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专利名称：可回收和重复使用的金鸡纳生物碱衍生物配体在合成紫杉醇和多烯紫杉醇侧链中的应用
专利类型：发明专利
发明人：张生勇,孙晓莉,刘鹏,何炜,金瑛,景临林
申请号：CN200710017550.4
申请日：20070323
公开号：CN101029049A
公开日：
20070905
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及可回收和重复使用的金鸡纳生物碱衍生物配体在合成抗癌药紫杉醇和多烯紫杉醇侧链中的应用。
结构通式(I)表示的可回收和重复使用的金鸡纳生物碱衍生物配体可用于合成抗癌药紫杉醇和多烯紫杉醇侧链，使用价廉易得的金鸡纳生物碱奎宁为原料，通过取代和烯烃的氧化等反应制备可回收和重复使用的手性配体，明显地降低了合成C侧链的成本。
同时，回收的配体在重复使用时，其活性和立体选择性未发生明显变化。
申请人：中国人民解放军第四军医大学
地址：710032 陕西省西安市长乐西路17号
国籍：CN
代理机构：西安西达专利代理有限责任公司
代理人：谢钢
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新型金鸡纳生物碱季铵盐类手性相转移催化剂的合成及其催化活性宋江庆;何炜;聂慧芳;李晓晔;张生勇【摘要】Four new chiral phase transfer catalysts, cinchona alkaloid quaternary ammonium salts (1a～1d), were synthesised by introduce benzyl into 9-OH of cinchona derivative. The structures were characterized by1H NMR and IR. The catalytic activity and stereoselectivity of 1 were evaluated using N-(diphenylmethylene)glycine t-butyl ester as a substrate. The highest chemical yields was 69％ and the optimal enantioselectivity was 90％ ee.%通过在金鸡纳衍生物的9-OH上引入苄基,合成了四种新型的手性相转移催化剂--金鸡纳生物碱季铵盐(1a～1d),其结构经1H NMR和IR表征.以N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯为底物考察了1的催化活性和对映选择性,最高产率69%,最佳立体选择性90%ee.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2011(019)001【总页数】4页(P32-35)【关键词】生物碱季铵盐;手性;相转移催剂;合成【作者】宋江庆;何炜;聂慧芳;李晓晔;张生勇【作者单位】第四军医大学药学院,陕西,西安,710032;第四军医大学药学院,陕西,西安,710032;第四军医大学药学院,陕西,西安,710032;第四军医大学药学院,陕西,西安,710032;第四军医大学药学院,陕西,西安,710032【正文语种】中文【中图分类】O623.3在目前研究的多种不对称催化反应中，不对称相转移催化反应具有操作简便、反应条件温和、环保和易于规模生产等优点[1，2]。
别名 (6-Methoxy-4-quinolyl)(5-vinyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanol产品名称 奎宁; 无水奎宁; 金鸡纳碱; 金鸡纳霜; (6-甲氧基-4-喹啉基)(5-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲醇 分子结构CAS 登录号130-95-0cinchona alkaloid 金鸡纳属生物碱奎宁（Quinine ），俗称金鸡纳霜，茜草科植物金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱。
化学称为金鸡纳碱，分子式C 20H 24N 2O 2。
1820年P.-J.佩尔蒂埃和J.-B.卡芳杜首先制得纯品。
用途医疗上应用它的几种盐类，作为解热与及防治各种疟疾，但愈后容易复发。
副作用不少，主要为耳鸣、重听、头昏、恶心、呕吐等，统称金鸡纳反应。
硫酸奎宁和盐酸奎宁均是味道极苦的白色结晶，前者微溶于水，供口服，后者易溶于水，供注射用。
优奎宁（Euquininum ）是奎宁的乙基碳酸酯，几乎无味的白色晶体，可供儿童口服用。
奎宁也是通宁水的原料。
关于奎宁有一则流传很广的故事说，1638年当时秘鲁总督的夫人金琼（Condessa de Chinchon ）染上间日疟，由统治安地斯地区的西班牙省长带来了一些金鸡纳树树皮磨成的粉。
据当地的原住民告诉省长，这种树皮可以退烧，结果真的有效。
后来女伯爵把这帖药带回故乡西班牙，当时疟疾在欧洲大陆肆虐，这种树皮粉就成为欧洲人首次能有效治疗疟疾的药品[1]。
但经历史研究发现，可能根本无此事，总督夫人没得过疟疾。
奎宁治疗疟疾的最有效的形式被发现于1737年，1820年二位法国化学家佩尔蒂埃（Pelletier ）与卡芳杜（Caventou ），从规那（quia ）的树皮中单离出来，将之称为奎宁或金鸡纳霜（quinine ），名称来自印加土语的树名quina-quina 。
1850年左右开始大规模使用.1693年，法国传教士洪若翰曾用金鸡纳霜治愈康熙帝的疟疾。
双手性选择单元手性固定相研究（二）【来源/作者】北纳创联1. 金鸡纳生物碱及其衍生物双选择单元ＣＳＰ金鸡纳生物碱主要包含奎宁、奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁４种手性化合物（见图１），其结构中含有５个手性中心，是一类“优势骨架”，不仅在手性催化剂研究领域应用广泛，而且也成为迄今为止最成功的小分子手性选择单元，被用于制备手性固定相，并在含羧基、磷酸基或磺酸基的强极性手性化合物中实现高效手性分离。
金鸡纳生物碱手性固定相具有以下主要优点：①通过共价键与硅胶结合，色谱柱耐用性强；②分离度高；③具有广泛的溶剂适应能力；④可根据被拆分化合物的结构特征，有针对性地进行结构设计和调整，４个异构体具有互补性。
Ｌｉｎｄｎｅｒ等将金鸡纳碱和手性氨基磺酸相连，构成小分子双手性选择单元两性离子对固定相（商品名ＣｈｉｒａｌｐａｋＺＷＩＸ＋），实现了肽类化合物的高效分离。
两性离子选择单元之间的协同配对作用成为手性交互识别的基础，在最近的研究中，大量实验工作的目的是为这些ＺＷＩＸ系列找到一个高效通用的筛选方案并提出明确的优化方法。
实验证实，以甲醇作为流动相，低含量的水的存在有利于峰的形状、分辨率、分析速度、样品的溶解度和质谱检测性能。
乙腈或四氢呋喃的参与可以帮助调整保留时间和选择性。
流动相中甲醇、乙腈（或四氢呋喃）、水按体积比４９：４９：２可以将分离效果达到最佳，在对两性电解质实现成功拆分或立体选择分离方案中也将其他一些参数考虑在内。
Ｋｒａｗｉｎｋｌｅｒ等制备了新型奎宁⁃杯芳烃手性固定相。
研究表明，将奎宁固定相中手性选择单元奎宁９⁃位脲键氨基上的叔丁基转变为杯芳烃，形成奎宁⁃杯芳烃手性固定相时，在含０.５％（ｖ／ｖ）醋酸的氯仿流动相中，对苄氧羰基、叔丁氧羰基和芴甲氧羰酰基保护氨基酸的保留指数均有提高。
分离机理研究表明，杯芳烃也是手性分离的识别位点，其立体结构为手性分离发挥了重要作用。
2. 结语２０１１年，Ｃａｖａｚｚｉｎｉ等在综述中阐明：“由于手性有机催化剂在对映体分离中具有特别的优势以及其高度的可修饰性，将成为制备新型ＣＳＰ最成功的手性选择单元”，这意味着新的手性选择单元即将产生，也为双手性选择单元ＣＳＰ提供了更多有机结合的可能性。
第11卷第4期分 子 催 化Vol.11,No.4 1997年8月JOURNAL OF MOL ECULAR CA TAL YSIS(CHINA)Aug. 1997 研究简报305-308金鸡纳生物碱的金属络合物用于苯乙酮的不对称催化还原刘 湘(无锡轻工大学化工系 无锡214036)李纪国 张 正(南京大学化学系 南京210093)关键词 金鸡纳生物碱 手性络合物 不对称还原 苯乙酮分类号 O643.32近10多年来,前手性酮的不对称还原反应作为制备光学活性醇的方法之一得到了广泛的研究[1].这些不对称还原反应大多利用手性配体与还原剂形成的络合物进行反应.例如Brown等[2,3]利用Ipc2BCl和Eap2BCl,Noyori等[4]利用B INAL2H进行的化学计量不对称还原反应;Itsuno和Corey等[5,6]利用Oxazaborolidines进行的催化不对称还原反应.除催化氢化外,用手性配体与过渡金属形成的手性络合物催化不对称还原反应的报道较少,Pfattz 等[7]在催化量的Co2Scmicorrin手性络合物存在下,用NaBH4还原α,β2不饱和羧酸酯.事实上,手性配体与过渡金属形成的络合物在其它类催化不对称合成中的应用很广[8].本文将利用天然易得的手性金鸡纳生物碱与过渡金属原位制得的络合物来催化苯乙酮的不对称还原,并考察由手性配体与不同的过渡金属盐形成的手性络合物的催化性能及手性络合物的组成对催化性能的影响.1.实验部分1.1仪器和试剂气相色谱分析用上海分析仪器厂产103型色谱仪(PEG20M毛细管色谱柱,柱长25m,内径0.3mm,柱温180℃,气化室230℃);旋光度用日本A TA GO公司的POLAX型旋光仪测定.奎尼定、辛可宁、辛可尼定为英国BDH产品,K BH4为意大利进口分装,其它为国产A R或C P级试剂.1.2典型的原位手性络合物催化剂制备和苯乙酮的催化不对称还原0.324g奎宁(1mmol)和0.119g CoCl2・6H2O(0.5mmol)的95%乙醇(20mL)溶液在室温下搅拌5h,待用.上述溶液被冷至0℃,加入0.405g硼氢化钾(7.5mmol)并搅拌10min,然后把刚蒸过的1.20g苯乙酮(10mmol)溶于95%的乙醇(10mL)溶液,在2h内缓慢滴加到上述混合液中,维持0℃至反应结束(TLC与GC监测,约70h),用1%HCl溶液淬灭反应,并在此混合1996209212收到初稿,1997204223收到修改稿.刘湘:男,33岁,硕士,讲师.液中滴加1mol/L HCl 溶液至p H =4,然后用乙醚(3×50mL )萃取,合并醚液用无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸去溶剂得粗产品,然后用硅胶柱层析(乙醚/环己烷=1/9洗脱),得纯产品1.03g ,[α]D 20=+22.4(C =7.10,环戊烷),与文献值[9][α]D 22=+43.1(C =7.19,环戊烷),R 2(+)212苯基乙醇比较,产物ee 值为52%,构型为R 型.2结果和讨论2.1各种手性催化剂对反应的影响本文选用了4种天然价廉的金鸡纳生物碱(2)2奎宁((2)2quinine ).(+)2奎尼定((+)2quinidine )、(+)2辛可宁((+)2cinchonine )、(2)2辛可尼定((2)2cinchonidine )作手性配体,其结构如下: X =OMe ,(2)2quinine X =OMe ,(+)2quinidineX =H ,(2)2cinchonidineX =H ,(+)2cinchonine各种手性催化剂(包括手性配体与手性络合物)对反应的影响见表1.从表中数据可见,使用同摩尔数的手性络合物(entries 124)比使用同摩尔数的手性配体(entries 5-8)的催化效果要好得多,这从产物的ee 值可以看出,得到的产物12苯基乙醇的ee 值要高2倍多,甚至比使用化学计量的手性配体(entry10)的催表1不同手性络合物及手性配体对产物对映体过量的影响a Table 1E ffect of different chiral com plexes and chiral ligands on the enantiomeric excesses of the product Entry Chiral ligand (%)CoCl 2(%)Y ield b (%)ee c (%)Conformation1Quinine (10)58652R 2Quinidine (10)58541S 3Cinchonidine (10)58447R 4Cinchonine (10)58439S 5Quinine (10)08819R 6Quinidine (10)08813S 7Cinchonidine (10)08715R 8Cinchonine (10)08612S 9Quinine(50)7632R10Quinine (100)07240R a.Acetophenone :10mmol ;K BH 4:7.5mmol ;All the reactions were carriedout at 0℃for 70h in EtOH (30mL ). b.Y ields of isolated product.Conversion >95%(based on GC analysis ). c.Based on maximum reported [α]D 22=43.1(C =7.19cyclopentane )[9]化效果还好.此外,从产物构型可以看出,通过选择合适的生物碱能得到(R )2或(S )2对映体中任一种过量的产物.反应历程可能为手性催化剂与苯乙酮形成过渡态,在此手性环境下,使K BH 4进攻苯乙酮时某一方向更为有利,导致某一对映体产物过量.由于手性络合物中过渡金属离子的配位能力强,故比单独的手性配体有较好的手性环境,使得产物的对映体过量值高出许多.手性络合物的结构和具体的历程还有待于进一步研究证实.2.2不同的手性络合物对反应的影响由于金属离子的配位能力越强,形成手性络合物的能力越强,反应过程中与底物的结合能力也强[10a ,10c ],使反应过渡态有较好的手性环境,而导致产物有较高的ee 值.从表2数据可知,产物的ee 值变化并不与金603 分 子 催 化 第11卷属离子的配位能力(Cu (Ⅱ)>Co (Ⅱ)>Zn (Ⅱ))[10a ]一致.导致产物的ee 值变化的因素,是由表2手性配体与不同的过渡金属盐形成的络合物对产物对映体过量的影响a Table 2E ffect of complexes prepared from chiral ligand and various transition metal salts on the enantiomeric excesses of the productEntry Metal salt (%)Y ield b (%)ee c (%)Conformation1CoCl 2(5)8652R 2CuCl 2(5)8337R 3ZnCl 2(5)8635R4Zn (OAc )2(5)8423Ra.Quinine :1mmol.Others are the same as in Table 1.b.See footnote b in Table 1;c.See footnote c in Table 1.于还原电位较高的部分Cu (Ⅱ)在此反应过程中被还原为Cu (0)(观察到有少量暗红色粉末生成),失去了配位能力,而K BH 4对Co (Ⅱ)与Zn (Ⅱ)的还原影响要小些[10b ].表2中entries 1-3数据反映了金属离子形成手性络合物的能力和络合物中金属离子被还原的难易程度综合作用的结果.此外,配位阴离子不同对反应也有影响,配位阴离子体积大,既影响中心离子与手性配体的配位[10a ],也影响反应底物与中心离子的接近,最终使产物的ee 值降低,因此醋酸锌的效果要比氯化锌差.2.3手性络合物催化剂的组成对反应的影响催化剂的组成,指手性配体与金属离子的摩尔比及两者在反应体系中的浓度两个方面.表3手性络合物催化剂的组成对产物对映体过量的影响a Table 3E ffect of composition of chiral complex catalyst on the enantiomeric excesses of the productEntry Quinine (%)Quinine ∶CoCl 2bY ield c (%)ee d (%)Conformation1101∶18547R 2102∶18652R 3104∶18643R 41010∶18729R 512∶18810R 652∶18636R7202∶18157R 8502∶17561Ra.Reaction conditions are the same as in Talbe 1;b.Molar ratio ;c.See footnote b in Table 1;d.See footnote c in Table 1.我们研究了手性配体奎宁与Co 2Cl 2・6H 2O 形成的手性络合物催化剂的组成变化对反应的影响,结果列于表3.从表3中的数据可知,保持奎宁的含量不变,两者的摩尔比从1∶1升至10∶1时,产物12苯基乙醇的ee 值先从47%升到52%,再分别降至43%和29%,因此手性配体与CoCl 2的最佳摩尔比为2∶1.此结果表明,有一个过渡金属中心离子与两个手性配体参与了手性络合物的形成.从表3还可看出,保持手性配体与CoCl 2的摩尔比为2∶1,当手性配体的摩尔分数超过10%时,产物的ee 值并没有如我们所期望的增加很多,产率却下降了;而减少手性配体的浓度,ee 值则直线下降.综合考虑,由10%手性配体与5%CoCl 2原位制备的手性络合物催化剂最适合我们所研究的反应.参考文献1a )Wills M.Recent Developments in Asymmetric Synthesis.Chem Soc Rev ,1995,177b )Wills M ,Studley J R.The Asymmetric Reduction of K etones.Chem Ind ,1994,552c )Singh V K.Practical and Useful Methods for the Enantioselective Reduction of Uns ymmetrical K etones.S yn 2703第4期 刘 湘等:金鸡纳生物碱的金属络合物用于苯乙酮的不对称催化还原803 分 子 催 化 第11卷thesis,1992,6052Brown H C,Chandrasekharan J,Ramachandran P V.Highly E fficient Asymmetric Reduction ofα2Tertiary Alkyl K etones with Diisopinocampheylchloroborane.J Org Chem,1986,51:33943Brown H C,Ramachandran P V,Teodorovic A V et al. β2Chlorodiiso222ethyl2apopinocampheylborane:an Ex2 tremely E fficient Chiral Reducing Agent for the Reduction of Prochiral K etones of Intermediate Steric Re quire2 ments.Tet rahedron L ett,1991,32:66914Noyori R,Tomino I,Tanimoto Y et al. Rational Designing of E fficient Chiral Reducing Agents:Highly Enan2 tioselective Reduction of Aromatic K etones by Binaphthol2Modified Lithium Aluminum Hydride Reagents.J A m Chem Soc,1984,106:67095Itsuno S,Hirao A,Nakahama S et al. Asymmetric Synthesis Using Chirally Modified Borohydrides.Part1.Enantioselective Reduction of Aromatic K etones with the Reagent Prepared from Borane and(s)2Valinol.J Chem Soc,Perkin T ransⅠ,1983,16736Corey E J,Bakshi R K,Shibaka S.Highly Enantioselective Borane Reduction of K etones Catalyzed by Chiral Ox2 azaborolidines.Mechanism and Synthetic Implications.J A m Chem Soc,1987,109:5517Leutenegger U,Madin A,Pfaltz A.Enantioselective Reduction ofα,β2Unsaturated Carboxylates with NaBH4and Catalytic Amounts of Chiral Cobalt Semicorrin Com plexes.A ngew Chem,Int Ed Engl,1989,28:608Ojima I(Ed).Catalytic Asymmetric Synthesis.VCH,Weinheim,1993.a)p1;b)p103;c)p277;d)p303;e) p3679Y amaguchi S,Mosher H S.Asymmetric Reductions with Chiral Reagents from Lithium Aluminum Hydride and (+)2(2S,3R)242Dimethylamino232methyl21,22diphenyl222butanol.J Org Chem,1973,38:187010罗勤慧,沈孟长.《配位化学》.南京:江苏科学技术出版社.1987,a)p128;b)p151;c)p282C atalytic Asymmetric R eduction of Acetophenone in the Presenceof Some Metal Complexes of Cinchona AlkaloidsL IU Xiang(Depart ment of Chemical Engi neeri ng W uxi U niversity of L ight Indust ry W uxi214036)L I Jiguo ZHAN G Zheng(Depart ment of Chemist ry N anjing U niversity N anjing210093)AbstractChiral complexes prepared i n sit u from cinchona alkaloids and metal salts were applied to the catalytic asymmetric reduction of acetophenone for the first time.The results of using chiral com2 plexes were much better than that of using chiral ligands.Effect of chiral complexes prepared from chiral ligands and various metal salts and effect of different catalyst compositions on reaction were also examined.The highest ee value of12phenylethanol was61%under suitable reaction conditions.Keywords Cinchona alkaloid,Chiral complex,Asymmetric reduction,Acetophenone。
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种：1.使用手性的底物2.使用手性助剂3.采用手性试剂4.使用不对称催化剂常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。
1.使用手性的底物这种方法局限于比较有限的天然底物如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生)以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型2.使用手性助剂如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。
类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。
这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。
这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团)另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物.还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:：手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。
3.采用手性试剂通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。
如图。
利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。
旧蚴『fffjI|『『|删IJIJJ㈣杭州师范大学硕士学位论文致谢杭州师范大学硕士学位论文摘要杭州师范大学硕士学位论文摘要杭州师范大学硕士学位论文Abstract杭州师范大学硕士学位论文目次杭州师范大学硕士学位论文杭州师范大学硕士学位论文1金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范大学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范大学硕l二学位论文l金鸡纳生物碱及j￡衍生物以：不对称催化加成反心中的心用研究进杭州师范大学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反麻中的应用研究进展杭州师范人学硕，l：学位论文l金鸡纳生物碱及j￡衍生物曲i不对称催化加成反应中的应用研究进展o DHoD．cat 4杭州师范大学硕=1：学位论义l金鸡纳生物碱及je衍生物在不对称催化加成反应中的心用研究进展杭州师范人学硕．1j学位论文1金鸡纳生物碱及j￡衍生物在不对称催化加成反心中的心用研究进杭州师范大学硕十学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进杭州师范大学硕：}=学位论文l金鸡纳生物碱及Je衍生物征不对称催化加成反心中的应用研究进展杭州师范人学硕士学位论文 l金鸡纳生物碱及j￡衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭卅l师范人学硕．1：学位论文l金鸡纳生物碱及j￡衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范大学硕上学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范大学硕上学位论文l金鸡纳生物碱及J￡衍生物杠：刁i对称催化加成反应中的心用研究进展杭州师范大学硕十学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物柚：不对称催化加成反应中的应用研究进展杭卅l师范人学硕l：学位论文I金鸡纳生物碱及jt衍生物枉不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范大学硕上学位论义l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的心用研究进展杭州师范大学硕l：学位论文l金鸡纳生物碱及j￡衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范人学硕上学位论文1金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的心用研究进展杭州师范大学硕一}=学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物神：不对称催化加成反应中的心用研究进展杭州帅范人学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范人学硕上学位论文l会鸡纳生物碱及其衍生物红不对称催化加成反应中的应用形f究进腮杭州师范大学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及】￡衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范人学硕．1j学位论文l金鸩纳生物碱及j￡衍生物n!刁i对称催化加成反应中的脚用研究进展杭州师范人学硕一l二学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭卅l师范大学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反心中的应用研究进展杭州师范大学硕上学位论义l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭州师范人学硕J二学位论文杭州师范大学硕十学位论文l金鸡纳生物碱及j￡衍生物在不对称催化加成反应中的心用研究进杭州师范人学硕一l：学位论文l金鸡纳生物碱及J￡衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进杭州师范大学硕十学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在4i对称催化加成反应中的应用研究进展a-杭州师范火学硕上学位论文l金鸡纳生物碱及J￡衍生物相：不对称催化加成反应中的应用研究进杭州师范大学硕上学位论文l金鸡纳生物碱及』￡衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展杭^}圳巾范大学硕L学位论文I金鸩纳生物碱及j乓衍生物征不对称催化加成反心中的应用研究进杭州师范大学硕士学位论文 l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展。
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种：1.使用手性的底物2.使用手性助剂3.采用手性试剂4.使用不对称催化剂常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。
1.使用手性的底物这种方法局限于比较有限的天然底物如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生)以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型2.使用手性助剂如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。
类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。
这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。
这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团)另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物.还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:：手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。
3.采用手性试剂通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。
如图。
利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。
奎宁和辛可宁衍生物的合成及其在不对称双羟化反应中的催化作用作者：何炜，刘鹏，金瑛，辛春艳，张生勇【关键词】奎宁；辛可宁；不对称双羟化反应【Abstract】 AIM: To synthesize 2 novel chiral ligands derived from cinchona alkaloids and study their catalytic performance in asymmetric dihydroxylation (AD) of 5 olefins. METHODS: Inexpensive quinine and cinchonine were transformed to 9NH2quinine and9NH2cinchonine, which reacted with 4chlorobenzoyl chloride to afford 2 novel chiral ligands. The AD reactions of olefins were performed inH2OtBuOH (1∶1) using the 2 ligandsK2OSO2(OH)4 as catalysts. RESULTS: The applications of the 2 ligands in AD of 5 olefins produced 5 corresponding chiral diols, respectively in 87%-95% yields and 76%-93% enantiomeric excess. CONCLUSION: 2 novel stable chiral ligands were synthesized by simple and inexpensive methods. When they were used in catalytic AD, high yields and enantiomeric excess of the products were observed.【Keywords】 quinine; cinchonine; asymmetric dihydroxylation【摘要】目的：合成两种新的金鸡纳生物碱类衍生物配体并将其用于催化五种烯烃的不对称二羟化反应，考察催化效果. 方法：以价廉易得的奎宁和辛可宁为原料，经过结构转换得到9氨基奎宁和9氨基辛克宁，进而与对氯苯甲酰氯反应制得两种新型手性配体，并将其用于锇催化的烯烃的不对称双羟化反应. 结果：在五种烯烃的不对称双羟化反应中，化学产率为87%~95%，对映体过量值为76%~93%. 结论：两种对氯苯甲酰胺类新型手性配体合成方法简便、成本低廉、性质稳定，对烯烃的不对称二羟化反应有较强的催化活性和光学选择性.【关键词】奎宁；辛可宁；不对称双羟化反应0引言不对称二羟基化反应（asymmetric dihydroxylation，AD）是一类重要的催化不对称反应［1］，它不仅是许多手性药物，如紫杉醇C13侧链、美托洛尔、普萘洛尔、氨苄青霉素、昆虫激素和维生素D活性代谢物合成中的关键步骤［2］，而且还为不对称催化反应中新型配体的合成提供了必需的手性砌块［3］.研究该反应的核心问题之一是手性配体的设计与合成.迄今为止，文献已经报道了许多行之有效的配体，但是有些配体制备复杂、分离难度大、价格昂贵，因此设计合成简单，价廉和高效的手性配体仍然是目前的研究重点［4］.本研究以天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料，将其结构中的活性基团羟基转换为碱性更强的氨基，与对氯苯甲酰氯反应得到新的手性配体1和2(图1)，考察这两种配体在AD 反应中的催化活性及不对称诱导作用.1材料和方法材料奎宁，辛可宁（上海化学试剂二厂,德国进口试剂分装）；叠氮化钠（西安试剂厂，化学纯）；甲磺酰氯，对氯苯甲酰氯（Acros试剂）；甲磺酰胺，（E）二苯乙烯，苯乙烯，α甲基苯乙烯，(E)β甲基苯乙烯，β萘乙烯，锇酸钾（Aldrich试剂）；其余试剂为国产AR.或PC.级试剂，用前均经纯化处理. XRC1显微熔点仪(四川大学科学仪器厂)，温度计未经校正；PERKINELMER 343型自动旋光仪（美国PE公司）；INOVA400型核磁共振波谱仪（美国VARIAN），未作特殊说明者均以CDCl3为溶剂，TMS为基准物质； Apex II和ZABHS型质谱仪（美国Bruker）；III型元素分析仪（德国Viro EL）；600E型高效液相色谱仪（美国Waters）（Turbochrom数据处理；检测波长220 nm）；Chiralcel OJ， OD， OBH， AD，ODH手性色谱柱（日本Daicel）.方法奎宁甲磺酸酯的制备按文献［5］的方法，在250 mL的三口瓶中，加入g(12 mmoL)奎宁，70 mL四氢呋喃（经钠和二苯甲酮回流处理过）和7 mL三乙胺.上述反应混合液冷至0℃，慢慢滴加 mL (12 mmoL)甲磺酰氯的10 mL四氢呋喃溶液.滴加完毕后，0℃反应 h，再室温反应4 h直到反应完全（薄层层析监测）.抽滤，减压蒸除滤液中的四氢呋喃，余物用1 mol/L HCl酸化至pH=5，水相用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥.蒸除乙酸乙酯溶剂后得油状粗产物，粗产物再经快速柱层析(Et2O/MeOH=9∶1)得白色晶体2a g，产率为90%(图2).氨基脱氧奎宁的制备将奎宁甲磺酸酯溶于27 mL DMF中，加入NaN3 (420 mg， mmol)，85~90℃搅拌21 h.向反应液中加入20 mL水，用30 mL乙酸乙酯萃取3次.有机层再用水洗，无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂得红色胶状物.将上述粗产物溶解在绝对甲醇中( mmol/mL)，加入催化量的10% Pd/C，室温下用高纯H2常压催化氢化直到反应完全(TLC检测).反应液经短的中性Al2O3填充柱过滤，滤去不溶物，并旋转蒸除溶剂.余物经快速柱层析(EtOAc/MeOH=10∶1)分离得淡黄色油状物9氨基脱氧奎宁，产率为82%(图2).手性配体1的合成将9氨基脱氧奎宁(485 mg， mmol)溶于25 mL二氯甲烷和10 mL三乙胺中，0℃下慢慢滴加对氯苯甲酰氯溶液(25 mg， mmol溶于5mL THF中).滴加完毕，继续室温搅拌，用薄层层析跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯∶甲醇=9∶1）直到反应完全(约需要46 h).反应完毕后，向反应液中加入25 mL 二氯甲烷稀释，有机相用10%的碳酸钠水溶液洗3次(20 mL×3)，无水碳酸钠干燥.蒸除溶剂后，油状粗产物经快速柱层析(EtOAc/MeOH=10∶1)得白色固体，即为手性配体1，450 mg，产率81%(图2).手性配体2的合成以辛可宁为原料，按照上述方法合成手性配体2.手性配体1和2催化的烯烃不对称双羟化反应于50 mL三颈瓶中加入 g (3 mmol)K3［Fe(CN)6］， g(3 mmol)K2CO3， mmol配体， mg ( μmol)K2OsO2(OH)4，95 mg CH3SO2NH2(1 mmol)(端烯不加)，1 mmol烯烃，6 mL水和6 mL叔丁醇，0℃搅拌反应，薄层层析检测反应进程. 反应完全后，加入 g Na2SO3，搅拌1 h，加入10 mL乙酸乙酯，搅拌分层.水层用乙酸乙酯萃取(15 mL×3) ，合并有机层，用2 mol/L KOH 10mL洗涤(端烯不用KOH)，再用水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯=7∶3)（图3）.催化反应结果的评价方法催化反应的结果是由反应产物的对映体过量值来衡量的. 本研究所选烯烃经不对称双羟化反应所得手性二醇的对映体过量值是按照文献［9］由高效液相色谱测定.2结果手性配体1的波谱数据该物质熔点为110~112℃，总率为60%,［α］20D 为+ (c=，CHCl3). IR（KBr）ν（cm-1）：3420，2938，2870，1650，1586，1475. 1H NMR：δ~(m，1 H)，~(m，4 H)，~(m，1 H)，~(m， 4 H)，(s，3 H)， (m，2 H)，(ddd，J=，， Hz，1 H)，(m，2 H)，~ (m， 9 H)， (d，J=，1 H). MS (EI): m/z= 461，322，306，160，82.手性配体2的波谱数据该物质熔点为133~135℃，总产率43%. ［α］20D为+ (c=，CHCl3). IR（KBr）ν（cm-1）：3320，2935，1640，1515. 1H NMR：δ~ (m，1 H)，~ (m，4 H)，~ (m，1 H)，~(m，5 H)， (m，2 H)， (br s，1 H)，(m，1 H)，~ (m，9 H)，(d，J=，1 H)， (d，J=，1 H). MS(EI): m/z = 7，276，262，157，136，105.不对称催化反应的结果手性配体1和2在锇酸钾的存在下,对5种烯烃进行了不对称二羟化反应.结果显示，这两种新型手性配体都可以有效地催化不对称双羟化反应，对5种烯烃均表现出高的催化活性(化学产率为87%~95%)和不对称诱导作用(对映体过量值为76%~93%)（表1）.表1手性配体1和2催化的烯烃不对称双羟化反应3讨论烯烃的不对称双羟化反应经过近十年的发展已取得重大发展，具有良好催化效果的配体主要是金鸡纳生物碱衍生物类手性配体.在讨论配体的构效关系时， Kolb等［6］曾指出C9位的氧原子对于配体与四氧化锇的结合是必需的，当其被碳原子取代时，配合物稳定性会显著下降. 本研究将金鸡纳生物碱9位氧原子用氮原子取代，并在9N位引入芳香取代基，所得配合物性质稳定，在不对称双羟化反应中亦表现出良好的催化活性和对映选择性.另外，通过对配体1和2的催化反应进行比较，我们也发现喹啉环上的甲氧基有利于提高反应速度和立体选择性，这一结论与Kolb等［7］所揭示的规律相符.总之，本研究以价廉易得的天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料，以温和的反应条件简便地合成了两种适合不对称双羟化反应的手性配体，为烯烃AD反应的配体家族增加了两个新成员，与Jacobsen等［8］报道的类似配体对氯苯甲酸奎宁酯相比，所得手性配体1和2催化的双羟化反应化学产率高，立体选择性也提高了近10个百分点.【参考文献】［1］李月明,范青华,陈新滋.不对称有机反应［M］. 北京：化学工业出版社，20XX: 93-108.［2］郑虎.药物化学［M］. 5版，北京：人民卫生出版社，20XX: 105-110.［3］ Cheng SK, Zhang SY, Wang PA, et al. Homogeneous catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins induced by an efficient and recoverable polymerbound ligand QNAQNOPEGOMe［J］. Appl Organometal Chem, 20XX, 19: 975-979.［4］张生勇，郭建全.不对称催化反应［M］. 北京：科学出版社，20XX: 93-95.［5］ Rper S,Franz MH,Hoffmann MR. Preparetion of enantiopure 1azabicyclo［］nonanes functionalized at carbon C3, from cinchonine and cinchonidine［J］. J Org Chem, 20XX, 68: 4944-4946.［6］ Kolb HC,Andersson PG,Sharpless KB. Toward an understanding enantioselectivity in the osmium catalyzed asymmetric dihydroxylation Kinetics［J］. J Am Chem Soc, 1994, 116(4):1278-1291.［7］ Kolb HC, van Nieuwenhze MS, Sharpless asymmetric dihydroxylation［J］. Chem Rev, 1994, 94: 2483-2547.［8］ Jacobsen EN, Marko I, Mungall WS, et al. Asymmetric dihydroxylation via ligandaccelerated catalysis ［J］. J Am Chem Soc,1988, 110(6): 1968-1970。
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
文章编号:025329837(2006)0620527205研究论文:527～531收稿日期:2005212225. 第一作者:何 炜,女,1972年生,博士.联系人:张生勇.Tel :(029)84776945;E 2mail :syzhang @.基金项目:国家自然科学基金(20572131)和陕西省自然科学基金(2003B20)资助项目.金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其在不对称氢转移反应中的催化作用何 炜, 张邦乐, 刘 鹏, 孙晓莉, 张生勇(第四军医大学药学系化学教研室,陕西西安710032)摘要:以价廉易得的天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料,在温和条件下容易地合成了6种手性双胺配体.考察了它们与过渡金属Ir 和Rh 形成的配合物在苯乙酮不对称氢转移反应中的催化活性和不对称诱导作用.结果表明,92氨基金鸡纳生物碱配体具有良好的不对称催化活性,而当配体中的氨基被取代后其对映选择性降低.将92氨基(92脱氧)表辛可宁的Ir 配合物用于其它芳香酮的不对称氢转移反应时,该配体也显示了很高的催化活性(80%～90%收率)和对映选择性(除对氯苯乙酮ee 值为72%外,其余芳香酮ee 值均为95%～97%).关键词:金鸡纳生物碱;奎宁;辛可宁;手性双胺配体;手性催化剂;不对称氢转移反应;苯乙酮中图分类号:O643/R914 文献标识码:ASynthesis of Chiral Diamine Ligands Derived from CinchonaAlkaloids and Their C atalytic Perform ance forAsymmetric T ransfer H ydrogenationHE Wei ,ZHANG Bangle ,L IU Peng ,SUN Xiaoli ,ZHANG Shengyong3(Depart ment of Chemist ry ,School of Pharm acy ,The Fourth Military Medical U niversity ,Xi ’an 710032,S haanxi ,China )Abstract :The asymmetric transfer hydrogenation using 22propanol as the hydrogen source is a practical and ver 2satile method for obtaining secondary alcohols because of the inexpensive reagents and operational simplicity.Six chiral diamine ligands were synthesized from natural Ci nchona alkaloids ,quinine and cinchonine ,under mild conditions.These were first tested by asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone in iridium and rhodi 2um catalytic systems using 22propanol as the hydrogen source.Both the iridium and rhodium complexes of these ligands showed high activity for this reaction ,and the enantioselectivity was influenced deeply by the structure of the chiral ligands.The complexes of 92amino (92deoxy )epiquinine and 92amino (92deoxy )epicinchonine proved to be effective catalysts ,whereas their benzamides and 42chlorobenzamides provided only moderate ee.The Ir 2complex of 92amino (92deoxy )epicinchonine was also applied in the hydrogenation of seven aromatic ketone sub 2strates ,resulting in a high catalytic activity (80%～90%)and high enantioselectivity (95%～97%ee ,except 72%ee for 42chloroacetophenone ).This is the first case using Ci nchona alkaloids skeleton in the iridium cat 2alyzed asymmetric reactions.K ey w ords :Ci nchona alkaloid ;quinine ;cinchonine ;chiral diamine ligand ;chiral catalyst ;asymmetric transfer hydrogenation ;acetophenone 氢转移反应是在催化剂的存在下,由氢原子供体作助剂的重键还原反应[1].不对称氢转移反应利用异丙醇或甲酸作氢原子供体,在不用氢气或活性金属氢化物的情况下将潜手性酮还原为手性仲醇,第27卷第6期催 化 学 报2006年6月Vol.27No.6Chi nese Journal of CatalysisJ une 2006该反应具有操作简单、反应条件温和、成本低廉和安全等特点,已成为制备手性芳香仲醇最有效的方法之一[2].在药物合成中,手性芳香醇是异丙去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、托莫西汀、氟西汀和沙丁胺醇等二十多种手性芳香醇胺类药物必需的合成砌块.因此,不对称反应的研究近年来备受国内外化学工作者的关注[3～5]. 合成稳定、低成本和高效率的手性配体及催化剂的设计一直是不对称催化领域的核心任务之一,而发展新的催化体系,研究配体结构与催化性能之间的关系更具有重要的意义.在不对称氢转移反应手性催化剂的研究中,Alonso 等[6]设计的含β2氨基醇的22氮杂降冰片氨基甲醇的钌配合物,Li 等[7]合成的C 2对称膦氮配体的铱配合物,以及Hashiguchi 等[8]报道的含有β2二胺结构的Ru 2TsDPEN 催化体系都取得了较为满意的不对称催化效果. 天然产物金鸡纳生物碱分子中含有五个手性中心,具有价廉、易得、稳定和易于结构修饰等特点,在不对称合成中发挥着重要的作用.近年来,金鸡纳生物碱被广泛用作手性催化剂,手性配体,NMR 识别试剂和手性促进剂[9].在金属配合物催化领域,金鸡纳生物碱衍生物虽然在锇催化的Sharpless 二羟化反应[10]和氨羟化反应[11,12]中取得了巨大的成功,但是这些具有优秀骨架结构的生物碱衍生物配体与其它过渡金属形成的配合物催化剂催化不对称反应在国内外却很少报道. 本文以奎宁和辛可宁等(结构见图式1)金鸡纳生物碱为原料,在其结构的活性中心92位进行官能团转化引入氨基,并酰胺化形成苯甲酰胺和对氯苯甲酰胺,得到一系列手性二胺配体(各手性配体的结构见图式1),进而将配体与过渡金属Ir 和Rh 形成配合物,考察它们对潜手性芳香酮不对称氢转移反应的催化活性和不对称诱导作用,并比较了配体结构对对映选择性的影响.图式1 各种手性配体的合成及结构Scheme 1 Synthesis and structure of different chiral ligands1 实验部分1.1 试剂与仪器 奎宁和辛可宁为上海试剂二厂产品;甲磺酰氯、苯甲酰氯和对氯苯甲酰氯为Acros 试剂;对氯苯乙酮为Fluka 试剂;苯丙酮和苯丁酮为Aldrich 试剂;其余试剂为国产分析纯或化学纯试剂,使用前均经纯化处理. 使用的仪器有:四川大学科教仪器厂生产的XRC 21型显微熔点仪,温度计未经校正;美国PE 公司PER KIN 2ELM ER 343型自动旋光仪;美国Nicolet 公司IR 2750型红外光谱仪;美国Varian 公司INOVA 2400型核磁共振波谱仪(未作特殊说明时均以CDCl 3为溶剂,TMS 为基准物质);德国Bruker 公司Apex Ⅱ和ZAB 2HS 型质谱仪;德国Vario EL Ⅲ型元素分析仪;美国Waters 公司600E型高效液相色谱仪(Turbochrom 数据处理,检测波长220nm );日本Daicel 公司Chiralcel OJ ,OD ,OB 2H ,AD 和OD 2H 手性色谱柱.1.2 配体的合成 甲磺酸酯2a 的制备:以奎宁为原料,参考文献[13]制得2a ,产率为86%.IR (K Br ,cm -1):2940,1595,1510,1420,1346,1170,945,922,868,855,834,780. 甲磺酸酯2b 的制备:以辛可宁为原料,参考文献[13]制得2b ,产率为87%.IR (K Br ,cm -1):2938,1595,1509,1420,1347,1170,944,922,868,854,834,781.825催 化 学 报第27卷 92氨基(92脱氧)表奎宁3a的制备:将2a溶于27ml N,N2二甲基甲酰胺中,加入420mg(614 mmol)NaN3,在85～90℃搅拌21h.向反应液中加入20ml水,水相用30ml乙酸乙酯萃取3次.再用水洗有机层,无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂得红色胶状物.将上述粗产物溶解在无水甲醇(011 mol/L)中,加入10%Pd/C,室温下用高纯H2常压催化氢化直到反应完全(薄层层析法检测).反应液经短的中性Al2O3填充柱过滤,滤去不溶物,然后旋转蒸除溶剂.余物经快速柱层析(V(EtOAc)/V (MeOH)=10)分离得淡黄色油状物92氨基(92脱氧)表奎宁3a.产率82%.[α]25D=+83(c015, CHCl3),文献[14]报道[α]25D=+80(c111, CHCl3).IR(K Br,cm-1):3380,3290,2080, 2940,2860,1625,1600,1515.1H NMR:δ0180(m,1H),1126～1163(m,4H),2108(s, 2H),2127(m,1H),2177(m,2H),3102～3134 (m,3H),3197(s,3H),4157(d,J=1014Hz, 1H),4197(m,2H),5179(m,1H),7136～8105 (m,4H),8175(d,J=416Hz,1H).MS:m/z= 323(M+),207,188,136. 92氨基(92脱氧)表辛可宁3b的制备:以2b为原料,以与3a类似的方法得到92氨基(92脱氧)表辛可宁3b,为淡黄色油状物,产率65%.[α]25D=+ 103(c115,CHCl3),文献[14]报道产率为61%, [α]25D=+105(c110,CHCl3).IR(K Br,cm-1): 3380,3290,2940,2875,1590,1570,1510. 1H NMR:δ0186～1158(m,5H),2111(s,2H), 2123(m,1H),3105(m,5H),4179(d,J=1011 Hz,1H),5106(m,2H),5187(m,1H),7174～8136(m,5H),8191(d,J=416Hz,1H).MS: m/z=293(M+),157,136,108. 配体4a的制备:将485mg(115mmol)92氨基(92脱氧)表奎宁3a溶于25ml二氯甲烷和10ml三乙胺中,0℃下慢慢滴加25mg苯甲酰氯溶液(118 mmol溶于5ml THF中).滴加完毕,室温继续搅拌,用薄层层析跟踪反应(展开剂为V(EtOAc)/V (MeOH)=9),直到反应完全(约需要46h).反应完毕后,向反应液中加入25ml二氯甲烷稀释,有机相用10%的碳酸钠水溶液洗3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥.蒸除溶剂后,油状粗产物经快速柱层析(V(EtOAc)/V(MeOH)=10)得白色固体4a 450mg,产率81%.[α]20D=+26515(c110, CHCl3).IR(K Br,cm-1):3420,2938,2869, 1640,1565,1485.1H NMR:δ1140～1178(m, 3H),1181(br s,1H),2115(m,1H),2135(br s, 1H),2150～2160(m,1H),2172～2180(m,1H), 2191(m,1H),3116(m,1H),3157(m,1H), 3197(s,3H),5105～5110(m,2H),5197(ddd,J =1715,1014,710Hz,1H),6117～6125(m, 2H),7127～8176(m,10H).MS:m/z=427, 136,105. 采用与4a相同的方法及相应的酰氯分别制得4b～4d. 4b,黄色固体,产率75%.[α]20D=+5616(c 015,CHCl3).IR(K Br,cm-1):3420,2938, 2870,1650,1586,1475.1H NMR:δ0199～1115(m,1H),1129～1165(m,4H),2145～2165 (m,1H),2185～3113(m,4H),3196(s,3H), 5135(m,2H),5195(ddd,J=1710,1010, 615Hz,1H),6125(m,2H),7135～8102(m, 9H),8171(d,J=415Hz,1H).MS:m/z=461, 322,306,160,82. 4c,白色固体,产率83%.[α]20D=+25717(c 015,CHCl3).IR(K Br,cm-1):3320,2935, 2870,1670,1576,1487.1H NMR:δ0186～1108(m,1H),1138～1165(m,4H),2125～2136 (m,1H),2180～3110(m,5H),5115(m,2H), 5139(d,J=915Hz,1H),5195(ddd,J=1715, 1015,610Hz,1H),7135～8116(m,10H),8140 (d,J=816Hz,1H),8185(d,J=410Hz,1H). MS:m/z=397,276,262,157,136,105. 4d,淡黄色固体,产率73%.[α]20D=+25010 (c015,CHCl3).IR(K Br,cm-1):3320,2935, 1640,1515.1H NMR:δ0196～1109(m,1H), 1130～1170(m,4H),2125～2141(m,1H),2180～3115(m,5H),5112(m,2H),5139(br s, 1H),6195(m,1H),7125～8116(m,9H),8139 (d,J=716Hz,1H),8189(d,J=411Hz,1H). MS:m/z=397,276,262,157,136,105.1.3 芳香酮不对称氢转移反应 以RhCl3・3H2O和IrCl3・3H2O为原料,参考文献[15,16]制得[Rh(COD)Cl]2和[Ir(COD)Cl]2,产率分别为82%和44%.925第6期何 炜等:金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其在不对称氢转移反应中的催化作用表1 不同配体2金属催化体系对苯乙酮氢转移反应的催化性能Table 1 Catalytic performance of different ligand and catalystprecursor systems for asymmetric transfer hydro 2genation of acetophenoneLigand Catalyst precursor Y ield a (%)ee b (%)Configuration c3a [Rh (COD )Cl ]28790R 3a [Ir (COD )Cl ]28594R 3b [Rh (COD )Cl ]28193S 3b [Ir (COD )Cl ]28697S 4a [Rh (COD )Cl ]28550S 4a [Ir (COD )Cl ]28163S 4b [Rh (COD )Cl ]28157S 4b [Ir (COD )Cl ]28972S 4c [Rh (COD )Cl ]28855R 4c [Ir (COD )Cl ]29359R 4d [Rh (COD )Cl ]28065R 4d[Ir (COD )Cl ]28575RReaction conditions :0105mol/L solution of acetophenone (1mmol )in 22propanol ;ketone ∶Ir ∶ligand ∶KOH =100∶10∶10∶20(molar ratio );-20℃,48h.a Isolated yield ,the same below.bDetermined by chiral CP 2Cyclodex B 2236M column and chiralHPLC (Daicel Chiralcel OB 2H column ,hexane/i 2PrOH as elu 2ent ),the same below.cConfigurations were assigned by comparison with the sign of the specific rotation of the known compounds. 将Schlenk 瓶在真空泵减压下用酒精灯灼烧干燥,然后在N 2保护下冷却至室温.向其中加入0105mmol [Rh (COD )Cl ]2或[Ir (COD )Cl ]2,0110mmol 配体和20ml 脱氧异丙醇,室温搅拌30min ,反应物变为黄色透明溶液后加入0120mmol KOH ,再加入1mmol 芳香酮,在-20℃下搅拌直到反应完全(薄层层析法检测).用1mol/L 的HCl 将反应液调至p H =3,加入50ml 饱和食盐水,再用乙醚萃取,无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂后,粗产物用无水乙醚/石油醚快速柱层析分离,得芳香仲醇,反应式见图式2.图式2 芳香酮的不对称氢转移反应Scheme 2 Asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones(M Ir or Rh ,L ligand )2 结果与讨论2.1 手性配体合成方法的比较 关于配体3a 和3b 的合成,文献[14]报道是由奎宁或辛可宁在偶氮二羧酸二异丙酯存在下经过Mitsunobu 反应生成92位叠氮化合物,进而用三苯基膦还原,水解而得到.该方法的优点是所有反应过程采用“一锅煮”,缺点是产物复杂,分离纯化步骤极为繁琐,而且原料要用到叠氮酸的三氯甲烷或苯溶液,该溶液稳定性差,需要现场制备,并且需通过酸碱滴定确定其浓度. 本文首先用甲基磺酰氯活化金鸡纳碱的92位羟基,进而在二甲基甲酰胺中用固体叠氮化钠亲核进攻92位碳原子,生成相应的叠氮化合物,最后用10%Pd/C 常压催化氢化得到配体3a 和3b .改进后的方法操作简便,原料价廉易得,而且产率也明显得到提高.将所得的3a 和3b 分别与苯甲酰氯和对氯苯甲酰氯反应,即可方便地得到配体4a ～4d .2.2 不同配体对苯乙酮不对称氢转移反应的催化性能 首先,我们选用不对称氢转移反应的标准底物苯乙酮来对配体进行筛选,反应结果列于表1.结果显示,本文所设计的所有配体在氢转移反应中催化活性都较高,而且对映选择性与配体立体结构的关系也极为密切.92位氨基酰胺化的配体4a ～4d 的不对称诱导效果明显低于相应的92位伯胺类配体3a 和3b ,相对而言,苯环上带吸电子基团的酰胺化配体4b 和4d 稍好. 另外,奎宁的结构比辛可宁多一个甲氧基,它们衍生的配体(QN )2PHAL 在Sharpless 二羟化反应中表现出很大差异[9],而在不对称氢转移反应中甲氧基效应并不显著,不含甲氧基的3b 稍优于3a .比较手性配体与过渡金属Rh 和Ir 配位,原位生成的手性催化剂对不对称氢转移反应的催化性能发现,与Rh 配合物催化剂相比,Ir 配合物催化剂具有更高的催化活性和对映选择性.2.3 配体3b 对各种芳香酮不对称氢转移反应的催化性能 为了进一步考察该类手性配体的适用范围,我们将优选出的手性配体3b 的铱配合物用于其他芳香酮(苯丙酮、苯丁酮、苯异丁酮、对氯苯乙酮、对甲基苯乙酮和对甲氧基苯乙酮)的不对称氢转移反应中,结果列于表2.手性配体3b 与铱原位形成的配合物在7种芳香酮的不对称还原中均表现出很好的催化活性和立体选择性,化学产率为80%～90%,光学产率除对氯苯乙酮外,均大于或等于95%.该结果说明,在铱配合物2手性配体3b 氢转移催化体系中,底物的空间效应对催化活性和立体选择性的影响不大,而电子效应的影响相对较为明显.035催 化 学 报第27卷3 结论 以天然产物奎宁和辛可宁为原料,通过简便的方法设计合成了6个手性双胺配体,首次将其与Ir 和Rh配位并应用于芳香酮的不对称氢转移反应中.其中92氨基(92脱氧)表辛可宁3b的铱配合物催化效果最佳,而且在七种芳香酮的不对称还原中,均取得了较高的催化活性和对映选择性.对金鸡纳生物碱衍生物配体与过渡金属的配合物催化剂的回收和再利用正在研究之中.参考文献1 Zassinovich G,Mestroni G,G ladiali S.Chem Rev,1992, 92(5):10512 Noyori R,Hashiguchi S.Acc Chem Res,1997,30(2):97 3 Fujii A,Hashiguchi S,Uematsu N,Ikariya T,Noyori R.J A m Chem Soc,1996,118(10):25214 Zhou YB,Tang F Y,Xu H D,Wu X Y,Ma J A,Zhou Q L.Tet rahedron,2002,13(5):4695 刘培念,陈应春,邓金根,涂永强.有机化学(Liu P N, Chen Y Ch,Deng J G,Tu Y Q.Chin J Org Chem),2005,25(5):5986 Alonso D A,Guijarro D,Pinho P,Temme O,Andersson PG.J Org Chem,1998,63(8):27497 Li Y Y,Zhang H,Chen J S,Liao X L,Dong Z R,G ao J X.J Mol Catal A,2004,218(2):1538 Hashiguchi S,Fujii A,Takehara J,Ikariya T,Noyori R.J A m Chem Soc,1995,117(28):75629 K acprzak K,G awronski J.S ynthesis,2001,(7):96110 K olb H C,VanNieuwenhze M S,Sharpless K B.Chem Rev,1994,94(8):248311 Demko Z P,Bartsch M,Sharpless K L ett,2000, 2(15):222112 程司 ,张生勇,李晓晔,姜茹,南鹏娟.催化学报(Cheng S K,Zhang Sh Y,Li X Y,Jiang R,Nan P J.Chin J Catal),2005,26(7):62113 Roper S,Franz M H,Wartchow R,Hoffmann H M R.J Org Chem,2003,68(12):494414 Brunner H,Bugler J,Nuber B.Tet rahedron,1995,6(7):169915 Chatt J,Venanzi L M.J Chem Soc,1957,5:473516 Winkhaus G,Singer H.Chem Ber,1966,99(10):3610(Ed ChRH)135第6期何 炜等:金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其在不对称氢转移反应中的催化作用。
