先天性肾积水肾脏纤维化机制的研究进展

中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。

TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。

TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。

因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。

［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。

促纤维化／抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化王延叶(综述);于为民(审校)【摘要】The pathogenesis of renal fibrosis is characterized by an excessive accumulation and deposi-tion of extracelluler matrix components.Among many fibrogenic factors,transforming growth factor-β/smad plays a central role,leading to activation or transformation of mesangial cells,fibrolast cells and tublucar epi-thelical cells,generating massive extracelluler matrix.In many aspects,the effects of the primary antifibrotic factor-hepatocyte growth factor on kidney cell a re exactly the opposite .It′s now considered that the imbalance of the fibrosis cytokines and the antifibrosis cytokines is an important mechanism of renal fibrosis .%肾脏纤维化基本病理过程是细胞外基质过多地积聚、沉积及降解不足。

主要的致纤维化细胞因子-转化生长因子刺激肾小球系膜细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞表型的活化或转变，产生大量的细胞外基质；而主要的抗纤维化细胞因子-肝细胞生长因子可以抑制肾小管上皮细胞转分化，从而抑制肾小球系膜及间质纤维化。

《疑难罕见肾脏病临床实践》阅读札记目录一、内容描述 (2)1. 肾脏病的概述 (3)2. 罕见肾脏病的定义与特点 (4)二、常见疑难肾脏病种类及特点 (5)1. 常见原发性肾脏病 (6)2. 常见继发性肾脏病 (7)a. 糖尿病肾病 (8)b. 高血压肾病 (9)c. 系统性红斑狼疮肾炎 (10)d. 类风湿关节炎肾病 (11)3. 其他罕见肾脏病 (13)a. 多囊肾病 (14)b. Alport综合征 (15)c. 泌尿系结石 (17)三、诊断方法与技术 (18)1. 影像学检查 (20)a. 超声检查 (21)b. 磁共振成像 (22)c. 计算机断层扫描 (23)2. 肾活检 (24)3. 生物标志物检测 (25)四、治疗策略与实践 (26)1. 治疗原则 (28)2. 常见治疗方法 (29)a. 药物治疗 (30)b. 透析治疗 (31)c. 肾移植 (32)3. 病例分析与讨论 (34)五、预防与展望 (35)1. 预防措施 (36)2. 科研进展与未来方向 (37)六、结语 (39)1. 对疑难罕见肾脏病临床实践的总结 (40)2. 对未来发展的展望 (41)一、内容描述当我翻开《疑难罕见肾脏病临床实践》内心充满了对未知领域的探索和对医学知识的渴求。

这本书不仅仅是一本医学著作，更像是一座连接临床实践与医学理论的桥梁。

书中详细介绍了各种疑难罕见肾脏病的诊断、治疗和护理方法。

从临床表现到实验室检查，再到影像学和病理学诊断，每一个环节都充满了医学的智慧和细致。

作者通过大量的临床案例，深入剖析了这些疾病的本质和特点，为读者提供了宝贵的经验和启示。

在阅读过程中，我被书中对疑难罕见肾脏病的深入理解和精准诊断所折服。

这些疾病虽然罕见，但一旦患病，对患者的生活质量和生命安全都会造成严重影响。

医生需要具备丰富的医学知识和临床经验，才能做出准确的诊断和治疗方案。

我也深刻体会到了医学研究的艰辛和挑战，这些疑难罕见肾脏病的研究需要科学家们不断地探索和创新，才能取得突破性的进展。

肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。

肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。

因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。

动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。

肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。

目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。

1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。

UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。

小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。

肾脏纤维化的分期介绍概念肾脏图肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。

肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。

肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。

肾脏纤维化是以细胞外基质（ECM）的异常沉积为特征的。

疾病分期一期炎症反应期该期是肾脏组织受各种致病原因损伤后，出现的炎症反应阶段，此期在临床上除仅有尿检异常外，无任何不适，亦称无症状期。

由于肾小球的滤过功能代偿性很强，此时的肾功能可不受影响或轻度损伤，但在肾脏内部炎症反应后的病理损伤是严重的，部分病人已经出现肾小球硬化，其临床症状的出现是滞后的。

该期如果规范治疗。

如采用扩血管、抗炎、抗凝、防血栓形成以及降解治疗措施，病情是完全可以逆转的，甚至可以痊愈。

如果未经规范治疗，或错过治疗时机，肾脏内部病理损伤会逐渐加重，病情就会迅速发展到纤维化形成期和瘢痕形成期，给治疗会带来很大难度，且困难多，逆转机会少。

二期纤维化形成期该期是肾脏纤维化形成已发展到全肾脏组织，纤维化形成后的炎症损伤已经破环了健康肾单位，影响了肾功能，病情已进入到失代偿期或肾衰竭期。

如果在该期继续规范治疗，继续扩血管、抗炎、抗凝和重点对纤维组织进行降解治疗的措施，只要这四项阻断治疗措施到位，病情就有可能逆转，远离透析；如果没能有效预防与控制易感因素，没能控制好饮食或治疗不到位，如果对一些可逆因素错过了有利治疗时机，病情很快会进入瘢痕形成期——尿毒症终末期。

三期瘢痕形成期肾脏纤维组织一旦发展成瘢痕组织，是永远不可能逆转的。

如果患者还有1000多毫升尿量，就说明还有保持尿量的残存肾功能，通过微化中药多靶点治疗只要能保护好目前的残存肾单位，使肾功能不再继续恶化进展，就有希望逐渐延长透析时间或逐渐摆脱透析。

钙黏蛋白在肾脏纤维化中的研究进展摘要】肾脏纤维化是由多种因素参与并诱导的几乎不可逆转损伤性改变，可发生、发展甚至恶性演变致肾功能衰竭，成为目前尤为关注的健康问题。

上皮间充质转分化(EMT)是一种在病理状态下上皮细胞改变表型，逐渐向成纤维细胞转变的进程。

EMT过程在肾脏纤维化中起到重要调控作用。

钙黏蛋白是一组跨膜蛋白，在纤维化研究背景下，表现出不可忽视的作用。

本文综述了钙黏蛋白在肾脏纤维化疾病中的作用及机制，并对钙黏蛋白作为潜在的治疗靶点进行了一定展望。

【关键词】肾脏纤维化；上皮间充质转分化；钙粘蛋白【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）05-0009-02Research progress of cadherin in renal fibrosisGu Zeheng1,Zeng Jiashun2,Li Long2.1 Guizhou Medical University,Guizhou,Guiyang 550004,China2 Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Guizhou MedicalUniversity,Guiyang ,Guizhou 550004,China【Abstract】Renal fibrosis is an almost irreversible injury that is involved and induced by a variety of factors. It can occur, develop, and even malignant evolution leading to renal failure, and has become a health concern that is currently of particular concern. Epithelial mesenchymal transition (EMT) is a process in which epithelial cells change their phenotype and gradually transform into fibroblasts under pathological conditions. The EMT process plays an important regulatory role in renal fibrosis. Cadherin is a group of transmembrane proteins that play a non-negligible role in the context of fibrosis research. This article reviews the role and mechanism of cadherin in renal fibrosis, and prospects for cadherin as a potential therapeutic target.【Key words】Renal fibrosis;Epithelial mesenchymal transition;Cadherin慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)表现为肾脏排泄功能逐渐退化，在中国患病率为10.8%[1]。

上皮间质转化和内皮间质转化在肾纤维化中的研究进展金芬;张忠寿;黄卫锋【摘要】上皮间质转化(EMT)和内皮间质转化(EndMT)参与各种纤维化疾病的发病机制，EMT和EndMT已经成为器官纤维化研究的一个重点课题。

EMT和EndMT在肾的纤维化过程中起到至关重要的作用。

越来越多细胞内外分子可控制EMT和EndMT的表达，尤其是microRNA (miRNA)在EMT和EndMT中的调控作用，已被确定可利用于开发治疗纤维化。

本文综述了EMT和EndMT在肾纤维化中的研究进展，了解EMT和EndMT参与肾病纤维化过程的机制，这将会给人类肾纤维化疾病的治疗提供一种新的靶点和方法。

【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2014(000)018【总页数】3页(P2723-2725)【关键词】上皮间质转化;内皮间质转化;肾的纤维化;miRNA【作者】金芬;张忠寿;黄卫锋【作者单位】三峡大学医学院，湖北宜昌 443002;三峡大学医学院，湖北宜昌443002;三峡大学医学院，湖北宜昌 443002【正文语种】中文【中图分类】R692.1+2肾纤维化是肾长期损伤或正常伤口愈合过程中功能失调，导致过量的细胞外基质(ECM)沉积造成的。

EMT与EndMT过程中激活产生的成纤维细胞是肾成纤维细胞的主要来源。

在肾纤维化过程中，肾成纤维细胞发挥着重要的作用。

在EMT和EndMT过程中存在复杂的调控，最新的研究表明，miRNA在EMT和EndMT过程中发挥重要的调节作用。

miRNA是小的非编码RNA，通过抑制蛋白质翻译或诱导mRNA降解来抑制靶基因的表达。

miRNA可调控细胞的分化、增殖、死亡、代谢等多种病理生理机制的基本过程[1]。

因此，研究EMT和EndMT过程在纤维化中的作用，可以推进我们对常见发病机制的理解，也可能为治疗干预提供新的靶点。

这篇综述侧重于上皮间质转化和内皮间质转化在肾脏疾病中的生物学角色。

在上皮-间质转化过程中上皮细胞有一系列的变化，它的极性丧失，迁移和运动能力增强，同时获得间质细胞特性。

概诉由于尿液从肾脏排出受阻、蓄积，造成尿液潴留而引起肾内压升高，以致肾盂肾盏逐渐扩张，肾实质萎缩与破坏，，统称为肾积水。

肾盂积水是由于尿路阻塞而引起的肾盂肾盏扩大伴有肾组织萎缩。

尿路任何部位的管道狭窄或阻塞以及神经肌肉的正常功能紊乱，尿液通过即可出现障碍，造成尿流梗阻，梗阻以上部位因尿液排出不畅而压力逐渐增高，管腔扩大，最终导致肾脏积水，扩张，肾实质变薄、肾功能减退，若双侧梗阻，则出现尿毒症后果严重(一)发病原因肾积水可分为原发性和继发性两种。

原发性肾积水又称为先天性肾积水、自发性肾积水、特发性肾积水。

最主要的病因是肾盂输尿管连接部的梗阻，它往往是由于这个部位的肌细胞被大量胶原纤维分离，失去了正常的排列，不能有效地传递来自起搏细胞的电活动，阻断了正常蠕动的传送。

先天性肾积水多由机械性梗阻所致，其原因主要有：①异位血管：如来自肾下极的迷走血管压迫;②纤维条索;③输尿管肾盂高位插入;④肾盂输尿管连接部狭窄(obstruction of ureteropelvic junction，UPJO)和瓣膜;⑤膜性粘连造成的局部输尿管迂曲。

先天性肾积水也可以是由动力性原因造成的，如节段性无动力性功能失调。

继发性肾积水多由于泌尿系的其他疾病所致，通过常规检查一般都可以找到原发的疾病,有些疾病则需要通过特殊的检查(如CT、磁共振成像等)才能明确诊断。

这些疾病主要包括：①上尿路的梗阻性病变，肿瘤、息肉、结石、结核、炎症、损伤、畸形、憩室、肾下垂等;②上尿路外部的压迫，腹部、盆腔或腹膜后的肿块，特发性腹膜后纤维化，异位血管，妊娠期和月经期充血的卵巢静脉压迫;③下尿路梗阻性病变，前列腺增生症、前列腺癌、尿道狭窄、膀胱输尿管反流等。

(二)发病机制泌尿系统的正常功能是尿液的形成、储存和排出。

尿液的形成是由肾小球的滤过、肾小管的分泌和再吸收所组成。

正常情况下，肾盂收缩、舒张的协调动作，从而产生肾盂静水压约为10cm H2O左右，保证尿液顺利通过。

[标签:标题]肾纤维化动物模型特点与研究进展本文关键词：纤维化，研究进展，模型，动物肾纤维化动物模型特点与研究进展本文简介：摘要：肾纤维化为慢性肾病发展至终末期肾衰所必经的相同病理路径，病理改变分为肾间质纤维化和肾小球硬化。

肾纤维化的理想动物模型对慢性肾病发病机制的研究及其治疗药物的研发等存在现实意义。

目前，肾纤维化动物模型制作包括药物或毒物诱导、手术模型以及基因敲除等多种模型，不同动物模型肾功能、肾组织病理等方面各具特肾纤维化动物模型特点与研究进展本文内容：摘要：肾纤维化为慢性肾病发展至终末期肾衰所必经的相同病理路径，病理改变分为肾间质纤维化和肾小球硬化。

肾纤维化的理想动物模型对慢性肾病发病机制的研究及其治疗药物的研发等存在现实意义。

目前，肾纤维化动物模型制作包括药物或毒物诱导、手术模型以及基因敲除等多种模型，不同动物模型肾功能、肾组织病理等方面各具特点，尚无法完全模拟人类慢性肾疾病，这提示慢性肾疾病发病的复杂性，对于其病理机制认识与防治具有重要意义。

关键词：肾纤维化；肾间质纤维化；肾小球硬化；动物模型；肾纤维化是肾单位损坏，间质中成纤维细胞的大量增生及肌成纤维细胞的形成、细胞外基质生成过度并沉积发生的肾小球硬化（glomerulosclerosis, GS）、肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis, RIF）, 并最终丧失肾功能。

确诊肾纤维化的金指标为肾组织的病理学检查，包括观察肾小管、间质和肾小球基底膜的病理形态。

肾纤维化的大体病理观察主要是：肾脏明显硬化、减小，表面不平整、颗粒样变；镜下观：肾间质炎性细胞弥漫性浸润、间质纤维组织增殖、纤维化形成；肾小球大部分发生硬化、透明样改变，毛细血管破坏，系膜基质增生；由于肾小球血流受阻，而造成肾小管发生萎缩，病变轻处，残余肾代偿性增大；生化检测主要表现在血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、24 h尿蛋白定量异常[1].诱导肾纤维化的方法主要有药物或毒物（氯化汞、环孢素A、肾毒性药物、氨基糖苷类药物等）、手术（输尿管单侧结扎、5/6肾切除模型、肾缺血-再灌注等）、单侧肾切除复合AngⅡ等复合因素以及转基因模型等等，本文对常见模型综述如下。