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药物化学第六章解热镇痛药

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解热镇痛药和非甾体抗炎药—解热镇痛药(药物化学课件)

解热镇痛药和非甾体抗炎药—解热镇痛药(药物化学课件)

化学性质：
1.稳定性
HO
NHCOCH3
2水解性
本品水溶液在PH5-7时较稳定。遇酸碱会 加速水解，水解产物是对氨基酚。
化学性质：
1.弱酸存。
2.易水解 氧化
因本品含有酚酯结构，又因羧基邻助作用 易水解成水杨酸和乙酸。在空气中遇光可 自动氧化生成醌类化合物由由淡黄色变成 红褐色到最后的黑色。
方法三：
• 杂质：对氨基酚（有毒）
• 在生产过程中乙酰化不完全可能会引入对氨基酚，对 氨基酚毒性大，故药典规定成品因检查其含量。
临床应用
1.用于发热、疼痛，其解热镇痛作用和阿 司匹林基本相同，但无抗炎抗风湿作用。
2.对血小板和尿酸排泄无影响，正常 使用对肝脏无危害，副总用小。
3.适用于胃溃疡病人及儿童。
乙酰苯胺类 （典型药物） 对乙酰氨基酚
HO
NHCOCH3
• 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 • （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide） • 商品名：扑热息痛
物理性质：
HO
NHCOCH3
1.本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。
2.易溶于热水和乙醇，微溶于水，pKa为 9.7。
2.具有抑制血小板凝聚作用，可用于防止动脉血栓和心 肌梗死
3.具有促进尿酸排泄的作用，可用于通风的治疗
乙酰苯胺类解热镇痛药
乙酰苯胺类药发展历史
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
扑热息痛 Paracetamol 1948年上市 一直沿用
非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大
阿司匹林合成
本品合成是得以水杨酸为原料，在硫酸催化 下，经醋酐乙酰化制。
HO O
HO O

6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
中除苯胺类外，大都也具有抗炎
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。

第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药

第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics andNonsteroidal Anti-inflammatory Agents第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学思考为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学学习重点解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础上区别解热镇痛药与镇痛药，甾体抗炎药与非甾体抗炎药。

非甾体抗炎药的概念，分类识别阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，羟布宗，吲哚美辛，布洛芬第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学第一节解热镇痛药Antipyretic analgesics第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。

其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。

作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。

第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学解热镇痛药的解热作用机制：中枢神经系统疼痛痛觉增敏发热、产生炎症第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学甾体抗炎药细胞膜磷脂磷脂酶O OH5-脂氧酶白三烯(LTs)花生四烯酸 AA解热镇痛药环氧化酶O O OH O OHPGH2O OHNSAIDsT_合成酶O O OH OHPG合成酶OPGI2T_A2O O OO OH OHOH O HO OHO OHT_B26-keto PGF1a第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学解热镇痛药与镇痛药比较：作用部位：解热镇痛药——主要在外周镇痛药——中枢作用靶点：解热镇痛药——环氧化酶镇痛药——阿片受体-解热镇痛药不能代替吗啡类使用 -它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 -无成隐性第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学分类：(按结构分)水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学一、阿司匹林结构发现理化性质合成作用机制临床应用代谢途径不良反应药物改造构效关系乙酰水杨酸第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学结构羧基2-(乙酰氧基)苯甲酸乙酰氧基第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学发现：咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学水杨苷水杨酸乙酰水杨酸第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。

药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药_图文

药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药_图文
96
六 、
97
98
非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临

药物化学 解热镇痛药

药物化学 解热镇痛药


3
解热镇痛药与吗啡类镇痛药的区别
解热镇痛药作用部位主要是在外周，只对头痛、牙 痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛有良好的作用， 而对创伤性剧痛和内脏绞痛等急性锐痛几乎无效，而且 这类药物不易产生耐受性及成癔性。因此这类药物不能 代替吗啡类药物使用。 解热镇痛药按化学结构类型可分为两类：水杨酸类 和乙酰苯胺类。
解热镇痛药

1
体内前列腺素类物质的代谢过程
解热镇痛药与非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸环氧 合酶、阻断前列腺素的生物合成而达到消炎、解热、镇 痛作用的 。 2
解热镇痛药
解热镇痛药能使发热病人的体温降至正常，并能缓 解疼痛。 其解热机制是选择性地抑制了中枢花生四烯酸环氧 酶的活性，阻断或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合 成。 其镇痛机制主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前 列腺素的合成，从而减低疼痛。 除苯胺类外都有抗炎作用。
乙酰水杨酸的修饰 （成酯修饰 ）
贝诺酯 237
双水杨酸酯 236
拼合原理：把两分子有活性的物质拼合在一起来 进行修饰。

9
乙酰水杨酸的修饰 （苯环上引入一个卤代苯环）
二氟尼柳
二氟尼柳的消炎作用比阿斯匹林要强4倍，作用时 间可达12个小时，对胃肠道的刺激也比较小，可 以用于一些关节痛，对手术后的疼痛和癌症的疼 痛有比较好的作用 。

4
一、水杨酸类 237
水杨酸从化学结构上来讲叫邻羟基苯甲酸，由 于酸性比较强，对胃肠道有严重的副作用。用醋 酸酐对水杨酸的酚羟基进行酰化，得到了乙酰水 杨酸，它在体内抑制环氧合酶，抑制胃粘膜前列 腺素的生物合成，会引起溃疡和胃出血。 5
乙酰水杨酸的修饰 （与碱性氨基酸成盐 ） 237
赖氨匹林

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学 教学课件

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学 教学课件

NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents

药物化学第六章镇痛药物


hv
hv
O
N . HCl
N
O
4. 鉴别反应:
羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 ▪ 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀
体内代谢
主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、 羰基还原。
N O
O
N O HO
OH
N
O
OH
N
N
O
N O
N
H NH
OH
临床用途
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、 触等幻觉 （易被滥用）
用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整
个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼 吸抑制）
按作用机制分类
吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮 * 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂 纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂
阴离子结合部位
含有哌啶或类似哌啶的空间结构 与哌啶环相适应的空穴
设想中的吗啡受体的模式图象: 三点结合
X
阴离子结合部位
电荷中心 与哌啶环相适应的空穴
与芳香环相适应的平坦区
三点结合受体图象→四点结合、五点结 合….
激动剂→拮抗剂:
O H
O HO
结合位置
N a
拮抗剂结合位置
O H
O N e
HO
激动剂结合位置
镇痛药按来源分类
吗啡生物碱及其衍生物 合成镇痛药 内源性阿片样镇痛物质
一. 吗啡生物碱及其衍生物
阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具 有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。

解热镇痛药


药动学
口服易吸收
脂酶迅速水解
水杨酸(迅速分布至全身组织)
肝脏代谢
小剂量（<1g）时，一级消除 大剂量时, 按零级消除, t1/2延长
阿斯匹林 t1/2 15分钟 水杨酸 t1/2
2-3小时
葡萄糖醛酸结合
肾脏排泄
小剂量时, 以结合物为主 大剂量时, 大量游离水杨酸, 碱化 尿液可促其排出
药理作用和临床应用
解热镇痛抗炎药
• 是一类具有解热、镇痛,大多数还有 显著抗炎抗风湿作用的药物 • 其抗炎作用与甾体激素不同，又称 非甾体抗炎药(NSAIDs)
代表药物
• 阿司匹林 • 对乙酰氨基酚（扑热息痛） • 布洛芬 • 吲哚美辛
本类药物化学结构虽属不同类, 但 具有共同的药理作用及机制:
1. 解热 2. 镇痛 3. 抗炎 机制:抑制环氧合酶(COX) 前列 腺素合成
药理作用及临床应用 解热镇痛与阿斯匹林相当，无抗 炎作用 对脑COX选择性高，对外周COX无
作用
不良反应
胃肠道反应较少，过量可致肝毒性及 高铁血红蛋白血症
白加黑（日片） 扑热息痛 325mg
盐酸伪麻黄碱 30mg
氢溴酸右美沙芬 15mg
白加黑（夜片）
扑作用机制
膜磷脂
PLA2 花生四烯酸 COX
NSAIDs
TXA2合 成酶 （血小板）
5-HPETE
PGI2合 成酶
PGG2 PGH2
（血管）
LT3
过敏 反应
PGI2
血管扩张 抗血小板 聚集
PGE2 PGF2α
诱发炎症 血管收缩 发热致痛 支气管收缩
TXA2
血管收缩
血小板聚集
药理作用

郑虎药物化学习题带答案第6章 解热镇痛和非甾体抗炎药

郑虎药物化学习题带答案第6章解热镇痛和非甾体抗炎药第六章解热镇痛和非甾体抗炎药1. 单项选择题1) 以下哪一项与阿斯匹林的性质不符( )A.具退热作用B.遇湿会水解成水杨酸和醋酸C.极易溶解于水D.具有抗炎作用E.有抗血栓形成作用C2) 下列哪项与扑热息痛的性质不符( )A.为白色结晶或粉末B.易氧化C.用盐酸水解后具有重氮化及偶合反应D.在酸性或碱性溶液中易水解成对氨基酚E.易溶于氯仿E3) 易溶于水,可以制作注射剂的解热镇痛药是( )A.乙酰水杨酸B.双水杨酯C.乙酰氨基酚D.安乃近E.布洛芬D4) 药典采用硫酸铁铵试剂检查阿司匹林中哪一项杂质( )A.水杨酸B.苯酚C.水杨酸苯酯D.乙酰苯酯E.乙酰水杨酸苯酯A5) 下列非甾体抗炎药物中哪个在体外无活性( ) A. 萘普酮 B. 双氯酚酸 C. 塞利西布 D. 萘普生 E. 阿司匹林A6) 临床上使用的布洛芬为何种异构体( ) A. 左旋体 B. 右旋体C. 内消旋体外消旋体D. 30%的左旋体和70%右旋体混合物D7) 设计吲哚美辛的化学结构是依于( ) A. 组胺 B. 5-羟色胺 C. 慢反应物质赖氨酸 D. 组胺酸B8) 下列哪种性质与布洛芬符合( ) A. 在酸性或碱性条件下均易水解 B. 具有旋光性 C. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中 D. 易溶于水，味微苦 E. 在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色C9) 下列哪一个说法是不正确的( ) A. 阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的B. 制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应C. 阿司匹林主要抑制COX-1D. COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应E. COX-2抑制剂在炎症细胞的活性很低E2. 配比选择题1)举出下列各类非甾类消炎药的代表A.吡唑烷二酮类B.邻氨基苯甲酸类C.吲哚乙酸类D.芳基乙酸类E.芳基丙酸类1. 甲灭酸2. 布洛芬3. 二氯芬酸钠4. 吲哚美辛5. 保泰松1.B2.E3.D4.C5.A2)A.阿司匹林B.美沙酮C.尼可刹米D.山莨菪碱E.兰索拉唑1.作用于M-胆碱受体2.作用于前列腺素合成酶3.作用于阿片受体4.作用于质子泵5.作用于延髓1.D2.A3.B4.E5.C3)A. B. C.D. E.1. 阿司匹林2. 吡罗昔康3. 甲芬那酸4. 对乙酰氨基酚5. 羟布宗1.A2.D3.E4.B5.C3. 比较选择题1)A.对乙酰氨基酚B.布洛芬C.两者都是D.两者都不是 1.解热药 2.非甾类抗炎药3.易水解4.常用异羟肟酸铁盐反应鉴别5.适用于风湿性关节炎1.A2.B3.A4.B5.C2)A.阿斯匹林B.对乙酰氨基酚C.A和B都是D.A和B都不是 1.解热镇痛药 2.可抗血栓形成3.规定检查碳酸钠不溶物4.水解产物可进行重氮化,偶合反应5.可制成前药贝诺酯1.C2.A3.A4.B5.C4. 多项选择题1) 属于乙酰水杨酸的前药有( )A.阿斯匹林B.赖氨匹林C.贝诺酯(扑炎痛)D.对乙酰氨基酚E.二氯芬酸钠B、C2) 阿司匹林的性质有( )A.加碱起中和反应B.能发生水解反应C.在酸性条件下易解离D.能形成分子内氢键E.遇三氯化铁显色A、B3) 下列哪些性质与布洛芬的性质相符合( )A.在有机溶剂中易溶B.在酸性水溶液易溶C.有异羟肟酸铁盐反应D.用外消旋体E.适用于风湿性关节炎A、C、D、E4) 按结构分类，非甾类抗炎药有( )A.3,5-吡唑烷二酮类B.邻氨基苯甲酸类C.吲哚乙酸类D.芳基烷酸类E.乙酰胺类A、B、C、D5) 药典规定检查乙酰水杨酸中碳酸钠不溶物，是检查( ) A. 游离水杨酸 B. 苯酚 C. 水杨酸苯酯 D. 乙酰苯酯 E. 乙酰水杨酸苯酯C 、D、E5. 名词解释1) 解热镇痛药一类能降低发热的体温,并能缓解疼痛的药物。

药物化学第六章习题及答案

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药一、单项选择题：6-1、下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中E.萘丁美酮6-2、下列环氧酶抑制剂中，哪一个对胃肠道的副作用较小C.塞来昔布6-3、下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物E.保泰松6-4、下列非甾体抗炎药物中，那个在体外无活性A.萘丁美酮6-5、临床上使用的布洛芬为何种异构体D.外消旋体D116-6、设计吲哚美辛的化学结构是依于D.赖氨酸6-7、芳基丙酸类药物最主要的临床作用是E.消炎镇痛6-8、下列哪种性质与布洛芬符合C.可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中6-9、对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？D.N-乙酰基亚胺醌6-10、下列哪一个说法是正确的D.COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应三、比较选择题[6-26~6-30]A.Celecoxib B.Aspirin C.两者均是D.两者均不是6-26、非甾体抗炎作用C6-27、COX酶抑制剂C6-28、COX-2酶选择性抑制剂A6-29、电解质代谢作用D6-30、可增加胃酸的分泌B[6-31~6-35]A.Ibuprofen B.Naproxen C.两者均是D.两者均不是6-31、COX酶抑制剂C6-32、COX-2酶选择性抑制剂D6-33、具有手性碳原子C6-34、两种异构体的抗炎作用相同A6-35、临床用外消旋体A四、多项选择题6-36、下列药物中属于COX-2酶选择性抑制剂的药物有A.E.O OHONONHH2NNNFFF6-37、在下列水杨酸衍生物中那些是水溶性的？A.OOH3NONH3D.OH3NHNHO3O五、问答题1、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。

分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。

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第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
• 解热镇痛药:使发热体温降至正常。 慢性钝痛。 大多具有抗炎作用（除苯胺类）。 • 非甾体抗炎药:以抗炎为主，兼有解热镇痛作用。 临床主要用于抗炎、抗风湿。
案 例2
一名体育爱好者，患有网球手肘疼痛症，自行服用对乙酰 氨基酚数周无效，医生建议使用非甾体抗炎药,你觉得下 列哪种药物合适。
HO O O O
O
HO
N H
（1）
F
（2）
OH O
O
O
OH
S
（3）
O
（4）
1阿司匹林，3非诺洛芬属芳基丙酸类化合物，4舒林 酸属吲哚乙酸类化合物，都具有解热镇痛抗炎的作用，推 荐花费低，可以产生相同效果的阿司匹林。
§4苯并噻嗪类（昔康类）
吡罗昔康 Piroxicam
炎痛昔康
OH O
4
NH N2 S O O
2
N
塞利昔布 Celecoxib
O O S NH2 CH3
N N CF3
案 例1
一个严重车祸的受伤者赵某，从发生车祸到现在使用吗啡 镇痛药4个多月。赵某的主治医师考虑长期使用吗啡，可 能导致药物依赖性，想改换镇痛药物，希望得到你的帮助。
• 鉴别反应
稀硫酸：碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 ，析出 白色沉淀，并发出醋酸臭气。
三氯化铁：水溶液加热放冷后与三氯化铁反应，紫堇色。
二、代谢
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物。
三、合成
O OH OH + O O O H2SO4 70~75℃ O O O OH
四、作用机制
• 不可逆的抑制AA环氧酶。
磷脂（细胞膜）
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics 按结构分类
• 水杨酸类 ：阿司匹林 • 苯胺类：对乙酰氨基酚
• 吡唑酮类：安乃近
§1水杨酸类
阿司匹林
HO O O O
Aspirin
又名 乙酰水杨酸
HO
O OH
水杨酸
2-乙酰氧基苯甲酸
一、理化性质 • 不稳定性
在干燥的空气中较稳定，遇湿气即水解生成水杨酸， 水杨酸较易被氧化成醌型有色物质。空气中可渐变为 淡黄，红棕甚至深棕色。
贝诺酯，扑炎痛
拼合原理：把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接 起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协 同加强药效,降低毒副作用。
第二节 非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 按化学结构
• 吡唑二酮类：羟布宗 • 邻氨基苯甲酸类（灭酸类）：甲芬那酸
• 稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关，pH=6最稳定。
• 水解性：在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚，进一 步氧化成有色的醌类物质。 • 鉴别反应
三氯化铁：呈蓝紫色 重氮化偶合反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再 与碱性-萘酚反应，呈红色。(芳伯胺类鉴别反应)
二、苯胺类药物的代谢
AA
脂氧酶 代 LOX 谢 磷脂酶 途 径 白三烯 花生四烯酸（AA） 及 环氧酶 非 COX 甾 加剧炎症反应 体 前列腺素G2（PGG2） 抗 炎 药 作 PGD 、PGE 、PGI 血栓素A2（TXA2） PGH2 2 2 2 用 机 理 导致发热、炎症及痛觉敏感 促进血小板聚集，形成血栓 开发COX和LOX双重抑制剂是目前该类药物开发的方向之一
重铬酸钾溶液和硫酸：紫色
亚硝酸钠和盐酸：绿色
黄色
三、作用
强力的镇痛消炎药，治疗风湿性和类风湿性关节炎。 毒副作用较严重。
四、代谢
口服吸收迅速，在肝脏和肾脏中代谢，大约50%为去甲 基、去酰基衍生物，10%与葡萄糖醛酸结合。
§3芳基烷酸类：苯乙酸类
双氯芬酸钠
Diclofenac Sodium
O Cl H N ONa
主要与葡萄糖醛酸或硫酸成酯排出体外，小部分代谢产生乙酰亚胺 醌是产生肝肾毒性的主要原因。
O Glu O O N H HO S O N H O O
葡萄糖醛酸结合物
硫酸酯结合物
HO O N H N H O
O O N H
乙酰苯胺
对乙酰氨基酚
非那西丁
HO O N OH
O
引起血红蛋白血症、溶血性贫血，毒害肝细胞
H R NH O N H O N H O R NH + H O N H O H R NH + H O
• 鉴别：酸水解后重排，呈芳伯氨，重氮化偶合反应 生成橙色沉淀。
O O N N OH H+ / H2O H N OH N H
HO
HO NH 2 + NH 2 N H NH 2
§2邻氨基苯甲酸类（灭酸类）
甲芬那酸 Mefenamic Acid
HO O NH
HO
O OH
水杨酸类药物并无明显的优点，且副作用较多
§3芳基烷酸类：吲哚乙酸类
吲哚美辛 Indometacin
消炎痛
O 5 3 O N1 O Cl OH
一、发现
O HO N H NH 2 HO N H NH 2 OH
5-羟色胺
O O N O Cl OH
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
OH
（1）
HO 8 7
O N O
（2）
10 1 6 5 11 2 H N 3 3
（3）
（4）
2可待因具有中等镇痛强度，轻度成瘾性，但临床上常用 其镇咳的作用。 3哌替啶是第一个合成的镇痛药，吗啡全合成的替代品， 成瘾性和不良反应小于吗啡，但也有成瘾性且有一定的不 良反应。 4喷他佐辛成瘾性和不良反应小。
吲哚乙酸类：吲哚美辛
• 芳基烷酸类 苯乙酸类：双氯芬酸钠
芳基丙酸类：布洛芬、萘普生
• 苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康 • 其它类：塞利西布
§1吡唑酮类
羟布宗 Oxyphenbutazone
羟基保泰松
4N O N O源自1OH• 酸性：二羰基增强4位氢原子酸性。吡唑烷二酮类药 物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。
HO
OH
萘普生 Naproxen
H O O OH
代谢（萘普酮）
萘普酮
O
6-甲氧基萘乙酸
OH
O
O
O
非酸性非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。 体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活 为前体药物成功设计的范例。
芳基丙酸类药物构效关系
O OH
• 羧基连接在一个具有平面结构的 Ar 芳环上，其间相距一个或一个以 X 上的碳原子。 • 在羧基的α 位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转， 使其保持适合与受体或酶结合的构象，增强抗炎镇痛 活性。 • 由于α 甲基的引入，产生了不对称中心。通常S-构型 的活性高于R-构型。在体内手性异构体之间会发生转 化，通常是无效的R-构型转化为有效的S-构型。 • Ar为疏水性取代基，可以是烷基、芳环（苯基、杂 环），也可以是环己基、烯丙氧基等。一般位于苯环 羧基的对位或者间位。 • 在苯环羧基的间位引入一个吸电子基团，如：F，CI 等，抗炎活性好。
色氨酸
吲哚美辛
吲哚美辛不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢， 而是抑制PG的生物合成。
二、理化性质
• 酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 • 水解性：室温空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH 2-8时较稳定，但可被强酸或强碱水解，水解 产物可被氧化成有色物质。
• 鉴别反应：
氢氧化钠溶液
双氯灭痛
Cl
§3芳基烷酸类：芳基丙酸类 布洛芬 Ibuprofen
O
4 1
*
OH
代 谢
• 代谢迅速 • 代谢主要是异丁基的氧化，所有的代谢物都失活。 • 体内消旋：主要代谢产物为S（+）-构型。
O OH O HO (+) ibuprof en O HO OH O OH OH (+) isomer major (+) isomer O O OH O OH O OH
案 例3
一个两岁的小孩吃了半瓶对乙酰氨基酚片，洗胃后，大夫 推荐口服5%乙酰半胱氨酸，说说理由。
O
SH O OH N H O
HO
N H
对乙酰氨基酚的主要毒性代谢产物为N-乙酰亚胺醌， 该物质可引起肝坏死。在服用对乙酰氨基酚的量过大时， 体内的谷胱甘肽被耗尽而引起中毒。 N-乙酰亚胺醌可与N-乙酰半胱氨酸结合，生成没有 活性的物质，从肾脏排出体外而解毒。
引起高铁血红蛋白血症，溶血性贫血 NH2
O O
毒性代谢物
N
三、合成
对硝基苯酚经还原得对氨基苯酚，再经醋酸酰化得本品。
Fe,HCl
HO
NO2
HO
NH2
O AcOH HO NH
四、作用
解热镇痛作用与Aspirin相当，无抗炎作用。对Aspirin 有过敏的患者，对本品有很好的耐受性。
O O O O H N O
• 抑制血小板中TXA2的合成。
五、作用（老药新用）
解热镇痛、心血管系统疾病的预防和治疗、预防结肠 癌，应用范围不断被拓展 。
六、不良反应
刺激胃粘膜，可引起胃及十二指肠出血等症。
• 游离羧基 • 同时抑制COX-1和COX-2。
§2苯胺类
对乙酰氨基酚 Paracetamol
扑热息痛
O
HO
N H
一、理化性质