抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

中药新药临床有效性研究的一般原则程龙【摘要】探讨如何认识有效性、为什么无效的药物被认为“有效”谈起,说明中药新药临床试验需要考虑的关注点.提出确定“试验目的”为试验设计的首要问题；临床试验设计要遵循认识事物的规律,遵循药品研发规律,分期试验,由未知到已知、由探索到验证,并遵循随机、对照、盲法原则.本文结合审评工作,总结了临床试验设计不合理的8种主要表现,以避免今后临床试验设计再出现类似错误.同时,由于现行法规首次提出了“临床试验结果具有生物统计学意义”的技术要求.本文对假设检验类型进行了详细的分析,建议研究者在立项的时候就应该根据不同的研究目的,选择适当研究比较类型,注意非劣效、等效和优效性设计三者之间的联系和区别,选择合适的对照组.【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2012(018)004【总页数】3页(P437-438,440)【关键词】中药;注册管理补充规定;临床研究;新药【作者】程龙【作者单位】国家食品药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部,北京100032【正文语种】中文【中图分类】R28有效性是药品的生命力，如何认识其有效性?如何避免错误评价?如何排除混杂的干扰因素，这都是临床试验的出发点。

本文结合新法规的制定中药有效性研究的一般原则，不当之处敬请指正。

1 如何认识有效性近些年若有闲暇时间，作者会看一些中医的医案。

不轻信“效如桴鼓”的评价，用药品评价的角度来看，别有一番风味。

如“石淋”按照西医疾病可能是泌尿系结石，仅仅症状消失并没有很大的临床意义，而是“石出”有效。

名老中医岳美中有几例医案确实用药数剂有“沙石随尿而下”，并有X线为证，反映了中药的一定疗效。

鉴于中药临床特点，作为诊断制剂研发中成药的案例较少，为便于理解笔者将中药有效性集中在“某种干预措施给患者带来的好处”这一方面进行讨论。

有效性研究和评价是一个非常复杂的课题。

因为所谓的干预可以是单独的，也可以是联合的。

百灵乙肝新药进入临床试验阶段
上市药企在乙肝治疗药物研发方面正不断取得新的进展。

昨日，从国家食药监局获悉，贵州百灵的重磅化药替芬泰的最新状态变更为审批完毕- 待制证。

这意味着公司1.1 类创新药替芬泰在治疗乙肝方面取得重大研发突破，获得国家药监部门认可，正式进入临床试验阶段。

我们还未收到替芬泰的临床批件，但公司对这个药很期待，其他细节因还未收到通知，暂不方便透露。

贵州百灵投资者关系部相关人士这样表示。

据熟悉药品审批流程的知情人士介绍，通常从宣布审批完毕-待制证到批件已发需要1-2 周时间，然后再从省厅发放到企业手里，也就是说，不出意外的话，贵州百灵将在1 个月内将收到替芬泰的临床批件。

自上市到现在，贵州百灵替芬泰（原名Y101）取得的每个进展，都牵动资本市场的敏感神经。

2012 年11 月29 日，贵州百灵曾公告称，Y101 已完成临床前研究，预计能在年底前申报化药一类新药临床批件。

公告次日，贵州百灵股价涨停报收。

而最初的吸引力来自公司招股书的介绍，即Y101 是在苗药药材马蹄
金提取物马蹄金素的药物原理上合成的新型化学药，医学用途是治疗乙肝。

据悉，Y101 由公司与贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室、天津药物研究所、解放军302 医院合作开发，从立项到研发已有10 多年历史，屡次获得国家级重点新药专项和贵州省当地专项扶持资金，如1999 年、2007 年两次入选国家自然科学基金项目、2008 年科技部国际合作项目、2011 年的重大新药创制国家科技重大专项子课题。

据招股书介绍，Y101 研究项目的学术带头人为天津药物研究院刘昌孝。

乙肝新药三期临床实验近年来，乙肝病毒感染成为全球关注的公共卫生问题。

为了提高治疗乙肝的效果，科研人员们不断努力寻找新的治疗方法。

在这方面，乙肝新药的三期临床实验起到了至关重要的作用。

本文将详细介绍乙肝新药三期临床实验的相关信息。

一、乙肝新药三期临床实验的定义及意义乙肝新药的三期临床实验是指对新开发的乙肝药物在大规模人群中的有效性和安全性进行研究的过程。

这一阶段的实验通常在研究药物的临床效果和副作用方面提供最有力的证据，是获得药品上市许可的重要依据。

乙肝新药三期临床实验的意义在于评价新药治疗乙肝的有效性和安全性，为患者提供更好的治疗选择。

同时，基于实验结果，政府和卫生部门可以制定更科学有效的策略和政策来控制乙肝的传播。

二、乙肝新药三期临床实验的步骤1. 设计实验方案：在进行乙肝新药三期临床实验之前，科研人员需要制定详细的实验方案。

该方案应包括研究目的、实验设计、研究人员、样本数量、实验时间等重要内容，以确保实验的科学性和可行性。

2. 招募患者：在实施实验之前，科研人员需要广泛宣传并招募符合实验条件的乙肝患者。

招募过程应符合伦理规范，保护患者的权益和隐私。

3. 随机分组：为了确保实验的随机性和可比性，科研人员将乙肝患者随机分成治疗组和对照组。

治疗组接受乙肝新药的治疗，对照组接受现有的标准治疗或安慰剂。

4. 实施实验：根据实验方案安排，治疗组和对照组的患者按照指定的方法和剂量接受相应的药物治疗。

同时，科研人员还需要记录各种指标的变化情况，如乙肝病毒载量、肝功能指标等。

5. 数据分析与评估：实验结束后，科研人员需要对实验数据进行统计和分析。

通过比较治疗组和对照组在药效和安全性方面的差异，评估乙肝新药的效果和副作用。

三、乙肝新药三期临床实验的需注意事项1. 伦理审查：乙肝新药三期临床实验需要通过伦理委员会的审查和批准。

该委员会会评估实验的科学性、风险与收益平衡、患者权益保护等问题。

科研人员必须遵循伦理准则，确保实验符合伦理规范。

新药临床研究(总分：83.00，做题时间：90分钟)一、A1型题(总题数：54，分数：54.00)1.新药是指：∙A．我国未生产过的药品∙B．改变剂型的药品∙C．改变给药途径的药品∙D．未曾在中国境内上市销售的药品∙E．增加新的适应证的药品（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：2.I期临床试验的内容：∙A．初步的临床药理学试验∙B．初步的临床药理学及人体安全性评价试验∙C．初步的人体安全性评价试验∙D．治疗作用初步评价阶段∙E．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：3.化学药品第12号申报资料为样品的检验报告书，在临床研究前报送资料时可提供至少几批样品的自检报告∙A．1批∙B．2批∙C．3批∙D．4批∙E．5批（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：4.药物的临床研究包括∙A．临床试验和安全性试验∙B．生物等效性试验和药理试验∙C．临床试验和生物等效性试验∙D．安全性试验∙E．药理试验（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：5.临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，申请新药注册时∙A．必须进行I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验∙B．可以只进行I、Ⅱ期临床试验∙C．可以只进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验∙D．可以只进行Ⅲ、Ⅳ期临床试验∙E．可以只进行Ⅱ、Ⅳ期临床试验（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：6.药物的临床研究中要求减少研究病例数，必须经哪个单位批准：∙A．国家药品监督管理局批准∙B．省、市药品监督管理局批准∙C．国家药品监督管理局和卫生部共同批准∙D．卫生部批准∙E．国家中医药管理局（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：7.属化学药品注册分类3和4的新药，应进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于∙A．50例∙B．60例∙C．70例∙D．80例∙E．100例（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：8.药物临床研究被批准后，应当在几个月内实施∙A．6个月∙B．12个月∙C．18个月∙D．24个月∙E．36个月（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：9.新药应当进行的临床试验：∙A．I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期∙B．I、Ⅱ、Ⅲ期∙C．Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期∙D．I、Ⅱ期∙E．Ⅱ、Ⅲ期（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：10.Ⅲ期临床试验的内容可以：∙A．最终为药物注册申请提供充分依据∙B．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性∙C．评价在特殊人群中使用的利益与风险关系∙D．改进给药剂量∙E．考察药物上市后的疗效（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：11.符合新药报批人体生物利用度实验参数要求的叙述为∙A．药物动力学参数均应由计算得到∙B．AUC应当用积分方程计算得到∙C．Cmax和Tmax应当使用实测值∙D．双隔室模型的动力学参数α、β具有实际动力学意义∙E．T1/2的数据不能由缓控释制剂的药动学数据得到（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：12.化学药品注册分类中"改变给药途径已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的制剂"属于∙A．注册分类I-4∙B．注册分类Ⅱ∙C．注册分类Ⅲ-1∙D．注册分类Ⅲ-3∙E．注册分类V（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：13.报送国家药品监督管理局的药品注册申报资料中需几套完整的资料∙A．1套∙B．2套∙C．3套∙D．4套∙E．5套（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：14.申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究，需要进行临床研究的中成药和生物制品，应当进行∙A．生物等效性试验∙B．临床试验∙C．安全性试验∙D．长期毒性试验∙E．药理试验（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：15.评价药物制剂的有效性和安全性最重要的三个药物动力学指标为∙A．AUC、V、Tmax∙B．T1/2、V、F∙C．Tmax、V、Tmax∙D．AUC、Cmax、Tmax∙E．T1/2、Cmax、Tmax（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：16.为保障受试者的权益，应采取的主要措施：∙A．伦理委员会和知情同意书∙B．知情同意书∙C．伦理委员会∙D．药事委员会∙E．医疗鉴定委员会（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：17.生物利用度是∙A．以药效学的实验方法研究药物进入血液循环的速度和程度∙B．以药物动力学的实验方法研究药物进入血液循环的速度和程度∙C．以药物动力学的实验方法研究药物在体内的利用程度∙D．以药物动力学的实验方法研究药物在体内的分布速度和程度∙E．以药效学的实验方法研究药物在体内的分布速度和程度（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：18.在申报化学药品注册分类V时,药学研究资料中可以免报的项目为∙A．7∙B．9∙C．12∙D．13∙E．15（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：19.试验用药品的使用记录应包括：∙A．数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁∙B．应用后剩余药品的回收∙C．应用后剩余药品的销毁∙D．数量、接受、分配∙E．数量、装运、递送、接受（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：20.符合生物利用度和生物等效性实验要求的选项为∙A．标准曲线应当至少7个浓度组成∙B．提取回收率可以低于70%,只要证明其重复性良好即可∙C．精密度要求应当与一般的化学分析要求一致∙D．只要考虑样品在室温条件下的稳定性即可∙E．只要实验前证明了分析方法的适用性,该方法即可在任何情况下使用（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：21.药物的临床研究自批准后应当在多长时间内完成：∙A．1年∙B．2年∙C．1.5年∙D．2.5年∙E．3年（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：22.在新药的人体生物利用度在试验过程中,为了保证实验数据的可靠∙A．受试者的生活习惯应当继续保持，不应禁烟禁酒∙B．不应禁食禁水∙C．不应进食进水∙D．应禁食不禁水∙E．应禁水不禁食（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：23.新药的临床研究应当从以下单位中选择：∙A．三级以上医院∙B．三级甲等以上医院∙C．具有知名专家的医院∙D．具有药物临床试验资格的机构∙E．有教学能力的医院（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：24.符合生物利用度计算公式的是∙A．绝对生物利用度F=AUCT·Div/AUCiv·DT ∙B．绝对生物利用度F=AUCT·DT/AUCiv·Div ∙C．绝对生物利用度F=AUCiv·DT/AUCT·Div ∙D．相对生物利用度F=AUCT·Div/AUCiv·DT ∙E．相对生物利用度F=AUCT·DT/AUCiv·Div（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：25.Ⅳ期临床试验的目的是：∙A．为药物注册申请提供充分依据∙B．验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性∙C．考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应∙D．考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量∙E．评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：26.以下符合进行生物利用度实验的人体受试者的要求叙述是∙A．受试者只能选择男性∙B．受试者的年龄应选18～40岁的成年健康者,同一批受试者的年龄不宜超过10岁∙C．受试者的身高一般不作特别要求，但同一批受试者的身高不宜超过10%∙D．实验前并不要求禁烟禁酒∙E．受试者的实验例数应不少于100例（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：27.符合药物动力学实验研究的叙述为∙A．不能用代谢产物求算生物利用度∙B．表观分布体积是指人体体液具有的确切体积∙C．多次给药的达稳态的时间由计算得到∙D．AUC应当用梯形法计算得到∙E．消除速度常数只能由静脉注射给药得到（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：28.符合生物利用度和生物等效性实验要求的选项为∙A．生物利用度和生物等效性实验过程中,应当不禁水,受试者想喝多少喝多少∙B．多次给药时,受试者只要在饭前服用受试药品即可∙C．生物利用度和生物等效性实验只能采用男性健康志愿者，绝对不可以选用妇女、儿童或老年人∙D．生物利用度和生物等效性实验的受试例数为18～24例，特殊情况必须采用100例以上∙E．绝对生物利用度实验的参比制剂只要是注射剂即可（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：29.新药临床研究必需经：∙A．国家药品监督管理局批准∙B．省、市药品监督管理局批准∙C．国家药品监督管理局和卫生部共同批准∙D．新药研究单位和药物临床试验单位签订合同∙E．药物临床试验单位同意（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：30.对于新药，进行人体生物利用度试验的制剂的要求是∙A．试验制剂应是在符合GMB要求的环境下中试生产的产品∙B．试验制剂应是在实验室条件下制备的小试样品∙C．在进行绝对生物利用度实验时,参比制剂如果没有静脉注射剂则可以选用没有首过效应的制剂，例如：吸入制剂、直肠给药制剂等∙D．进行相对生物利用度实验时,必须选用相同给药途径的制剂，如没有则可以选用实验室自制样品∙E．进行相对生物利用度实验的样品不必经过国家药政主管部门批准（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：31.Ⅱ期临床试验的内容：∙A．治疗作用确认阶段∙B．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性∙C．进一步验证药物对适应证患者的治疗作用和安全性∙D．初步的人体安全性评价试验∙E．改进给药剂量（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：32.符合新药报批人体生物利用度实验设计要求的叙述为∙A．生物利用度研究的用药剂量一般与临床用药剂量一致，但特殊情况可适当增加剂量∙B．生物利用度研究的用药剂量必须按照高、中、低三个剂量分别进行研究，以考察剂量对生物利用度的影响∙C．两个试验周期至少应间隔受试药物的2～3个半衰期．通常间隔1～2天∙D．进行多次给药生物利用度研究时，确定稳态时间时应通过计算而得到∙E．受试期间受试者因为身体较为虚弱，进餐应当多提供高脂肪、高蛋白食物（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：33.以下符合进行生物利用度实验的人体受试者的要求叙述是∙A．除特殊作用的药物外，一般应选择男女各半∙B．受试者的年龄应选18～60岁的成年健康者，同一批受试者的年龄不宜超过30岁∙C．试者的体重一般不作特别要求，但同一批受试者的体重不宜超过30%∙D．实验前应停止一切药品和禁止饮酒，但并不要求禁烟∙E．受试者的实验例数一般要求18～24例（分数：1.00）A.B.C.D.E. √解析：34.临床研究中的试验药品：∙A．不得在市场上销售∙B．不得在医院销售∙C．不得在定点药店销售∙D．不得在社区药店销售∙E．不得非试验单位销售（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：35.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．进行单次给药生物利用度研究时,实验前一天应当开始禁食(至少24小时)，次日早晨随食物一起服用药物∙B．进行单次给药生物利用度研究时,服药4小时后统一进食，用200～250ml的温开水送服药物∙C．进行单次给药生物利用度研究时,除服药时饮用水外，实验期间不得再饮用水，以防止血药浓度波动∙D．进行多次给药生物利用度研究时,药物和食物应当一同服用∙E．进行多次给药生物利用度研究时,食物应由受试者自行决定（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：36.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．在利用高效液相色谱法测定样品过程中,如果样品中内源性物质干扰样品的测定，但内源性物质的响应信号重复性较为一致,也可以认为该分析方法合理∙B．对生物样品进行分析的精密度可以适当放宽,可以达到15%，甚至20%∙C．对生物样品进行分析的回收率实验中,一般来说采用方法回收率和提取回收两种方法，但实际上两者的测定目的是一样的∙D．对生物样品进行分析的稳定性实验可以不必考虑冻融实验∙E．人体生物利用度实验追踪的物质必须为药物原型物质,不应追踪代谢产物或衍生化物（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：37.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．选用测定样品必须为血浆∙B．采样时间越长越好,最好应持续到测定时超出测定的灵敏度为止∙C．取血时间点宜越密越好,以保证数据的真实可靠∙D．总采样点最少不应少于10个,且分布要合理∙E．采样点的分布只需照应到分布相和消除相即可（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：38.符合药物动力学实验研究的叙述为∙A．单隔室和双隔室的体内吸收百分率的计算公式应当是一样的∙B．如果药物原型在体内易于代谢,如果在测定时不能阻止代谢过程,应当尽可能测定活性代谢产物∙C．如果不能通过测定有效成分计算生物等效性的目的,应当用药效来判断,其受试者的人数应当与生物等效性试验人数相同∙D．体内外相关实验的相关系数必须要大于0．99∙E．生物等效实际是指人体吸收速度的等效（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：39.当国家药品监督管理局作出修改临床研究方案、责令暂停或终止临床研究的决定时，申请人或临床研究单位如有异议，可在几日内提出意见并书面说明理由∙A．5日∙B．10日∙C．15日∙D．20日∙E．30日（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：40.属化学药品注册分类1中"新的复方制剂"，如长期毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可免报的资料为∙A．22号资料∙B．23号资料∙C．26号资料∙D．27号资料∙E．28号资料（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：41.新药审评合格取得试生产批文后，其试生产期为∙A．6个月∙B．10个月∙C．一年∙D．两年∙E．三年（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：42.在新药监测期内使用该药品，发现有严重质量问题或非预期的不良反应，必须及时向哪个部门报告：∙A．国家药品监督管理局∙B．省、自治区、直辖市药品监督管理局∙C．药品不良反应中心∙D．省、自治区、直辖市卫生局∙E．药品生产单位（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：43.属化学药品注册分类1和2的新药，应当进行临床实验，其中Ⅲ期临床试验的最低病例数为∙A．20至30例∙B．100例∙C．200例∙D．300例∙E．2000例（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：44.符合药物动力学实验研究的叙述为∙A．隔室模型是基于将人体的各解剖部位特定划分为不同的"室"的结果,它完全符合人体的生理特征∙B．非隔室模型得到的数据并没有多少参考价值∙C．表观分布体积并不是人体确切有该体积的体液∙D．消除速度常数只能由静脉注射给药得到∙E．多次给药的达稳态的时间由计算得到（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：45.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．常用的分析方法有色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法、液质连用色谱法、比色法、放射免疫法、微生物法等∙B．最常用的分析方法有色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法、液质连用色谱法等，但由于精密度的原因，放射免疫法、微生物法不应选为进行人体生物利用度实验方法∙C．对分析方法灵敏度的要求是必须能够检测出经7个半衰期消除血样中的药物浓度∙D．标准曲线如果不能覆盖整个待测样品的浓度范围,可以做多条标准曲线，求出标准方程,但相关系数不应小于0.99∙E．标准曲线的浓度跨度范围不应超过10倍（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：46.新药临床研究中，发生严重不良反应的应在多长时间内上报?∙A．24小时∙B．2天∙C．3天∙D．4天∙E．5天（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：47.药物临床研究中，伦理委员会所有会议及其决议的书面记录，需保存至临床试验结束后几年：∙A．3年∙B．4年∙C．5年∙D．6年∙E．2年（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：48.新药申请被国家药监局退审后多长时间后允许重新申请∙A．1个月∙B．3个月∙C．6个月∙D．10个月∙E．一年（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：49.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．生物利用度的计算结果只能由血药浓度得到∙B．不能用代谢产物求算生物利用度∙C．缓控释制剂的药动学参数除一般的外,还应提供可以描述缓控释制剂特殊释放行为的动力学参数∙D．生物等效性评价采用双单侧检验,对AUC和Cmax直接进行统计分析∙E．若受试制剂的AUC的95%的可信限在标准参比制剂的95%～105%的范围内,可以认为两种制剂生物等效（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：50.符合生物利用度和生物等效性实验要求的选项为∙A．仿制缓控释制剂生物等效性试验的参比制剂必须选用国外市售相同产品∙B．创新缓控释制剂生物等效性试验的参比制剂可以选用符合国家标准的自制普通制剂∙C．多次给药实验判断达稳态时,应当测定服药后的达峰浓度∙D．多次给药实验判断达稳态时,应当测定服药前的峰谷浓度∙E．缓控释制剂生物等效性试验的受试制剂应当选用实验室自制样品,并经药品检验所复核批准（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：51.根据，于2003年申报的新药，其临床研究申请编号的形式是∙A．CXL2003XXXX∙B．CXb2003XXXX∙C．CXS2003XXXX∙D．X03XXXXX∙E．F03XXXXX（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：52.新药以人为对象的研究必须符合：∙A．赫尔辛基宣言∙B．"赫尔辛基宣言"和"人体生物医学研究国际道德指南"∙C．人体生物医学研究国际道德指南∙D．研究者制定的条件∙E．医学伦理学（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：53.药物临床研究必须执行的法规GCB为∙A．《药品非临床研究质量管理规范》∙B．《药品生产质量管理规范》∙C．《药品临床试验管理规范》∙D．《药品研究试验记录暂行规定》∙E．《药品临床研究若干规定》（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：54.在申报资料项目表中的"±"指的是∙A．必须报送的资料∙B．可以用文献综述代替试验资料∙C．可以免报的资料∙D．按照说明的要求报送资料∙E．按照附件的要求报送资料（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：二、B1型题(总题数：0，分数：0.00)三、通过合成或半合成方法制得的新药的临床试验A．20～30例B．300例C．100例D．1000例E．50例(总题数：4，分数：2.00)55.Ⅲ期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A.B. √C.D.E.解析：56.I期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A. √B.C.D.E.解析：57.Ⅳ期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A.B.C.D. √E.解析：58.Ⅱ期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A.B.C. √D.E.解析：四、X型题(总题数：27，分数：27.00)59.临床研究管理中下面说法正确的有（分数：1.00）A.临床研究用药的使用由申请人负责B.研究者必须保证所有研究用的药仅用于该临床研究的受试者√C.临床研究者可根据临床需要自行改变研究方案中的用量D.研究者不得把研究用药转交给任何非临床研究参加者√E.临床研究用药可销售解析：60.药物临床研究的研究者：（分数：1.00）A.负责研究药物的使用√B.不得把研究用药物转交非临床研究参与者√C.其用法与用量应符合研究方案√D.应依据受试者药物反应及时调整药量E.应依据受试者药物反应及时调整用法解析：61.境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的，应当按照本办法向国家药品监督管理局提出申请并符合下列规定（分数：1.00）A.临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物√B.国家药品监督管理局受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请C.在中国进行国际多中心药物临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的不良反应和预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家药品监督管理局√D.临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送国家药品监督管理局√E.国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合《药品管理法》《药品管理法实施条例》及本办法有关临床研究的规定，申请人只需要提交多中心临床研究在中国的那部分资料解析：62.新药临床研究的审批过程中申请人的职责是（分数：1.00）A.完成临床前研究√B.填写《药品注册申请表》√C.对抽取的样品进行检验D.向所在地省级药监局如实报送有关资料√E.报送药物实样√解析：63.申请人对下述药品注册申报资料应当同时提交电子文本（分数：1.00）A.中药、天然药物：项目1、3～7、19和29 √B.化学药品：项目1、3～7、19和28C.治疗用生物制品：项目1、3～7、16、29、35和36 √D.预防用生物制品：项目1、3～7、13、15和17E.补充申请：新的药品标准、说明书及包装、标签样稿解析：64.属于化学药品注册分类3的是（分数：1.00）A.新的复方制剂B.已在国外上市销售的原料药及其制剂√C.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂D.改变给药途径并已在国外上市销售的制剂√E.由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物解析：65.化学药品注册申报资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料包括（分数：1.00）A.纯度检查√B.剂型选择C.工艺流程D.含量测定√E.方法学验证√解析：66.多个单位联合研制的新药允许（分数：1.00）A.多个单位重复申请注册B.其中一个单位申请注册，其他单位不得重复申请√C.治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药在联合申请注册批准后，每个品种可由多个单位生产D.需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人√E.治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药在联合申请注册批准后，每个品种只能由一个单位生产，同一种的不同规格可分由不同单位生产解析：67.化学药品注册分类I至V类新药审批的一般程序是（分数：1.00）A.提供符合规定的综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料,向SFDA申请临床试验批文√B.申办者选择或由SFDA指定具有资质的国家药品研究基地为临床研究单位√C.取得SFDA批文后进行临床研究(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期) √D.提供临床研究资料及临床前研究资料,经审评合格取得试生产批文试生产期间进行药品生产质量观察及Ⅳ期临床试验,并在试生产满前3个月,提供有关资料申请转正√E.审批合格后转为正式生产√解析：68.新药临床研究的审批过程中属于国家药监局的职责有（分数：1.00）A.组织对研制情况及条件进行现场考察，抽取检验用样品B.组织药学医学和其他技术人员，对新药进行技术审评√C.填写《药品注册申请表》D.完成临床前研究E.以《药物临床研究批件》的形式，决定是否批准其进行临床研究√解析：69.新药临床研究的审批过程中属于省药检所的职责有（分数：1.00）A.对抽取的样品进行检查√B.对申报的药品标准进行复核√C.在规定的时限内将检验报告书和复核意见报送国家药监局√D.同时报送通知其检验的省级药监局√E.通知申请人√解析：70.下列何种制品必须经国家药品监督管理局指定的药品检验所检验合格后方可用于临床研究（分数：1.00）A.化学制品B.疫苗类制品√C.血液制品√D.国家药品监督管理局规定的其他生物制品√E.境外生产的临床研究用药物√解析：71.临床研究期间发生何种情况时，国家药品监督管理局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或终止临床研究（分数：1.00）A.不能有效保证受试者安全√B.临床研究过程中发生严重不良事件C.临床试验用药物出现质量问题√D.违反GLB的有关要求E.临床研究中弄虚作假√解析：72.新药临床研究的审批过程中属于省局药监局的职责有（分数：1.00）A.对抽取的样品进行检查B.对申报资料进行形式审查√C.向确定的药品检验所发出注册检验通知√D.填写《药品注册申请表》E.将审查意见、考察报告及申报资料报送国家药监局√解析：73.在化学药品注册申报时，必须提供原料药的合法来源证明文件，其包括（分数：1.00）A.原料药生产企业的《营业执照》、《药品生产许可证》√B.原料药生产企业的《药品生产质量管理规范》认证证书√C.销售发票√D.检验报告书√E.药品标准√解析：74.Ⅲ期临床试验的目的是（分数：1.00）A.初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性B.进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性√C.评价利益和风险关系√D.改进给药剂量E.为药物注册申请获得批准提供充分依据√解析：75.新药申报与审批过程中快速审批的确定是由（分数：1.00）A.省级药监局审查提出意见√B.省级药监局确定C.省级药监局和国家药监局均有权确定D.省级药监局和省级药检所共同确定E.国家药监局在受理时确定√解析：76.在中药、天然药物注册分类中属于新药的是（分数：1.00）A.中药材的代用品√B.未在国外上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂C.改变国内已上市销售药品剂型的制剂√D.改变国内已上市销售药品给药途径的制剂√E.已有国家标准的中成药和天然药物制剂解析：77.临床研究期间发生下列情形之一的，国家药监局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或者终止临床研究（分数：1.00）A.伦理委员会未履行职责的√B.不能有效保证受试者安全的√C.未按照规定时限报告严重不良事件的√D.未及时如实报送临床研究进展报告的，已批准的临床研究超过原预定研究结束时间仍未取得可评价结果的√E.已有证据证明临床试验用药物无效的√解析：78.在化学药品注册申报资料中，资料项目2证明性文件包括（分数：1.00）A.申请人合法登记证明文件√B.原料药生产企业的《营业执照》C.申请药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明√D.申请新药生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件√E.提供原料药的销售发票解析：。

目录一、概述 (1)二、临床药理学研究 (2)三、探索性临床试验 (3)四、确证性临床试验 (8)（一）试验设计 (8)（二）入组人群 (12)（三）随机化、分层和设盲 (13)（四）给药方案 (14)（五）疗效终点及评价时间 (14)（六）试验周期 (17)（七）随访评价 (18)（八）获益-风险评估 (18)（九）统计学考虑 (19)五、其他需要关注的问题 (21)（一）新药的联合用药研究 (21)（二）临床病毒学注意事项 (25)（三）停药后复发 (27)（四）耐药性的发生 (27)（五）特殊人群研究 (28)（六）安全性评价 (32)六、附录 (35)附录1 缩略语表 (35)附录2 NAs经治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (37)附录3 初治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (39)七、参考文献 (41)一、概述乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的全球公共卫生问题。

尽管我国一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率下降至5%-6%，但据此推算仍有约8600万慢性HBV感染者，大量感染者需要药物治疗。

慢性乙型肝炎（CHB）临床治疗目标包括：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间；对适合条件的患者，通过有限疗程治疗，追求临床治愈（或功能性治愈）。

CHB新药临床试验的目的是评价其抗病毒疗效，观察其延缓疾病进展和获得临床治愈的有效性及安全性，并判断对疾病转归和结局（如改善/减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC 以及肝病相关死亡或肝移植）的影响。

由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和受试者数量存在局限性，在临床试验中通常难以观察到疾病转归和结局等临床终点。

因此，应根据CHB的临床治疗原则和新药的作用机制，选择与临床终点最为相关的疗效指标（即与临床终点密切相关的替代指标）作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，1以便对新药的疗效和安全性做出客观评价。

发布日期20080617栏目化药药物评价>>综合评价标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑作者王海学部门正文内容审评五部审评九室王海学抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。

起始剂量选择时除考虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量而延误治疗。

抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。

两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。

本文分类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。

一、细胞毒类药物：美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。

其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。

若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。

2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。

如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。

如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。

临床I期剂量推算应阐明其合理性。

3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD 的1/10 来推算。

MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。

同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。

好消息：突破性新药有望治疗慢性乙肝慢性乙肝的背景慢性乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝炎，全球范围内约有2亿多人感染HBV，其中大约有2500万人发展为慢性乙肝。

慢性乙肝是导致肝硬化和肝癌的主要原因之一，严重影响了患者的健康和生活质量。

当前，慢性乙肝治疗主要以抗病毒药物为主，例如核苷酸类似物和干扰素。

尽管这些药物能够抑制病毒复制和减轻肝脏炎症，但很多患者仍然无法有效控制病情或获得治愈。

突破性新药的背景然而，近年来，一种突破性的新药物取得了非常令人鼓舞的结果，给乙肝患者带来了希望。

这种药物被科学家称为“核心抑制剂”，它的工作机制是通过直接抑制HBV病毒的复制和感染，从而达到治疗乙肝的效果。

这种核心抑制剂与传统的抗病毒药物有很大的不同。

传统的抗病毒药物主要是通过抑制病毒的复制来控制病情，但并不能完全清除病毒。

而核心抑制剂则具有更强的病毒清除能力，能够减少病毒在体内的积累，提高治愈率。

核心抑制剂的研究进展科学家们在研发核心抑制剂方面取得了显著的进展。

他们首先发现了HBV病毒的核心区域是其复制和感染的关键因子，然后针对这一区域进行了精确的设计和筛选，最终发现了一批潜在的核心抑制剂。

经过严格的临床实验，科学家们发现其中一种核心抑制剂在慢性乙肝患者身上显示出了非常显著的疗效。

该药物能够快速降低血清中的HBV DNA水平，并且持续有效地抑制病毒的复制和感染。

同时，该药物的不良反应也相对较低，患者耐受性良好。

核心抑制剂的优势与传统的抗病毒药物相比，核心抑制剂具有以下几个明显的优势：1.病毒清除能力强：核心抑制剂能够直接抑制HBV病毒的复制和感染，减少病毒在体内的积累，从而提高治愈率。

2.快速降低病毒载量：由于其对病毒的直接抑制作用，核心抑制剂能够迅速降低患者血清中的HBV DNA水平，缓解肝脏炎症和损伤。

3.低不良反应率：与干扰素等传统抗病毒药物相比，核心抑制剂的不良反应率较低，可以更好地提高患者的耐受性和依从性。

发布日期20061108栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（四）关于临床试验的设计和进程作者杨焕卓宏部门正文内容药审中心审评五部十室杨焕卓宏抗HBV药物的临床试验的进程应同所有新药一样，是按照事先拟定的临床研究整体计划逐步推进每个临床试验的过程，此过程是在寻找具有可接受的风险/效益比的安全有效抗HBV新药的同时，确定了获益的目标人群、使用的适应症及可接受的用法用量。

新药临床试验的进程人为的按时间顺序可分为临床试验的早期研究和疗效确证性试验两个阶段，也可分为I期和II期（耐受性和药代研究、剂量探索性研究）和III期（疗效确证性试验）临床试验。

有时并不能将各期试验完全分开。

一般认为I期临床试验主要目的是研究药物的耐受剂量范围及药代动力学（也可包括早期药效学研究），评价人体耐受性和为后续试验推荐给药方案；II期临床试验主要初步探索药物的疗效和观察安全性，也就是找出新药可接受的剂量；III期临床试验则在II期试验的基础上进一步确证目标人群临床获益和安全性的情况，为获得上市许可提供足够的支持证据。

一、临床前研究的相关考虑在临床前研究中，应当充分评价抗HBV新药的活性、非临床药代动力学特征和安全性，以便为最初的临床用药方案提供参考。

应当了解抗HBV药物的作用机制，分析药物对已对其他药物耐药的病毒的作用。

在临床联合用药之前，应进行联合用药的药效学研究和联合用药之间的相互作用研究，以评价其相加作用和协同作用。

二、临床试验的早期研究早期研究包括了I期临床试验的耐受性研究、药代动力学、药效学研究及探索疗效和剂量的II期临床试验。

通过以上系列临床试验用以确定新药在人体的药物代谢动力学、安全性以及耐受性，探讨其药物动力学和药效学之间的关系，以及研究内在和外在因素对药物代谢动力学的影响。

1. 耐受性试验耐受性试验包括单次给药及多次给药耐受性试验。

试验可以在健康志愿者或者患者中进行，从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。