下载文档原格式
考情分析>>属药物化学范畴，补充药物化学的基础知识；>>预测考试分值：12～18分；>>难度较大，内容基础，知识点零碎。
>>建议：熟读重点，诵记，模糊理解。
主要化学元素碳C，氢H；烷、烃、碳链、碳环（火字旁，脂溶性）；杂原子：氧O、氮N、硫S、磷P（含杂原子环叫杂环）；卤素：氟F、氯Cl、溴Br、碘I；金属：钠Na、钾K、银Ag、铂Pt。
酸碱反应成盐酸根：盐酸HCl、硫酸H2SO4、硝酸HNO3、磷酸H3PO4。
酸碱中和。
酸碱中和反应，成盐，增加了水溶性。
但起药效的不是盐。
如盐酸吗啡的药效来自吗啡，青霉素钠的药效来自青霉素，氢溴酸右美沙芬、酒石酸美托洛尔，马来酸氯苯那敏，氨茶碱。
盐就是个给药形式，类似胶囊壳和过河的桥，过河拆桥。
基本母核结构甲基-CH3、乙基-CH2CH3正丙基-CH2CH2CH3、异丙基（有分叉）-CH（CH3）2天干：甲1、乙2、丙3、丁4、戊5、己6、庚7、辛8、壬9、癸10。
十以后直接数字，如十二烷基硫酸钠。
为简化，复杂化学结构通常不显示C和H。
但也可以显示。
伯胺R-NH2、仲胺R2-NH、叔胺R3-N、季铵R4-N+。
基本母核结构酯化反应，羧酸+醇/酚→酯。
酯水解反应，酯→羧酸+醇/酚。
两个苯环骈合称萘，三个苯环平行骈合称蒽（一苯二萘三蒽）很多药物结构中含有苯（撑起骨架结构）萘丁美酮、普萘洛尔。
硫氮杂蒽，吩噻嗪，丙嗪，奋乃静唑含N，噻含S，噁含O；咪咪有2个西咪替丁（咪唑），磺胺甲噁唑（噁唑）秦（嗪）始皇平定（啶）六（六元环）国氟尿嘧啶（嘧啶，咪，2个N）通用名化学名化学结构母核结构主要用途氨苄西林6-[D-（-）2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水合物β-内酰胺环抗生素抗菌药盐酸环丙沙星1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物喹啉酮环合成抗菌药地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮苯并二氮环中枢镇静药尼群地平2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1,4-二氢吡啶环降压药萘普生（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸萘环非甾体抗炎药醋酸氢化可的松11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯孕甾烷肾上腺皮质激素类抗炎药格列本脲N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺苯磺酰脲降糖药阿托伐他汀7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯氨基羰基）-5-（2-异丙基）-1-吡咯基]-3,5-二羟基-庚酸吡咯环降血脂药阿昔洛韦9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤鸟嘌呤环抗病毒药盐酸氯丙嗪N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐吩噻嗪环抗精神病药A型题氯丙嗪（结构如下）的化学名为（）A.2-氯-N,N-二甲基-10H-苯并哌唑-10-丙胺B.2-氯N,N-二甲基-10H-苯并噻唑-10-丙胺C.2-氯N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺D.2氯-N,N-二甲基-10H-噻嗪-10-丙胺E.2氯-N,N-二甲基-10H-哌嗪-10-丙胺『正确答案』C『答案解析』氯丙嗪含有吩噻嗪环。
药物的结构与药物作用[多项选择题]1、药物或代谢物可发生结合反应的基团有A.氨基B.羟基C.羧基D.巯基E.杂环氮原子参考答案：A,B,C,D,E参考解析：本题考查药物发生第Ⅱ相生物结合代谢的反应基团。
药物或代谢物可发生结合反应的基团有：氨基、羟基、羧基、巯基和杂环氮原子。
故本题答案全部正确，应选ABCDE。
[材料题]2、A.还原代谢B.水解代谢C.N-脱乙基代谢D.S-氧化代谢E.氧化脱卤代谢[配伍选择题]1.利多卡因主要发生参考答案：C参考解析：暂无解析，请参考用户分享笔记[配伍选择题]2.普鲁卡因主要发生参考答案：B∙参考解析：暂无解析，请参考用户分享笔记[配伍选择题]3.氯霉素可发生参考答案：A∙参考解析：暂无解析，请参考用户分享笔记[配伍选择题]4.美沙酮可发生参考答案：A∙参考解析：本组题考查药物第Ⅰ相生物转化反应的规律。
根据化学结构美沙酮可发生酮羰基的还原代谢；普鲁卡因属于酯类药物，主要发生水解代谢；利多卡因主要发生N-脱乙基代谢；氯霉素含有硝基可发生还原代谢。
其他答案与题不符，故本组题答案应选ABCA。
[单项选择题]3、利多卡因在体内代谢如下，其发生的第Ⅰ相生物转化反应是A.O-脱烷基化B.N-脱烷基化C.N-氧化D.C-环氧化E.S-氧化参考答案：B参考解析：本题考查胺类药物发生的第Ⅰ相生物转化反应的规律。
利多卡因结构中含有叔胺部分，根据代谢反应发生的第Ⅰ相生物转化反应是N-脱烷基化反应（经过两次脱乙基代谢），其他答案与题不相符，故本题答案应选B。
[材料题]4、药物代谢是通过生物转化将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程。
药物的生物转化通常分为二相。
[子母单选]1.第Ⅰ相生物转化引入的官能团不包括A.羟基B.烃基C.羧基D.巯基E.氨基参考答案：B参考解析：暂无解析，请参考用户分享笔记[子母单选]2.第Ⅱ相生物结合中参与反应的体内内源性成分不包括A.葡萄糖醛酸B.硫酸C.甘氨酸D.Na-K-ATP酶E.谷胱甘肽参考答案：D∙参考解析：第Ⅰ相生物转化，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。
药学专业知识一讲义：药物的结构与药物作用考情分析属药物化学的学科范畴；每年考试分比：9～11分；难度偏大，内容基础，知识点零碎。
建议：熟读，诵记，模糊理解。
高频考点药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物的酸碱性、解离度和pK a值对药效的影响药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律化学药物是具有一定化学结构的物质。
只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入人体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。
化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用第一节药物理化性质与药物活性一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。
生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）。
中庸平衡。
亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。
脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。
药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。
引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。
引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加；引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。
二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。
计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。
天星医考之《药学专业知识一》第二章药物旳构造与药物作用（药物化学内容）药物进入体内后和人体互相作用就会产生一定旳生物活性一一药效和毒性。
不一样构造旳药物具有不一样旳活性，与肌体旳作用不一样。
药物一口服一与胃肠道黏膜接触一从一侧透过胃肠道上皮细胞膜一于另一侧从细胞中释放一进入附近毛细血管／滥巴管一血液循环一分布到各组织器官一发挥疗夔第一节药物理化性质与药物活性与活性有关旳药物旳理化性质重要有药物旳溶解度、分派系数和解离度。
一、药物旳溶解度、分派系数和渗透性对药效旳影响药物旳溶解度、分派系数对渗透性会产生影响，直接影响药效药物在体内发挥作用旳前提是在体内水相和有机相要有一定旳溶解度，即要有合适旳亲水性和亲脂性，才能透过生物膜，顺利抵达作用部位。
脂水分派系数：用于评价药物亲水性或亲脂性大小旳原则。
C。
rg--表达药物在生物非水相旳浓度Cw．-表达药物在水中旳浓度常用其对数lgP来表达，反应了药物旳在两相中溶解状况。
lgp值越大，则药物旳脂溶性越高。
药物旳体内过程是在水相和脂相间经多次分派实现旳，因此规定药物既具有脂溶性又有水溶性。
即药物要有“合适”旳分派系数，也就是有“适度”旳亲脂性和亲水性，才能很好发挥药效。
（重要）“合适”或“适度”而不是“越大”或“越小”。
构造非特异性药物，活性与药物旳理化性质和脂水分派系数有关（考点）作用于中枢神经系统旳药物应具有较大旳脂溶性，才能透过血脑屏障，属于构造非特异性药物，如全身麻醉药，最适lgP在2左右，是脂溶性较高旳药物（即C。
rg/Cw=100）。
影响药物脂水分派系数旳原因——药物分子构造1．分子中引入．OH、-C=O、-NH-、COOH、-S03极性增长，水溶性增大；2．分子中引入烃基、卤素原子、脂环、苯环等非极性基团，脂溶性增大。
二、药物旳酸碱陛、解离度和pKa对药效旳影响一般药物以非解离（游离状态分子）旳形式被吸取，通过生物膜，进入细胞后，在膜内旳水介质中成解离形式而起作用。
第二章药物的结构与药物作用1、已知苯巴比妥的pka约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是（）A、30%B、40%C、50%D、75%E、90%【答案】C【解析】pKa-pH =lg[HA]/[A-]=0,故解离状态与未解离状态比值为1，各占50%。
答案为C。
2、下列不属于第Ⅱ相结合反应的是A、O、N、S和C、的葡萄糖醛苷化B、核苷类药物的磷酸化C、儿苯酚的间位羟基形成甲氧基D、酚羟基的硫酸醣化E、苯甲酸形成马尿酸【答案】B【解析】本题考查药物代谢中结合反应的类型。
马尿酸为苯甲酸与甘氨酸结合的产物，属于第Ⅱ相结合反应；儿茶酚的间位羟基形成甲氧基，为甲基化代谢；酚羟基的硫酸酯化为与硫酸的结合反应；而核苷类药物的磷酸化不属于第Ⅱ相结合反应。
故本题答案应选B。
3、离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于A、胺类化合物B、羰基化合物C、芳香环D、羟基化合物E、巯基化合物【答案】B【解析】离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
4、黄曲霉素B致癌的分子机理是A、本身具毒性B、内酯开环C、氧脱烃化反应D、杂环氧化E、代谢后产生环氧化物，与DNA形成共价键化合物【答案】E5、在药物分子中引入哪种基团可使亲水性增加A、苯基B、卤素C、烃基D、羟基E、酯基【答案】D6、以下胺类药物中活性最低的是A、伯胺B、仲胺C、叔胺D、季铵E、酰胺【答案】C【解析】一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。
季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但口服吸收不好。
7、不属于药物的官能团化反应的是A、醇类的氧化反应B、芳环的羟基化C、胺类的N-脱烷基化反应D、氨基的乙酰化反应E、醚类的O-脱烷基化反应【答案】D【解析】本题考查药物代谢反应的类型。
氨基的乙酰化反应为第Ⅱ相生物结合代谢反应，其他均为药物的官能团化反应（第I相生物转化代谢反应），故本题答案应选D。
8、关于药物的分配系数对药效的影响叙述正确的是A、分配系数适当，药效为好B、分配系数愈小，药效愈好C、分配系数愈大，药效愈好D、分配系数愈小，药效愈低E、分配系数愈大，药效愈低【答案】A【解析】在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。
第二章药物的结构与药物作用第一节药物理化性质与药物活性大纲要求一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 1.药物的脂水分配系数及其影响因素2.药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类3.药物活性与药物的脂水分配系数关系二、药物的酸碱性、解离度、pKa对药效的影响1.药物解离常数（pKa）、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系2.药物的酸碱性、解离度与中枢作用◆药物需要一定的亲水性药物的转运扩散决定药物需要一定的亲水性。
◆药物需要一定的亲脂性药物在通过各种生物膜决定药物需要一定的亲脂性。
总结：药物的吸收、分布、排泄过程是水相和脂相间多次分配实现的，因此任何药物都应该具有一定的亲脂性和亲水性，换句话就是要有适当的脂水分配系数。
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响（一）药物的脂水分配系数及其影响因素1.药物脂水分配系数：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，用P来表示。
C org表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度C w表示药物在水中的浓度P值越大，脂溶性越大，常用其对数lgP来表示2.影响药物脂水分配系数的因素（1）引入极性较大的官能团，亲水性增大。
如：-OH、-COOH、-NH等（2）引入非极性官能团，亲脂性增大。
如：较大的烃基、卤素原子、脂环等（3）官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。
（二）药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类依据：药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合1.第Ⅰ类是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于胃排空速率，如普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）等。
2.第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等。
3.第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。
4.第IV类是低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物，其体内吸收比较困难，如特非那定、酮洛芬、呋塞米等。
药学专业知识--药物的结构与药物作用第一节药物理化性质与药物活性大纲要求一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响1.药物的脂水分配系数及其影响因素（★★★★）2.药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类（★★★）3.药物活性与药物的脂水分配系数关系（★★★★★）二、药物的酸碱性、解离度、pKa对药效的影响1.药物解离常数（pKa）、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系（★★★★★）2.药物的酸碱性、解离度与中枢作用（★★★★）◆药物需要一定的亲水性药物的转运扩散决定药物需要一定的亲水性。
◆药物需要一定的亲脂性药物在通过各种生物膜决定药物需要一定的亲脂性。
总结：药物的吸收、分布、排泄过程是水相和脂相间多次分配实现的，因此任何药物都应该具有一定的亲脂性和亲水性，换句话就是要有适当的脂水分配系数。
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响（一）药物的脂水分配系数及其影响因素1.药物脂水分配系数：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，用P来表示。
C org表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度C w表示药物在水中的浓度P值越大，脂溶性越大，常用其对数lgP来表示2.影响药物脂水分配系数的因素（1）引入极性较大的官能团，亲水性增大。
如：-OH、-COOH、-NH2等（2）引入非极性官能团，亲脂性增大。
如：较大的烃基、卤素原子、脂环等（3）官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。
（二）药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类依据：药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合1.第Ⅰ类是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于胃排空速率，如普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）等。
2.第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等。
3.第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。
第十一章常用药物结构特征与作用第一节精神与中枢神经系统疾病用药 1.镇静与催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药镇静与催眠药大纲要求 1.地西泮、艾司唑仑、三唑仑的结构特征与作用★★★★★ 2.苯二氮（艹卓）类药物的构效关系★★★★3.非苯二氮（艹卓）类药物唑吡坦、艾司佐匹克隆的结构特征与作用★★★★★一、苯二氮（艹卓）类药物（一）结构特征 1.共同结构：1,4苯并二氮（艹卓） 2.取代基位置：通常在1位、3位、7位，和C环的2位（二）典型药物【最佳选择题】地西泮化学结构母核是 A.1,4-二氮杂（艹卓）环 B.1,5-苯并二氮（艹卓）环C.二苯并氮杂（艹卓）环D.苯并硫氮杂（艹卓）环E.1,4苯并二氮（艹卓）环『正确答案』E『答案解析』地西泮属于苯二氮（艹卓）类药物结构母核是1,4苯并二氮（艹卓）。
【最佳选择题】地西泮经体内代谢，1位脱甲基，3位羟基化的活性代谢产物是 A.氟西泮 B.硝西泮 C.劳拉西泮 D.奥沙西泮 E.氯硝西泮『正确答案』D『答案解析』地西泮经体内代谢，1位脱甲基，3位羟基化的活性代谢产物是奥沙西泮。
（三）苯并二氮（艹卓）类药物的构效关系1.A环：苯二氮（艹卓）A环上7-位的取代基的性质对生物活性影响较大。
当7位引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，吸电子越强，作用越强，其次序为N02>Br>CF3>Cl，如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮强。
2.B环：地西泮体内代谢时在3位上引入羟基可以增加其分子的极性，易与葡萄糖醛酸结合排出体外。
但3位羟基衍生物可保持原有药物的活性，临床上较原药物更加安全，3位羟基的药物如奥沙西泮。
3.C环：B环5位上的苯环（C环）取代是产生药效的重要基团之一，无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。
5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团如F、Cl可使活性增强。
如氟西泮（氟安定）和氟地西泮等。
4.在1,4-苯二氮（艹卓）的1，2位并上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加。
目录第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响第二节药物结构与性质对药物活性的影响第三节药物结构与药物代谢第四节药物结构与毒副作用考情分析√属药物化学的学科范畴；√预测考试分值：12~18分；√难度偏大，内容基础，知识点零碎。
√建议：熟读，诵记，模糊理解。
模糊理解。
模糊理解。
>>药物的基本母核，药效团>>药物与靶标结合的化学本质，共价键（不可逆）与非共价键（可逆）>>药物的溶解度、分配系数和解离度对药效的影响>>药物化学结构与生物活性，立体异构体的活性差异>>药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律>>药物毒副作用，撤市药物及其主要原因高频考点化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用故事：一片药的命运药剂学、药理学、生物药剂学和药代动力学崩解、溶解、扩散、吸收、分布、代谢、排泄胃肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障首关效应、肝肠循环（双峰）第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响一、药物的结构和名称药物都是由一个核心的主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。
药物都是由一个核心的主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。
药物的化学骨架名药物的化学骨架药物类别称苯并二氮镇静催眠药环丙二酰脲（巴比抗癫痫药妥）吩噻嗪抗精神病药芳基丙酸非甾体抗炎药苯乙醇胺肾上腺素受体调控药芳氧丙醇胺β受体阻断药1，4-二氢吡啶钙通道阻滞药孕甾烷肾上腺糖皮质激素类药物、孕激素类药物药雄甾烷雄性激素类药物、蛋白同化激素类药物雌甾烷雌激素类药物磺酰脲降血糖药对氨基苯磺酰胺磺胺类抗菌药喹啉酮环抗菌药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是六氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。
3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）。
二、药物与靶标相互作用对活性的影响（一）化学药物及其作用方式1.结构特异性药：活性主要依赖于药物特异的化学结构，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。
药学专业知识一讲义：药物的结构与药物作用
考情分析
属药物化学的学科范畴；
每年考试分比：9～11分；
难度偏大，内容基础，知识点零碎。
建议：熟读，诵记，模糊理解。
高频考点
药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
药物的酸碱性、解离度和pK a值对药效的影响
药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性
药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律
化学药物是具有一定化学结构的物质。
只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入人体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。
化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用
第一节药物理化性质与药物活性
一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。
生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）。
中庸平衡。
亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。
脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。
药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。
引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。
引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加；
引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。
二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。
计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。
第二节药物结构与药物活性
一、药物结构与官能团
1.药物的主要结构骨架与药效团
核心骨架结构（母核）和连接的基团或片段（药效团）。
2.药物的典型官能团对生物活性的影响
（1）烃基：改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。
火字旁，火上浇油，脂溶性增加。
（2）卤素：强吸电子基，脂溶性增加。
（3）羟基（脱胎于H2O）和巯基，水溶性强。
（4）醚和硫醚：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性增加。
风流黄：有硫，可成亚砜或砜，磺。
（5）磺酸、羧酸和酯：酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。
酯类前药：增加吸收，减少刺激。
（6）胺类：活性顺序伯胺＞仲胺＞叔胺，年龄大小。
季铵（金戈铁马）
总结：
使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等，不易通过生物膜；
其他基团都是使脂溶性增大。
牢记羟基脱胎于H2O，水溶性强，脂溶性差；
凡是羟基多的化合物，往往水溶性好，容易走肾走水，容易排出体外，毒性小，更安全。
二、药物化学结构与生物活性
（一）药物化学结构对药物转运、转运体的影响
各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为跨膜转运。
跨膜转运分3种：被动转运、载体介导转运和膜动转运。
1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）
PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽、三肽类药物。
二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦，三肽类药物有头孢氨苄。
因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。
对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运，从而增加药物的吸收。
如阿昔洛韦＋L-缬氨酸→伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型缬氨酸不识别）。
2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）
奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。
注解：P-gp相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。
奎尼丁干掉了捣乱分子，于是地高辛的浓度就升高了。
（二）药物化学结构对药物不良反应的影响
1.对细胞色素P450的作用
细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。
主要分布于肝脏，90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。
主要有CYP1A2（占总P450代谢药物的4%），CYP2A6（2%），CYP2C9 （10%）, CYP2C19（2%）, CYP2D6（30%）, CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）。
2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响
许多药物对hERG K＋通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。
最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。
药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。
药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。
各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。
（三）药物与作用靶标结合的化学本质
药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。
1.共价键键合
共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。
2.非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。
（1）氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式。
（2）离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
（3）电荷转移复合物：抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。
（4）疏水性相互作用；（5）范德华力。
（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响
对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。
但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。
手性碳：与四个不同基团相连的碳原子, 常用*标记。
判断标准：①饱和碳原子；②四个不同基团。
手性药物对映体间药物活性的差异
第三节药物化学结构与药物代谢
药物代谢/生物转化通常分为二相：
第Ⅰ相生物转化（药物的官能团化反应），是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。
第II相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。
一、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律
代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。
结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。
1.含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。
2.烯烃和炔烃的药物
环氧化-水解反应，二羟基化合物。
3.含饱和碳原子的药物
长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。
如抗癫痫药丙戊酸钠。
4.含卤素的药物
氧化脱卤素。
抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。
5.胺类药物
胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应（伯胺和仲胺类药物）；另一是发生N-氧化反应（叔胺和含氮芳杂环）。
6.含氧的药物
（1）醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物；
（2）醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸；仲醇氧化成酮；
（3）酮类药物：生成仲醇。
7.含硫的药物
（1）硫醚的S-脱烷基
（2）含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢
（3）硫醚的S-氧化反应：亚砜和砜
（4）亚砜类药物的代谢
8.含硝基的药物
芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。
还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。
硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。
9.酯和酰胺类药物
酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行，主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。
前药的主要原理。
二、药物结构与第II相生物转化的规律：结合，四大两小
1.与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。
2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。
3.与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。
甘氨酸最常见。
4.与谷胱甘肽的结合反应
5.乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低
6.甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低。
