Cell：ESCRT-III作用于MLKL下游调控细胞程序性坏死

南京农业大学学报2021,44(1) :8-17Journal qf Nanjing Agricultural University http :// DOI ：10.7685/jnau.202006001鲍春彤，张晓光，雷连成.坏死性凋亡及其相关疾病的研究进展［J ］.南京农业大学学报,2021,44(1):8-17.BAO Chuntong,ZHANG Xiaoguang,LEI Liancheng. Research progress of necroptosis and related diseases ［ J ］ . Journal of Nanjing Agricultural Lniversity, 2021,44(1):8-17.坏死性凋亡及其相关疾病的研究进展鲍春彤-张晓光-雷连成(1.吉林大学动物医学学院，吉林长春130000;2.长江大学动物科学学院，湖北荆州434000)摘要:坏死性凋亡，即程序性坏死，主要由细胞因子(TNF-a 、IFN-a 、IFN -丫)、Toll 样受体(TLR3、TLR4、TLR9)以及核酸 (DNA 、RNA)感受器等介导起始过程。

受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)和底物混合谱 系激酶样蛋白(MLKL)参与坏死性凋亡的发生,MLKL 是关键分子。

目前研究发现,坏死性凋亡与感染性疾病、神经系统疾 病、炎症、癌症的发生密切相关。

本文将对细胞坏死性凋亡在炎性因子失衡中的作用、坏死性凋亡发生的分子机制、坏死性 凋亡与多种疾病的关系以及治疗药物研究进展方面进行综述。

关键词:炎性因子;坏死性凋亡;疾病中图分类号:S858.28 文献标志码：A 文章编号：1000-2030( 2021) 01-0008-10Research progress of necroptosis and related diseasesBAO Chuntong 1 ,ZHANG Xiaoguang 1 ,LEI Liancheng 1,2*(1.College of Veterinary Medicine ,Jilin University ,Changchun 130000,China ；2.College of Animal Science , Yangtze University , Jingzhou 434000,China)Abstract : Necroptosis is programmed death , and is mainly caused by cytokines ( TNF-a , IFN-a , IFN -7) , Toll-like receptors ( TLR3, TLR4, TLR9) and nucleic acid( DNA, RNA ) sensors. Receptor interacting serine/threonine protein kinase 1 ( RIPK1) , receptor inter ­acting serine/threonine protein kinase 3 ( RIPK3) and mixed lineage kinase domain like pseudokinase ( MLKL ) are involved , and MLKL is the key molecule. The current research found that necroptosis has been linked to infectious diseases , neurological diseases , inflammatory diseases and cancer. In this article , the role of necroptosis will be reviewed in the imbalance of inflammatory cytokines , the molecular mechanism , the correlation between necroptosis and a variety of diseases and therapeutic drugs.Keywords : pro-inflammatory cytokine ； necroptosis ； disease坏死性凋亡(necroptosis)，也被称作“程序性坏死”，是一种类似于坏死的细胞死亡方式，依赖受体相 互作用蛋白激酶 1 ( receptor interacting serin^^threonine protein kinase 1, RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶 3 (receptor interacting serin^^threonine protein kinase 3 , RIPK3 )和底物混合谱系激酶样蛋白(mixed lineage kinase domain like pseudokinase , MLKL ),不依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋 白酶(cysteine-aspartic proteases , Caspase )［1］o凋亡(apoptosis)与坏死(necrosis)是两类主要的细胞死亡方式,坏死曾经被认为是被动和非程序性 的。

驱动蛋白家族在结直肠癌中作用的研究进展孙世杰，吕嘉晨，佟金学哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，哈尔滨150001摘要：结直肠癌的高发病率和高病死率是一个世界性难题。

目前，结直肠癌早期诊断困难，治疗过程中往往存在严重的原发性或继发性耐药现象。

鉴于结直肠癌的诊疗局限性，学者们一直在积极探索新一代液体活检技术及其分子治疗靶点。

驱动蛋白是一种重要的细胞内运输“货物”的分子马达，主要参与细胞有丝分裂过程中染色体聚集、纺锤体形成和细胞内物质运输等。

迄今为止，共发现45个驱动蛋白家族（KIFs）成员。

大多数KIFs成员对结直肠癌的发生、发展具有促进作用，个别KIFs成员则具有促癌和抑癌双重作用。

不仅如此，部分KIFs成员在恶性肿瘤中的作用还会随着病情进展而发生变化。

因此，KIFs成员在结直肠癌中的作用逐渐成为临床研究的热点。

KIFs成员有望成为结直肠癌的新一代生物标志物和治疗靶点。

关键词：结直肠癌；驱动蛋白；生物标志物；治疗靶点doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.10.025中图分类号：R735.3文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）10-0099-05结直肠癌是一种高发病率和高病死率的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率分别居全球恶性肿瘤的第三、四位［1-2］。

目前，电子结肠镜检查是诊断结直肠癌最直观、可靠的手段，不仅可直视下观察结直肠黏膜的细微病变，还可通过组织活检或细胞学检查确定病变性质，但其作为一种有创的侵入性检查，存在肠出血、肠穿孔等严重并发症或患者不耐受情况。

癌胚抗原（CEA）作为传统肿瘤标志物的代表，其血清水平持续升高5～10倍对结直肠癌诊断才有指导意义［3］。

但在结直肠癌早期血清CEA水平升高并不明显。

在治疗方面，结直肠癌往往存在严重的原发性或继发性耐药现象。

鉴于结直肠癌的诊疗局限性，学者们一直在积极探索新一代液体活检技术［4］及其分子治疗靶点［5-6］。

AbMole|焦距细胞焦亡、铁死亡与坏死性凋亡大多数肿瘤对细胞凋亡具有先天抵抗力，所以诱导细胞死亡机制而非细胞凋亡已逐渐成为一种新的癌症治疗策略。

最近，一些研究揭示了不同的细胞死亡机制和抗肿瘤免疫之间的相互影响。

诱导细胞焦亡、铁死亡和坏死性凋亡与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合显示出协同增强的抗肿瘤活性，即使在ICI抗性肿瘤中也是如此。

细胞焦亡、铁死亡和坏死性凋亡有何不同？其相应的ICI分别有哪些？今天AbMole和大家对此一探究竟。

细胞焦亡和抗肿瘤免疫细胞焦亡是一种溶解和炎症类型的调节细胞的死亡，其特征为细胞肿胀、溶解和许多促炎因子的释放，包括IL-1β、IL-18、ATP和HMGB1。

死亡细胞通过以下两种主要方法激活细胞焦亡：由caspase1/4/5/11调节的GSDMD（gasdermin D）依赖性激活和由caspase3调节的GSDME依赖性激活。

激活的半胱天冬酶切割GSDMD或GSDME的N和C端结构域之间的铰链区，释放具有致死活性的片段并导致细胞焦亡。

由于焦亡的激活导致炎症介质的释放，如IL-1和IL-18，可能促癌细胞的死亡。

一些研究人员将焦亡视为类似于意外坏死的另一种促癌机制细胞死亡。

最近已证明细胞焦亡的外源性激活可引发强大的抗肿瘤活性，消化系统、呼吸系统、生殖系统和造血系统的肿瘤对细胞焦亡诱导很敏感。

尽管有许多研究报道了焦亡在癌症中的作用，但焦亡与抗肿瘤免疫之间的关系仍在探索中。

有研究发现仅在伴随诱导细胞焦亡的情况下，ICIs才能有效地杀死冷肿瘤细胞（即对ICI 耐药的肿瘤）。

同样，单独的焦亡诱导未能触发有效的肿瘤抑制，突出了使用焦亡诱导剂和ICIs 的组合治疗冷肿瘤的重要性。

铁死亡和抗肿瘤免疫铁死亡是一种新型的调节细胞死亡形式，其特征是铁依赖性的脂质ROS积累达到致死水平。

对铁死亡的敏感性由许多基本分子决定。

酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)通过塑造细胞脂质组成来决定铁死亡的敏感性。

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c el l swa ss ig ni f i c a n tl ys t r on g e rt ha n tha t of C D1 3 3 i n duc e d by r a pa m yc i n .C PI3 K a c t iv it y in g l i om a s t em c el l s . �K � Si r ol i m us ; Gl iom a ;
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c el l s ， C D1 33
c el l sha d as tr on g e ra poptos isr a t e
Ra pa m yc i n ha ve s pe c i f i ca nt it um ore f f ec t on g l i om a s te m c el l s ， whic h ma y be r el a te d t os t r on g 1phos pha ti dy l i n os i tol3 k i na s e;
质瘤干细胞中， PI3 K 活性显著增高， 是维持干细胞自我更新的重要 调节分子［2 -3 ］�我们推测 : 特异性针对 PI3 K 信号的抑制剂， 可能对胶质瘤干细胞具有更强的抗肿瘤作用， 成为根治胶质瘤的一个重要靶点� 因此， 我们选择了大鼠胶质瘤细胞株 C 6 ， 通过免疫磁珠分选 C D1 33 + 和 C D1 33 -细胞， 分别代表胶质瘤干细胞和成 熟细胞� 我们比较了 PI3 K 特异性抑制剂雷帕霉素对这两群细胞的不同效应， 证实了其对胶质瘤干细胞的 特异性抗肿瘤作用� 材料与方法 一� 材料和试剂 胶质瘤 C 6 细胞株购自中科院上海生命科学院细胞库 � 培养条件均为 DM E M 高糖培养基加入 1 0 % 胎牛 o， US A ) ， m a公司， 血清( Gibc 培养于 5 % C O 2 饱和湿度的细胞培养箱中� 雷帕霉素购自 S ig 无水乙醇配制的