面的电荷性质和带电量，所产生的静电排斥作用有利于囊泡的均匀分布和体系稳定*通常健康皮肤表面带负电，通过电荷间的亲和作用可以增加药物透皮效果'13（*制备盐酸雷洛昔芬醇质体时，当乙醇体积分数由20%增至40%时，Zeta电位由（54.73土005）mV降至（36.93土217）mV⑻*在制备拉米夫定醇质体时，当乙醇体积分数由15%增至45%时，Zeta电位则降低 3.75倍'10（*1.4包封率醇质体对亲脂性和两亲性药物的包封率高于普通脂质体7*以优化处方制备的拉米夫定醇质体包封率是其脂质体的138倍10*同样，硝酸益康睦醇质体的包封率高于其脂质体近2倍*用注入-超声法制备盐酸特比荼芬醇质体时发现，当乙醇体积分数由40%增至50%时，包封率随之增高，但当乙醇体积分数由50%继续增至60%时，包封率从64.61%土2.13%降至55.33%土132%[15]*用注入法制备非布司他醇质体时发现，当磷脂质量分数不变，乙醇体积分数由20%増至35%时，包封率由50.12%増至55.72%，但当乙醇体积分数继续增加到50%时，包封率则下降至4&35%[16]，说明包封率在一定范围内随着乙醇体积分数的增加而升高，但当乙醇体积分数增加到一定范围时，可能使囊泡流动性过大，反而使药物易泄露，导致包封率降低*1.5稳定性将盐酸雷洛昔芬醇质体于2〜4k下放置90 d,每30d测定1次平均粒径、粒径分散指数和Zeta电位，结果显示，粒径分散指数均小于03,平均粒径和Zeta电位基本保持不变[8]*丹皮酚醇质体分别在（4土1）、（25土1）k条件下储存30d,每隔10d测定1次粒径、Zeta电位和包封率，并与0d的数据进行比较，发现所有指标均无明显变化，说明该醇质体物理性质稳定'17（*1.6皮肤安全性将甲氧沙林醇质体水凝胶和氟比洛芬醇质体凝胶分别进行体外透皮实验，对皮肤组织切片进行病理学检查，并与其常规乳膏相比，发现几乎无光毒性和红斑[1819]，有望提高患者的适应性*将生理盐水、醋氯芬酸醇质体凝胶及其普通凝胶涂于小鼠背部，连续给药7d后处死小鼠，取出皮肤进行防腐和染色后于显微镜下观察，发现醇质体凝胶和生理盐水组均无皮肤刺激现象，而普通凝胶组可见明显皮肤炎症，这可能是因为普通凝胶中醋氯芬酸的游离J基会引起皮肤刺激，而用醇质体将醋氯芬酸包载后正好避免了皮肤与药物的直接接触，同时醇质体中磷脂的加入也增强了制剂的生物相容性，提高了皮肤安全性[20]*1.7膜的流动性用差示扫描量热法（DSC）对辣椒素醇质体进行分析，结果发现，可能是由于乙醇的存在，磷脂的相变温度由327.13k降至111.63k[21]*将依托度酸醇质体和其脂质体进行DSC分析，发现醇质体有较低的相变温度值，表明醇质体比脂质体更柔软、渗透性更好'2（*在不同压力下考察维生素E醇质体与其脂质体的变形性，结果显示，维生素E醇质体的变形能力约是维生素E脂质体的3〜6倍，这是因为高体积分数乙醇可以增加囊泡的弹性[23]*1.8透皮吸收性能1.&1透皮量和皮肤滞留量将姜黄二酮醇质体凝胶及其普通凝胶、乳膏分别进行小鼠体外扩散实验，发现其稳态透皮速率和皮肤滞留量排序均为：醇质体凝胶〉乳膏〉普通凝胶，表明姜黄二酮醇质体凝胶的透皮性能显著高于传统凝胶剂和乳膏剂，在活血止痛新药的开发方面具有应用前景[24]*丹酚醇在实分为25%的丹皮酚乙醇溶液高2.5倍的皮肤滞留量和16倍的累积渗透量，可能是因为丹皮酚醇质体在皮肤上形成了一个微型缓释药物储库，延缓了释放并增强了皮肤滞留力[17]*在依酸醇及其脂放实，24h放率分别为99.3%,86.6%，在体外透皮渗透实验中，醇质体和脂质体的最高透皮量分别可达9.1X103、7.9X103 mg•cm2•h1[22]，醇质体的释放率和透皮量均明显高于脂*1.&2透皮深度在激光共聚焦显微镜（CLSM）下观察给药6h后骆驼蓬碱醇质体（HLE）在裸鼠皮肤中的渗透效率,并与骆驼蓬碱脂质体（HLL）和骆驼蓬碱溶液（HS）进行比较,结果发现，荧光强度顺序为:HLE>HLL>HS,且HLE可以穿透整个皮肤，并在真皮层均匀分布，而HLL和HS仅停留于表皮层，且分布不均匀[25]*在酮洛芬醇质体贴剂经皮渗透实验中以罗丹明123为荧光标记，用CLSM可观察到在皮肤下30〜40”m处有明显荧光，远大于其乙醇溶液的经皮渗透深度11*2醇质体透皮促渗机制醇质体的高通透性与高体积分数乙醇密切相关，乙醇可以紊乱角质层脂质结构，使角质层活性变强、细胞间隙变大'6（,使磷脂层的柔韧度和流动性增强*由于高体积分数的乙醇还可改善药物溶解度，加上被动扩散和毛细管的吸力作用，利用醇质体自身良好的变形性，被包封药物便可游离到皮肤深层组织[27]*有研究指出，醇质体经皮吸收有2条途径：经毛囊和经角质层*在醇质体与脂质发生相互作用时，囊泡可能会在途经皮肤浅层时破裂，释放其包载的药物，而磷脂停留于表皮上,药物却可继续单独渗透到皮下组织[28]*有研究认为，醇质体中的磷脂可提高生物相容性，脂质囊泡可以与生物膜相融合,直接将药物递送至细胞内'9（*许多研究均发现，醇质体的透皮渗透性能远高于其单纯乙醇溶液，这说明皮肤通透性的增加不仅仅是靠乙醇发挥作用，而是囊泡、乙醇、皮肤脂质协调的结果*3醇质体二次制剂的应用3.1递.送抗真菌药物真菌性皮肤病具有传染性和易复发性30,口服抗真菌药物可能会出现肝毒性和肾损伤*而以醇质体作为局部治疗输送载体治疗真菌性皮肤感染，可直接针对局部皮肤感染和消除药物因全身吸收引发的不良反应*长期使用传统硝酸益康睦（EN）药膏常引发局部皮肤的刺激和灼热感*通过冷法制备的EN醇质体，掺入卡波姆934二胶，在大鼠实12h 内控速释放，透皮速率最高达（0.46土0.22）!g•cm2•h1,透皮量显著高于其脂质体凝胶；在CLSM下观察到醇质体凝胶中的EN可以渗透到表皮的最深处基底层；EN醇质体经过180d的稳定性评估，发现该制剂几乎无囊泡粒径变大和聚集的现象；同时还发现EN醇质体凝胶的体外抗真菌活性强于其脂质体凝胶，这是因为醇质体强大的扩散作用有利于en 进入细菌细胞壁，以便有效抑制麦角固醇合成，从而达到很好的抑菌效果[14]。

中药经皮给药制剂的研究进展摘要:中药经皮给药制剂因无首过效应、血药浓度稳定、毒副作用小、疗效好、使用方便等优点已成为药物制剂开发研究的热点和重点之一。

从中药经皮给药制剂新剂型、促渗透药剂学方法2个方面综述了中药透皮吸收的研究进展，简要分析了中药透皮吸收中存在的问题，为中药透皮吸收制剂的进一步开发应用提供了思路和方法。

关键词:中药经皮给药系统综述0 引言经皮吸收制剂或称经皮给药系统(TransdermalTherapeutic System，TTS；Transdermal Drug DeliverySystem，TDDS)是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新制剂或系统。

经皮给药制剂可避免肝脏的首过效应及被胃肠道破坏，减少给药次数，延长给药时间，维持恒定的有效血药浓度，降低药物的毒副作用，提高疗效，便于使用。

目前，随着制药技术的进步和药用新辅料的应用，全球范围内经皮吸收制剂新品种数量以每年11.2%的速度递增，成为第三代药物制剂开发研究的重点和热点之一。

中国传统医药素有“内病外治”的传统，将药物应用于皮肤(含穴位)，以释放、渗透和吸收药物的经皮给药途径是其主要的给药方式之一。

近年来，许多药学工作者对中药经皮给药新剂型、促透皮机理等进行了实验研究，以揭示中医经皮给药的科学内涵，拓展中医外治法的发展空间。

在此基础上，作者综述了中药经皮给药制剂的研究状况。

1 中药经皮给药制剂晋代葛洪所著《肘后备急方》中便记载了铅硬膏、药膏剂、熨剂等外用剂型，明代李时珍编著的《本草纲目》中也收录有涂、扑、擦、吹、熏、熨、含漱、敷、贴、沐浴、导下、坐药、鼻塞等数十种外治法以及近20种外用剂型，据此可见中医药“内病外治”传统之悠久。

目前，国内外所出现的经皮给药制剂，根据其作用特点可分为局部皮肤给药制剂、经皮给药系统和中药穴位给药制剂。

1.1 局部皮肤给药制剂局部皮肤给药制剂以皮肤为靶器官治疗皮肤疾病、跌打损伤等病症，此类制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴膏剂、搽剂及以高分子材料为基质的中药透皮制剂等，其制备大多在中药外用制剂制备工艺基础上，改进提取工艺、添加透皮促进剂、使用合适的基质等方法，从而将药物的有效成分更加充分地提取出来，增加药物的皮肤透过量，达到增强药效的目的。