手性药物的酶促合成

酶催化在手性药物合成中的应用摘要：近几年我国在生物技术发展迅速，其中酶在有机合成中的应用越加广泛，利用酶催化的不对称性可以合成许多手性分子，即利用酶促反应的高度立体、活性和区域选择性将前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物。

而当前我国市售的数千种合成药物中有30%以上为手性药物，由此可见酶催化作用在我国医药行业中发挥着十分重要的现实意义。

基于此，本文就酶催化在手性药物合成中的应用进行了分析。

关键词：酶催化；手性药物；合成引言酶催化反应是在常温、常压、近中性的条件下进行的一种生化反应，反应选择性强并且极为迅速，几乎没有副反应发生，催化效率极高，与工业催化相比，酶催化反应效率高出一千万甚至十万亿倍，因此其在手性药物的合成中也具有较高的优势。

一、有机介质中酶催化的基本原理生物酶的催化活性可以在水溶液、有机溶剂中发挥作用，据研究，当酶在有机溶剂中发生反应可以确保其蛋白质的天然折叠结构，同时，其在有机溶剂与在水溶液中的催化反应机理基本相同，即“酰基一酶”的催化机理。

但是就催化活性来说，包括其稳定性、专一性等方面则会根据溶剂的不同有着较大的差别。

据分析，酶的活性主要是受到酶分子上的水分的影响，因此溶剂中的水含量并不会影响其活动，由于酶的带电基团会和部分极性基团之间发生相互作用，所以在无水的情况下酶分子会形成一种非活性的刚性结构，其中微量的水分作为润滑剂，与这些功能团之间形成氢键，降低蛋白质多肽链折叠结构里带电基团之间的静电作用以及极性基团之间的偶极一偶极相互作用，最终可以有效的提高蛋白质结构的柔韧性和极化性。

二、酶催化在手性合物成中的应用（一）酶催化的不对称还原反应酶催化的不对称还原反应主要是还原分子中的酮基或碳碳双键，并以此形成特定结构型化合物，在其反应期间还需要有辅酶参与，比如NDA(H)及其相应的酸NADP(H)。

例如C=C双键的还原，以延胡索酸加成合成L一田东氨酸为例（图1）：图1（二）酶催化的不对称水解反应酶催化的不对称水解反应是手性药物合成中较为常见的一种防范，其可以通过控制立体选择性创造光学活性体，比如酯类化合物、环氧化合物的合成等方面。

14_手性药物的合成工艺及结构确证手性药物是指具有手性结构的药物，即分子中的官能团围绕一个手性中心呈现不对称的立体构型。

由于手性药物的立体构型对其治疗效果和副作用有重要影响，因此合成工艺和结构确证对于手性药物的研究和开发至关重要。

手性药物的合成工艺可以通过化学合成和生物合成两种方法来实现。

化学合成是利用有机合成化学方法，通过合成反应将手性药物从简单的原料合成而来。

生物合成则是利用生物体内的生物酶或酶类系统，通过生物催化合成手性药物。

化学合成手性药物的方法可以分为对映体选择合成和对映体分离两个步骤。

对映体选择合成是指通过合成方法和条件选择性地合成出其中一对映体。

通常采用手性诱导合成催化剂、手性配体或手性活化剂来实现对映体选择合成。

对映体分离是指通过物理或化学手段将混合物中的对映体分离出来。

常见的对映体分离方法包括晶体分离法、对映体选择性液体相分配法、高效液相色谱法等。

生物合成手性药物的方法主要利用生物体内的特定酶催化进行。

生物体内许多酶能够选择性地催化对映体合成，从而合成手性药物。

例如，利用酶的催化作用，可以将非手性底物在酶的作用下选择性地转化为手性产物，实现手性药物的生物合成。

手性药物的结构确证是指通过物质分析技术来确定手性药物分子的立体构型。

常见的结构分析方法包括X射线单晶衍射、核磁共振（NMR）方法、红外光谱（IR）方法等。

这些方法能够准确地确定手性药物的空间构型，从而帮助研究人员更好地理解其药效和毒性。

总之，手性药物的合成工艺和结构确证对于药物研究和开发具有重要意义。

合成工艺的研究能够提供一种可行的方法来合成手性药物，而结构确证的研究则能够帮助科研人员更好地理解手性药物的作用机制，从而为药物研发提供指导和依据。

不断发展和完善手性药物的合成工艺和结构确证方法，将有助于优化手性药物的合成过程和提高其治疗效果，从而更好地满足临床需求。

手性药物的合成与拆分的研究进展手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。

手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。

对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。

目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl1由天然产物中提取天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。

如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。

天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。

2手性合成手性合成也叫不对称合成。

一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。

手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。

如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。

手性合成是获得手性药物最直接的方法。

手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。

酶催化合成手性药物手性药物是一类非常特殊的生物活性物质，它们具有独特的化学结构和非常复杂的生物活性，常常是一种手性异构体，其中一种具有治疗作用，而相反手性异构体则可能具有毒性。

因此手性药物的制备和纯化显得尤为重要和困难，而酶催化合成手性药物则成为了一种重要的手段。

酶是一种天然的催化剂，它具有高效、专一性、选择性、可控性等特点，因而被广泛地应用于生物化学、工业化学、药物化学领域，尤其是在手性药物合成中，酶催化技术具有独特的优势。

酶催化合成手性药物的基础是手性催化反应，即利用手性催化剂（如酶）来催化手性化合物之间的化学反应。

在手性催化反应中，不同手性异构体间的反应速率和结构是有区别的，可以实现对手性化合物的不对称合成。

酶催化合成手性药物的中心在于利用手性酶对手性底物进行催化反应，使其产生高对映选择性的产物。

酶催化合成手性药物的过程一般包括两个主要步骤：手性底物酶催化反应和后处理。

手性底物酶催化反应是酶催化合成手性药物的核心环节。

在这个过程中，酶催化剂发挥其专一性和高效性的作用，选择性地催化目标底物产生高对映选择性的产物。

目前常用的酶催化剂主要有酯酶、脱氢酶、转移酶、氨化酶、羟化酶等。

同时，为了进一步提高手性药物合成的效率和选择性，有时还需要对酶进行改造和工程。

后处理是将反应产物中残留的杂质从目标产物中分离出来的过程。

这个过程主要涉及产物分离、纯化和析出等步骤。

通常使用液-液分离、毒性除去、分子筛分离等方法来分离产物中的杂质，然后通过萃取、结晶、蒸馏等方法来纯化产物，最终通过浓缩和干燥等方法在产物中析出目标化合物。

酶催化合成手性药物的应用非常广泛。

例如，世界上最大的口服降糖药物甲磺酸二甲双胍就是通过酶催化合成而成，而亚洲唯一的口服抗癌药物伊立替康也是通过酶催化合成而成。

酶催化技术还可以用于制备氨基酸、植物生长调节剂、医疗诊断试剂等领域。

不过，酶催化合成手性药物还面临着一些挑战和难点。

例如，大多数酶的稳定性较差，容易受到反应条件的影响而失去活性；酶催化反应有时处于平衡状态，需要借助其他手段来促进反应的进行和产物的析出；还有一些合成路线非常复杂，需要进行多步反应，在每一步反应中对催化剂和反应条件进行反复优化。

生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。

生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。

通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。

微生物是生物催化中常见的有机催化剂。

其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。

自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。

微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。

微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。

到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。

生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。

在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。

使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。

生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。

这是一种环境友好的合成方法[4]。

2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。

手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。

人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。

化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。

例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。

它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。

手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。

生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。

构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。

在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。

由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。

手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。

这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。

药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。

手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。

自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。

综述与专论酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用王峥，周伟澄(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，本文按化学反应类型综述了酶催化的水解、酰化、还原、氧化和还原氨化这5种反应在手性药物合成中的应用，重点强调立体选择性。

关键词：酶催化；手性药物；合成；应用；综述中图分类号：R499文献标识码：A文章编号：1001-8255(2006)07-0498-07酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，与经典的有机合成相比，酶催化的反应条件温和，立体选择性好，可避免因反应条件苛刻而导致的消旋化、异构化及重排等副反应[1 ]。

三废污染较少，被称为绿色化学。

此外，作为反应催化剂的酶可循环使用。

目前，工业用酶大部分来自微生物，少数来自植物和动物，也可通过基因工程和蛋白质工程等现代生物技术大规模生产，具有广阔的应用前景和商业价值。

本文通过酶催化的化学反应类型综述其在手性药物合成中的应用，重点强调其立体选择性。

1 水解反应水解反应在酶催化手性合成中应用最为广泛，酯、环氧化物等可通过酶的立体选择性水解、分离得到光学纯的单一异构体。

此类反应一般在水中进行，有时也加入有机溶剂以增加底物的溶解度，溶媒的水分子参与反应。

1.1 阿巴卡韦的合成阿巴卡韦(abacavir，1)是由GlaxoSmithKline 公司研发的核苷类抗病毒药物，临床上用于治疗HIV 感染。

1 含有两个手性碳原子，有4 个立体异构体，其中(1S,4R)- 型为药用，有多种合成途径[2]。

用环戊二烯和乙醛酸经Diels-Alder 加成和酰化反应主要得一对对映体(1R,4S,5R)和(1S,4R,5S)-4-endo-4- 丁酰氧基-2- 氧杂双环[3.3.0]辛-7- 烯-3- 酮(4a 和4b)，脂肪酶Amano PS 能选择性水解4a 得(1R, 4S,5R)- (－)-4-endo-4- 羟基-2- 氧杂双环[3.3.0]辛-7- 烯-3- 酮( 3 a ) [ 3 ] ，而4b 不被水解。

有机化学中的手性分子合成和反应机理探究有机化学是研究碳和碳氢化合物的化学性质和反应机理的科学。

在有机化学中，手性分子合成和反应机理一直是研究的重点和难点。

本文将从手性分子合成方法、手性控制机理以及手性反应机理三方面来探究有机化学中的手性分子合成和反应机理。

手性分子合成方法手性分子合成方法是指通过某些技术手段合成手性分子的方法。

手性分子是指分子无平面对称的有机化合物，包括左旋和右旋两种异构体。

这两种异构体在物理性质和化学性质上大多数相同，但具有不同的光学活性和生物活性。

因此，在制药工业、医学和生物化学等领域中，手性分子合成和分离技术具有重要的应用价值。

1. 使用手性试剂使用手性试剂是最常见的手性分子合成方法之一。

这种方法是通过引入手性试剂作为催化剂或反应物，使得反应生成手性产物。

例如，使用手性催化剂对酮和胺进行不对称氢化反应时，得到的产物是具有手性的药用原料。

2. 利用手性分离技术手性分离技术是指通过物理或化学手段分离出手性异构体的方法。

例如，利用手性柱层析技术可以从混合物中分离出左旋或右旋的手性分子。

这种方法适用于制备单一左旋或右旋手性产物。

3. 利用生物酶催化合成利用生物酶催化合成是指通过利用酶催化合成反应合成手性产物。

例如，利用乳酸脱氢酶酶催化反应可以从混合物中分离出单一的左旋或右旋乳酸。

手性控制机理手性控制机理是指通过对反应条件、反应介质等参数的调控，实现手性产物选择性合成的原理。

手性控制机理与化学反应机理密不可分，是手性分子化学研究的核心。

1. 手性接受位手性接受位是指分子中的一个具有局部手性的结构单元，在反应过程中控制产物的手性产生。

这类手性接受位包括手性中心、手性手性识别结构、手性水解和催化位等。

例如，利用手性中心结构的左旋木糖为反应物可以得到单一的左旋产物。

2. 手性识别机制手性识别机制是通过手性成对反应中参与的手性分子之间的相互作用来实现手性控制的原理。

例如，利用具有拟手性的锂盐对酰亚胺进行加成反应，可以得到高对映选择性的手性产物。

手性诱导反应合成手性药物的重要途径手性药物是由手性分子构成的，它们具有极高的生物活性和选择性。

由于手性分子的性质与其立体异构体有着重要的区别，合成手性分子成为了药物合成领域的研究重点之一。

而手性诱导反应则是合成手性药物的重要途径之一，通过选择性引入手性诱导剂，可以实现对手性药物的高度不对称合成。

本文将阐述手性诱导反应在手性药物合成中的重要性以及其应用情况。

一、手性诱导反应的基本原理手性诱导反应是一种通过引入具有手性信息的试剂或催化剂来实现不对称合成的方法。

在手性诱导反应中，手性诱导剂通过与底物的相互作用，使得反应具有高度不对称性。

手性诱导剂可以通过多种手段引入，例如手性配体、手性催化剂等。

这些手性诱导剂与底物之间的相互作用会导致形成特定的立体异构体，从而实现对手性药物的不对称合成。

二、手性诱导反应在手性药物合成中的应用手性诱导反应在手性药物合成中具有广泛应用。

以下将介绍一些典型的手性诱导反应。

1. 锁合反应锁合反应是一种常见的手性诱导反应，通过使用手性诱导剂和底物发生键环形成反应，实现对手性药物的合成。

锁合反应可以利用手性诱导剂的特性，选择性地控制反应的立体构型，从而合成特定的手性药物。

2. 亲核加成反应亲核加成反应是一种重要的手性诱导反应。

在亲核加成反应中，亲核试剂与底物发生加成反应，形成手性产物。

通过选择性引入手性诱导剂，可以控制反应的立体选择性，得到所需的手性产物。

3. 金属催化反应金属催化反应是手性诱导反应的另一种重要形式。

在金属催化反应中，手性催化剂与底物形成配位共价键，并催化底物的转化。

通过合理设计手性催化剂的结构，可以控制反应的立体选择性，实现对手性药物的合成。

4. 生物催化反应生物催化反应是指利用酶或微生物催化底物的转化反应。

酶或微生物具有极高的手性选择性，通过选择性引入手性底物，可以实现不对称合成手性药物。

生物催化反应在实际的药物制备中得到了广泛应用。

三、手性诱导反应的优势和挑战手性诱导反应在手性药物合成中具有明显的优势。

手性分子的合成方法及研究进展学号：班级：姓名：摘要：本文主要将手性药物的合成方法分为了两大类，并分别列举了一些方法，其中详细介绍了手性源合成以及酶法获得手性化合物两种方法，并通过对方法的介绍简述了手性化合物的研究进展。

关键词：手性化合物、合成、研究进展手性是自然界最重要的属性之一，分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。

同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质,而且它们具有不同的生物活性，比如在药理上,药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等,均和药物的立体化学有关；手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。

获得手性化合物的方法，不外乎非生物法和生物法两种。

一、非生物法非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要包括不对称合成法、手性源合成、选择吸附拆分法、结晶法拆分、化学拆分法、动力学拆分、色谱分离等。

下面主要介绍手性源合成：手性源合成或者手性底物的诱导，该方法被称为第一代手性合成方法,亦称为底物控制法。

它是通过底物中原有手性的诱导，在产物中形成新的手性中心。

可简略表述为：原料为手性化合物A*，经不对称反应,得到另一手性化合物B*，即手性原料转化为反映产物。

美国Scripps 研究所Wong等曾报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸的方法，该方法便是极其巧妙的利用了手性源合成。

阿拉伯糖是一个醛糖，它开环后的醛基与氨基化合物得到Schiff 碱中间体，硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于Schiff碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物中间体，氨基用酸酐保护，总产率55%, de%为99%。

烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行1,3偶极环加成，得到氮氧五元环化合物，加成过程立体选择性较好，90%的产物是立体控制的。

氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到西佛碱中间体，水解后即得到L-N-乙酰神经氨酸（如图）。

二、生物法生物催化主要是指采用天然化合物、酶催化或微生物催化来获得手性化合物，它主要包括从天然物中提取、酶法获得手性化合物、微生物法获得手性化合物、应用催化抗体获得手性化合物、应用现代生物技术获得手性化合物等。

有机合成中的手性合成方法手性合成方法，广义上指通过特定手性试剂或手性催化剂，将无手性化合物转化为手性化合物的合成方法。

在有机合成中，手性合成方法有着重要的地位和应用价值。

本文将介绍几种常见的手性合成方法，包括化学合成、生物合成和不对称催化等。

1. 化学合成化学合成方法是最常见的手性合成方法之一。

在化学合成中，通过反应条件的选择以及手性试剂的引入，可以将无手性物质转化为手性物质。

其中，手性催化剂的应用更加普遍。

手性催化剂可以通过控制反应物的选择性和立体构型，促使反应只进行一种手性。

常见的手性催化剂包括金属有机络合物和手性有机分子。

2. 生物合成生物合成是利用生物微生物、细胞或酶催化反应进行手性合成的方法。

生物合成方法具有环境友好、反应条件温和等优点，并且可以得到高立体选择性的产物。

在生物合成中，酶催化反应是一种常见的手性合成方法。

酶催化反应能够以高立体选择性、高效率地促进反应进行，得到手性产物。

3. 不对称催化不对称催化是一种常用的手性合成方法，通过引入手性催化剂，可以实现对无手性反应物的手性选择。

不对称催化方法化学反应的效率高、产物的立体选择性好。

不对称催化方法在医药、农药和化学材料等领域有着广泛的应用。

常见的不对称催化方法包括手性配体与金属离子配位，手性催化剂与底物之间的非共价作用等。

手性合成方法是有机合成中的重要分支，具有重要的应用价值。

通过选择合适的手性合成方法，可以高效、高选择性地合成手性化合物。

随着对手性产物应用需求的增加，对手性合成方法的研究和发展也在不断进行。

相信在未来，手性合成方法将在有机合成领域发挥更加重要的作用。

总结：本文介绍了有机合成中的手性合成方法，包括化学合成、生物合成和不对称催化。

手性合成方法在有机合成中起着重要的作用，通过合适的手性合成方法，可以高效地合成手性化合物。

随着对手性产物应用需求的不断提高，对手性合成方法的研究和应用也在不断发展。

相信手性合成方法将在有机合成领域发挥更加重要的作用。

微生物酯酶催化合成假)一3一羟基丁酸乙酯宣磊。

郑建永。

何耀莹。

汪钊(浙江工业大学生物与环境工程学院，浙江杭州，310014)摘要：光学纯3一羟基丁酸乙酯(E H B)是重要有机中间体，可用以制备多种手性药物。

以实验室保藏的巨大芽孢杆茵W Z009催化不对称水解反应合成光学纯(R)一3一E H B。

考察了温度，pH，底物浓度、茵体添加量和拆分时间等因素对酶促反应的影响。

确定最佳工艺条件为：温度T=-30oC，pH=7．0，底物浓度为1％(质量体积比)，茵体添加量为0．25g／10m L。

在该条件下，反应2h后，转化率为55．5％，(R)一3一EH B e．e．，值达到99％以上，E值能达到66。

巨大芽孢杆菌W Z009细胞具有较好的操作稳定性，可重复批次使用。

该酶法制备(R)一3一E H B工艺具有良好的工业应用前景。

关键词：手性；(R)一3一羟基丁酸乙酯；水解；拆分M i cr obi al est er at e cat al yzed s ynt hes i sof(R)一et hyl一3一hydr oxybut yr at eX U A N L ei，Z H E N G Ji an-yong，H E Y ao—yi ng，W A N G Z ha o(C ol l ege of B i ol ogi cal&Envi r onm ent al E ngi ne er i ng，Zhej i ang U ni ver s i t y of T e chnol ogy，H angzhou310014，C hi na)A bst r a ct：A s a phar m a ceut i ca l i nt er m ed i at e，opt i cal l y pu r e et hyl-3-hydr oxybut yr at e(3-E H B) pl ays a n i m por t ant r ol e i n t he pr e par a t i on of m a ny ki nds of nat ur a l pr oduct s and phar m aeeut i cs．I n t hi s t hes i s，a ne w m et hod of r es ol ut i on of僻)-3-E HB by t he cel l s of B aci l l us m egat er i um W Z009w as st udi ed．Sever al f act or s of t hi s enzym e-cat al yt i c hydr o l ysi s r eact i on w e r e i nves t i gat ed．T he enant i om e t r i c exc es s of(R)-3-EH B r ea ched99．9％w hi l e t he conver si on r a t e w as55．5％an—der t he opt i m al r eact i on condi t i ons：30oC，pH7．0，僻，$-3-E H B1％，Baci l l us m egat er i um W Z0090．25g／10m L．and r eact i on t i m e2h．T he cel l s c oul d be r e use d up t o a t l eas t5t i m es t o i ncr e ase t he yi el d．Thi s r e sear ch paved t he w ay f or econom i c pr e par a t i on of(R)-3-EH B．K ey w or ds：chi r al i t y；氓)-et hyl-3-hydr oxybut yr at e；hydr ol ysi s；r esol ut i on手性酯具有特定官能团，是合成手性药物、手性农用化学品以及香料等物质的重要中间体【l】。

手性药物的合成与药理学研究手性药物是指分子具有手性结构的药物，即分子存在对映异构体。

这些异构体在化学、物理和生物活性上都具有不同的性质。

因此，手性药物的合成和药理学研究对于药物设计和开发具有重要意义。

手性药物的合成需要考虑到对映异构体的选择性合成。

常用的合成方法包括手性诱导、手性催化和手性分离等。

手性诱导是指通过引入手性辅助基或手性诱导剂来实现对映异构体的选择性合成。

手性催化是指利用手性催化剂催化反应，实现对映异构体的选择性合成。

手性分离是指利用手性柱层析、手性萃取等方法将对映异构体分离纯化。

手性药物的药理学研究主要涉及到对映异构体的生物活性和代谢动力学等方面。

由于对映异构体在生物体内代谢过程中的差异，其生物活性和毒副作用也会有所不同。

因此，对映异构体的药理学研究对于药物的安全性评价和合理用药具有重要意义。

在临床应用中，手性药物的对映异构体往往会表现出不同的药效学和药代动力学特征。

其中一种对映异构体可能会表现出更好的治疗效果，而另一种则可能会引起更严重的不良反应。

因此，对于某些手性药物，选择正确的对映异构体是非常重要的。

例如，西布曲明是一种临床广泛应用的5-羟色胺再摄取抑制剂，其两个对映异构体在药代动力学和药效学方面存在差异。

其中S-西布曲明具有更强的5-HT再摄取抑制作用，而R-西布曲明则具有较强的去甲肾上腺素再摄取抑制作用。

除了以上提到的例子外，还有很多其他手性药物在临床应用中也存在着对映异构体的问题。

因此，对于这些药物，需要进行深入的药理学研究和合理用药指导。

总之，手性药物的合成和药理学研究是药物设计和开发中不可或缺的一部分。

通过对对映异构体的选择性合成和深入的药理学研究，可以为临床提供更加安全、有效、合理的治疗方案。

手性药物药学研究技术指导原则手性药物指的是具有手性的化学结构的药物，即分子中存在手性中心。

手性药物由于其分子结构的对称性差异，其对生物体的效果可能会有差异。

因此，在药学研究中对手性药物的研究技术需要遵循一些指导原则。

下面将介绍手性药物药学研究技术的指导原则。

首先，对手性药物进行制备时，应该尽量合成纯异构体或者特定的单一异构体。

由于手性药物的两个异构体可能具有不同的药效和药代动力学性质，同时可能产生不同的副作用和毒性。

因此，在药学研究中应该尽量制备纯异构体或者特定的单一异构体，以确保药物的安全性和有效性。

其次，在手性药物的分析过程中，应该对其进行手性分析。

手性分析是用来确定手性药物中两个异构体的相对含量和化学结构差异的方法。

常用的手性分析方法包括手性色谱、手性质谱、核磁共振等。

通过手性分析可以了解手性药物的药理学和药代动力学性质，为药物的优化设计提供依据。

此外，在手性药物的体内代谢研究中，应该考虑手性药物的代谢途径和代谢产物的手性。

手性药物在体内往往经历酶催化的代谢反应，例如氧化、还原、水解等。

代谢产物的手性可能不同于母药，因此需要对药物代谢产物进行手性分析，了解其影响药物活性的机制。

另外，手性药物的药效和毒性研究也需要考虑其对手性异构体的选择性。

手性药物的二异构体可能具有不同的药效和毒性。

在药效研究中，需要通过体内和体外实验确定不同手性异构体的活性差异。

在毒性研究中，需要考虑不同手性异构体的毒性差异，以及可能的药物-手性异构体间的相互作用。

最后，对于手性药物的制剂研究，需要考虑拆分和搭桥剂型的选择。

一些手性药物具有类似的药代动力学性质，但在药效上可能存在差异。

在制剂研究中，可以通过拆分和搭桥剂型来调节手性药物的药效。

拆分剂型是将手性药物分开使用，搭桥剂型是将两个手性异构体组合在一起使用。

通过选择合适的剂型，可以调节手性药物的药效，提高治疗效果。

总结起来，手性药物药学研究技术的指导原则包括尽量制备纯异构体或特定单一异构体、进行手性分析、考虑手性药物的代谢和代谢产物的手性、考虑手性异构体对药效和毒性的影响，并在制剂研究中选择合适的剂型。

酶催化法在手性药物合成与拆分中的应用林传行综述，周宝宽审校（天津医科大学化学教研室，天津 300070）关键词：酶催化法；手性合成；手性拆分2010年,在医药工业中，化学药物销售超过7000亿美元，具有光学活性的手性药物（chiral drug）约占全部化学药40%～50％，规模约3，200亿美元［1］。

而这一发展趋势的内在驱动力来自于单一对映体手性药物，因此,获得单一对映体手性药物成为关键。

由于酶中心本身是一个不对称结构，且有高选择性，单一性强，产品光学纯度高，能在温和条件下高效、专一地催化各种生物化学反应。

因而，研究表明,酶催化法对手性药物的合成与拆分是一种有效的方法,具有广泛的应用前景。

1。

酶催化法对手性药物的合成酶催化法对手性药物的合成就是以酶作催化剂合成高对映体过剩值(enantiomeric excess，ee)和好收率的单一对映体，即利用酶促反应的高度立体、活性和区域选择性将前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物，该法反应条件温和、高效率、无毒性和环境污染符合绿色化学。

目前，该法在手性药物合成中主要用于催化4种类型的反应：不对称还原；不对称水解及其逆反应；不对称氧化；裂解反应。

1。

1酶催化法的不对称还原反应该法就是将分子中的酮基或碳碳双键立体的还原产生特定结构型化合物的反应。

刘湘等［2］研究了利用酵母细胞中所含的酶催化芳香酮的不对称还原反应，考察其产物（S）-1-苯基乙醇的对映性选择的影响,同时他们还考察了芳香酮结构对产物对映性的影响。

Jing等［3］通过基因工程构建重组菌的方法,克隆了来自掷孢酵母的醛还原酶基因，发现重组菌的酶活性是从掷孢酵母直接提取纯化的酶的15倍。

他们将重组酶用来不对称还原4-氯—3—羰基乙酸乙酯(Ethyl 4—chloro—3-oxobutanoate，COBE），将其还原成(R)-或(S)—4-氯-3-羟基丁酸乙酯（Ethyl 4-chloro-3—hydroxy—butanoate，CHBE），显然产率和ee值都有所提高,产率为98.5，ee值为99％。

手性药物及其不对称催化合成摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。

1.手性及发展手性药物的意义手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。

手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。

就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。

作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。

在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。

因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。

在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。

当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。

手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。

药物合成中的不对称合成反应药物合成是一项关键而复杂的任务，要制备出具有高效性和低副作用的药物，需要借助合成化学的手段。

在药物合成过程中，不对称合成反应是一项非常重要的技术。

不对称合成反应能够提供手性药物的纯度和选择性，极大地促进了药物合成领域的发展。

不对称合成反应是指在反应中产生手性物质的过程。

手性在化学中是指分子不重叠的非对称性，类似于人类的左手和右手。

在合成手性药物中，左手和右手的分子结构往往呈现截然不同的化学性质和生物活性。

因此，制备手性化合物是药物化学的重要环节。

不对称合成反应的重要性在于能够选择性地合成所需的手性产品。

常见的不对称合成反应有一些经典的方法，如催化不对称合成、酶催化不对称合成和手性合成等。

这些反应不仅能够在反应体系中实现手性选择，而且能够高效地合成手性药物。

下面我将介绍其中几种常见的不对称合成反应。

首先是催化不对称合成。

催化不对称合成是利用手性催化剂来实现对手性产品的选择性制备。

手性催化剂是一种分子或配合物，具有特殊的空间构型，能够诱导反应物以特定的手性产物结构进行反应。

催化不对称合成广泛应用于合成立体化合物，特别是药物合成中。

例如，金属催化的不对称氢化反应、不对称亲核取代反应、不对称Michael加成反应等都是常用的手性催化合成方法。

其次是酶催化不对称合成。

酶催化是一种生物催化反应，利用酶作为催化剂来实现不对称合成。

酶是生物体内的一类特殊蛋白质，具有高度的立体选择性和活性。

通过使用适当的酶催化剂，可以在反应过程中选择性地合成手性分子。

酶催化不对称合成已经成为现代药物化学领域的重要手段。

例如，利用酶催化反应合成手性氨基酸和糖类物质已经广泛应用于药物合成中。

最后是手性合成。

手性合成是指通过合成方法来合成手性分子的过程。

手性合成是制备手性杂化物的重要方法，通过设计反应条件和合成路线，可以高效地合成所需的手性产物。

手性合成方法有很多，如手性合成试剂、手性分离和手性转化等。

手性合成反应在药物合成中是不可或缺的一部分。

有机化学中的手性合成方法手性合成是有机化学中的一项重要研究内容，旨在合成具有手性的有机分子。

手性分子是指具有非重叠镜像对称性的分子，也被称为旋光异构体。

手性合成方法的发展对于制备手性药物、农药和化学品等具有重要意义。

本文将介绍几种常见的手性合成方法。

1. 采用手性诱导剂合成手性分子手性诱导剂在手性合成中起着至关重要的作用。

通过选择具有手性诱导剂的底物或催化剂，可以有效地控制手性产品的生成。

手性诱导剂可以是具有手性反应中心的有机分子，也可以是具有手性配体的金属催化剂。

例如，氧化还原反应中使用手性醇或手性氨基酸作为还原剂或催化剂，可以获得手性醇或手性氨基酸的合成。

2. 手性催化剂的应用手性催化剂是一类具有手性配体的金属催化剂。

它们可以在不改变底物结构的情况下，通过控制催化剂的手性结构，使得手性产物优先生成。

手性催化剂广泛应用于不对称合成中，例如还原、加氢、氧化、酯化和烯烃的不对称合成等。

通过优化催化剂的结构和反应条件，可以有效地提高手性产物的产率和选择性。

3. 手性衍生物的合成手性衍生物是通过对手性分子进行化学修饰而得到的。

通过对手性分子进行选择性的功能团转化或官能团修饰，可以改变手性分子的化学性质和反应活性。

手性衍生物的合成常用的方法包括手性酯化、手性取代和手性位选择。

通过合理设计反应条件和催化剂的选择，可以高效地合成手性衍生物。

4. 手性配体的应用手性配体是一类具有手性结构的有机分子，广泛应用于金属催化反应中。

手性配体与金属形成手性配合物，可以在催化反应中起到固定金属位置和调节反应速率的作用。

手性配体的结构和对应的金属离子选择可以通过调节催化剂的手性结构，来控制产物的手性。

手性配体可以通过手性合成方法或者手性拆分的方法进行合成。

5. 化学动力学拆分化学动力学拆分是一种实验手段，通过改变反应条件来实现对手性化合物的分离。

主要基于手性分子在不对称催化反应中的反应速率差异。

通过优化反应条件、催化剂和底物结构，可以将手性化合物分离成对映异构体。

有机化学中的手性诱导合成反应是近年来研究最为活跃的领域之一。

它在制备手性分子中起着重要的作用。

手性分子是指分子中存在不对称的中心，包括手性药物、生物活性分子等。

手性诱导合成反应是根据手性诱导剂的作用机理来实现特定手性的合成。

本文将介绍手性诱导合成反应的基本原理、分类和应用现状。

一、手性诱导合成反应的基本原理手性诱导剂是指具有手性的分子，在催化剂或者反应中起到诱导手性选择性的作用。

手性选择性是指在反应中优先形成特定手性的产物。

手性诱导剂能够通过非共价作用（如氢键、范德华力等）或者共价作用（如配位作用、亲核作用等）引导反应分子中的极性或非极性部分向特定方向进行反应，从而选择性地生成特定手性的产物。

二、手性诱导合成反应的分类手性诱导合成反应可分为两类：1.外消旋手性诱导（ES）；2.内消旋手性诱导（IS）。

1.ES反应外消旋手性诱导（ES）是指手性诱导剂与反应物之间的氢键作用、范德华力作用等非共价作用引导反应物的部分绝对立体构型经过不对称变化，形成单一、特定手性的产物。

ES反应中最常见的有机小分子手性诱导剂是卡门氨（Camphor imine），其结构如下：在这个分子结构中，氮原子上带有孤对电子，它与反应中的试剂发生氢键作用，通过卡门环的限制效应，使得产生了限制性同构体，最终合成出一个具有单一手性的产物。

ES反应中产物选择性高，合成容易，但是对于反应物的立体结构要求十分严格，此类反应中的手性诱导剂分子较大，分子间作用较弱，因此手性选择性一般较低。

2.IS反应内消旋手性诱导（IS）是指手性诱导剂通过共价配位能力，以及手性诱导剂自身的手性和反应物之间的相互作用（如共价键形成、亲核作用等），以一定的手性优势引导反应物形成相应手性的产物。

IS反应常常利用手性诱导剂中的手性基团（如手性催化剂思蒂盐、手性路易斯酸等）实现，这些手性基团中包含具有手性的原子、基团或者环状结构，通过共价作用和非共价作用与反应物发生相互作用，从而引导反应分子选择性发生手性诱导反应，产物的手性选择性一般较高。