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Lynch综合征相关性子宫内膜癌的诊治进展

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MLH1基因突变致Lynch综合征相关子宫内膜癌1例

MLH1基因突变致Lynch综合征相关子宫内膜癌1例
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实用妇产科 杂志 ２０１８年 ３月第 ３４卷 第３期 Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｒａｃｔｋ·ａｌ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇ１ｎｅｃｏｌｏｇ）２０１８＾ ｒ． ，．３４，Ｎｏ ３
文章 编 号 ： 突 变 致 Ｌｙｎｃｈ综 合 征 相 关 子 宫 内膜 癌 １例
通讯作者 ：李瑞 满 ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｑｙｙｌｒｍ＠ １２６．（１（）
塞 产 志２０１８年３月第３４卷第３期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ２０１８ Ｍａｒ．Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．３
（ＭＭＲ—ＩＨＣ）：错 配修 复 蛋 白 ＭＬＨ１（一），见 图 １，ＰＭＳ２（一），错 配 修 复 蛋 白 ＭＳＨ２、ＭＳＨ６约 ８０％ （＋），补 做 结 肠 癌 组 织 错 配 修 复 蛋 白免 疫 组 化 ：错 配 修 复 蛋 白 ＭＩ Ｈ１、ＰＭＳ２（一），错 配 修 复蛋 白 ＭＳＨ２约 １０％（＋）ＭＳＨ６约 ９０％ （＋）。Ｌｙｎｃｈ综 合 征 ＭＭＲ基因突变检测示 ＭＬＨ１ ｎ １９９ Ｇ＞Ａ（Ｐ．Ｇｌｙ６７ Ａｒｇ），突变 见图 ２。出院 诊断 ：Ｉ，ｙｎｃｈ综合 征相关性 子宫 内膜 癌 （ＩＳ—ＥＣ）。 术后恢 复满意出院 。
图 １ 子 宫 内膜 癌 组 织错 配修 复 蛋 白 ＭＬＨ１免疫 组化 （Ｅｎｖｉｓｉｏｎ法 ｘ４０）
２００ ｉ Ｔ Ｇ Ｇ Ｃ Ａ Ｃ Ｃ Ｇ Ｇ Ｇ ．４ Ｔ Ｃ Ａ Ｇ Ｇ Ｇ
ＭＬＨＩ：ｃ．１ ９９Ｃ＞Ａ（ｐ．Ｇｌｙ６７Ａｒｇ）杂 合 图 ２ ＭＭＲ 基 因 突 变 检 测
李怡 晓 ，韩 小雪 ，刘 嘉 ，蒋 学风 ，李瑞 满
（暨南大学附属第一医院 ，广东 广州 ５１００００）

林奇综合征相关的子宫内膜癌1例报道

林奇综合征相关的子宫内膜癌1例报道
析滤过清除溶质的效果比较［Ｊ］．中 华 肾 脏 病 杂 志，２００６，２２（３）： １５８．
（收 稿 日 期 ：２０１９－０３－１４）

文 章 编 号 ：１００７－４２８７（２０１９）１０－１７８５－０２
林奇综合征相关的子宫内膜癌１例报道
王 芳１ ，于 倩 倩１ ，李 丹１ ，刘 宗 谕２ ，范 丽 梅１＊
患者女，５３岁，绝 经 ７ 年 阴 道 不 规 则 流 血 ４ 个 月，２０１７年４月 底 于 我 院 门 诊 行 妇 科 超 声：子 宫 前 位，３．９９ｃｍ×３．５ｃｍ×３．４ｃｍ，宫 腔 线 清，内 膜 厚 ０．９ｃｍ，回 声 偏 低 、不 均 ，宫 壁 回 声 不 均 匀 ，肌 层 见 少 量 点 状 强 回 声 ，双 卵 巢 未 显 示 ，双 附 件 区 未 见 明 显 包
＊通讯作者
块 。 宫 颈 薄 层 液 基 细 胞 检 查 ：内 见 有 少 量 增 生 上 皮 ， 形态不能除外腺上 皮 来 源；宫 腔 镜 下 子 宫 内 膜 诊 刮 病理回报：（子 宫）中－低 分 化 子 宫 内 膜 样 腺 癌；肿 瘤 相关抗原 ＣＡ１９９：４８．６３ Ｕ／ｍｌ。５ 月 初 入 院 后 手 术 治 疗 ，术 中 快 速 病 理 回 报 ：子 宫 内 膜 中 分 化 子 宫 内 膜 样 癌 ，浸 润 肌 层 浅 壁 ，遂 行 筋 膜 外 全 子 宫 及 双 侧 附 件 切 除 术 ，术 后 病 理 回 报 ：子 宫 内 膜 中 至 低 分 化 子 宫 内 膜样癌，浸润肌壁 浅 层，脉 管 内 见 有 癌 栓，双 侧 附 件 未见 癌，慢 性 宫 颈 炎；免 疫 组 化：ＥＲ（２＋ ）、ＰＲ（１ ＋）、Ｋｉ６７（阳 性 率 １５％）、Ｐ１６（＋ ）、ＣＤ（３１＋ ）、 ＭＬＨ１（阳 性 率 ６５％）、ＭＳＨ２（－）、ＭＳＨ６（－）、ＰＭＳ２ （阳 性 率 ８０％）、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ 突 变 特 异 性 抗 体 （ＶＥ１）（－）。术后给予 紫 杉 醇 ３００ ｍｇ＋ 洛 铂 ５０ ｍｇ 化疗 及 放 射 治 疗。 无 痛 肠 镜：回 盲 部 见 一 大 小 约

林奇综合征临床诊断、筛查与治疗的研究进展

林奇综合征临床诊断、筛查与治疗的研究进展

《癌症进展》2018年11月第16卷第12期ONCOLOGY PROGRESS,Nov2018,V ol.16,No.12 *综述*林奇综合征临床诊断林奇综合征临床诊断、、筛查与治疗的研究进展冯俊1，应荣彪1#，姚俊1，魏志平1，徐欣华2，吕小锦3浙江省肿瘤医院台州院区1肿瘤外科，2病理科，3内镜中心，浙江台州317502摘要摘要：：林奇综合征（LS）是最常见的遗传性肿瘤综合征，其阳性患者患结直肠癌、子宫内膜癌以及胃癌的风险增高。

LS是指存在错配修复基因缺失的个体，包括已经因错配修复基因突变而发生肿瘤或未发生肿瘤的个体。

由于中国对LS的研究起步较晚，目前并未形成完整的诊疗标准或指南，所以主要参考国外已经形成的标准或指南。

但由于人种差异，极易造成误诊和漏诊现象。

本文就LS的遗传基础、临床分型以及目前诊断策略、筛查方式、临床治疗手段进行文献综述。

关键词关键词：：林奇综合征；结直肠癌；错配修复中图分类号中图分类号：：R735735..3文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.12.05结直肠癌是最为常见的胃肠道恶性肿瘤之一，在全球范围内结直肠癌的发病率和病死率均居前4位[1]。

在中国男性结直肠癌的发病例数占新发肿瘤患者的8.59%，居第5位，女性占9.08%，居第3位；中国结直肠癌患者的病死率居第5位[2]。

根据美国早期关于林奇综合征（Lynch syndrome，LS）的流行病学报道，每100例结直肠癌患者中就有2.8例是LS[3]，而日本则是2.2例[4]。

虽然目前中国尚未对LS进行详尽的流行病学研究，但由于中国人口基数大，即使结直肠癌发病率低，依然存在数量巨大的LS患者，而这部分患者在临床上却常常被忽视[5-6]。

本文从LS的遗传基础和临床分型出发，就目前国内外对LS的诊断策略、筛查方式以及临床治疗手段进行文献综述。

1LS的遗传基础20世纪90年代，学者研究DNA错配修复（mis-match repair，MMR）途径中的基因突变是造成LS 的原因。

林奇综合征相关子宫内膜癌研究进展

林奇综合征相关子宫内膜癌研究进展

林奇综合征相关子宫内膜癌研究进展张群;王玲;韩丽英【摘要】林奇综合征(lynch syndrome,LS)是一种常染色体显性遗传病,既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectalcancer,HNPCC),是由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变引起.LS患者有多种癌变倾向、发病低龄化及家族易感性,可同时或异时发生结直肠癌、子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)、卵巢癌、胃癌和乳腺癌等,女性患者中EC与之最为密切,目前我国对于LS相关EC(LS-EC)认识尚不足,并未形成完整的诊疗标准或指南.为提高对LS-EC的认识,综述LS-EC的分子机制、临床病理特征、筛查及诊断、临床治疗手段、预防等.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2019(046)005【总页数】4页(P564-567)【关键词】林奇综合征;子宫内膜肿瘤;DNA错配修复;基因;诊断;治疗【作者】张群;王玲;韩丽英【作者单位】130000长春,吉林大学第二医院妇产科;130000长春,吉林大学第二医院妇产科;130000长春,吉林大学第二医院妇产科【正文语种】中文林奇综合征（lynch syndrome，LS）患者一生中罹患子宫内膜癌（endometrialcancer，EC）（25%～60%）、结直肠癌（40%～80%）和卵巢癌（4%～24%）的风险增高[1]。

我国EC发病率呈上升趋势，EC亦是LS中最常见的肠外癌，常被称为是LS患者的“前哨癌”[2]，占所有EC的2%～5%[3]。

本文综述LS相关EC（LS-EC）的相关前沿内容，以提高临床及病理医生对本病的认识及重视，进而通过早筛查、早诊断、早治疗降低LS及其相关肿瘤的发生率和死亡率。

1 分子机制LS 患者因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 或EPCAM等出现缺失，导致DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因功能缺失，最终导致基因组中高度重复DNA序列不稳定，即微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI），关键区域的MSI则会对正常信号通路转导、基因翻译与转录以及蛋白修饰表达等产生影响，最终导致肿瘤的发生，此外EPCAM是MSH2上游基因，其缺失引起MSH2启动子的高度甲基化，并导致MSH2基因失表达。

女性Ｌｙｎｃｈ综合征相关恶性肿瘤的诊治研究进展

女性Ｌｙｎｃｈ综合征相关恶性肿瘤的诊治研究进展

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中国临床保健杂志 ２０１８年 ６月第 ２１卷第 ３期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ．２１，ＮＯ．３
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示：肿瘤多为低分化，可出现黏液性腺癌或印戒细胞 癌成分。癌组织周围多伴淋巴细胞浸润，呈现髓样 癌的特征，甚 至 形 成 生 发 中 心，类 似 克 罗 恩 病。 ＬＳ 相关性结直肠癌的分子遗传学特征为高水平的微卫 星不稳定性（ＭＳＩＨ），亦是 ＤＮＡ错配修复（ＭＭＲ） 基因缺陷所引发癌症的共同特征；值得注意的，存在 ＭＳＩＨ较未发生 ＭＳＩ的结直肠癌患者预后更好。 １．２ 子宫内膜癌 研究发现，在子宫内膜癌的新发 病例中，约 １．８％（０．９％ ～３．５％）为 ＬＳ相关性内膜 癌，在同一地理区域，ＬＳ患者中结直肠癌发病率与 子宫内膜癌类似（子宫内膜癌发病率 １．８％，结直肠 癌发病率 ２．２％）［４］。因此在 ＬＳ女性患者中，结直 肠癌及 子 宫 内 膜 癌 作 为 前 哨 癌 的 风 险 差 异 不 大。 ＬＳ相关子宫内膜癌的女性平均发病年龄为 ４７．５岁 （２９～７３岁），５６％的病例在 ５０岁前确诊［２］。ＬＳ相 关性子宫内膜癌中 ＭＭＲ基因的突变频率：ＭＳＨ２为 ５０％ ～６６％，ＭＬＨ１为 ２４％ ～４０％，ＭＳＨ６为１０％ ～ １３％，而 ＰＭＳ２＜５％。与 ＬＳ相关性结直肠癌患者相 比，ＬＳ相关性子宫内膜癌患者 ＭＳＨ６突变率增加了 ５倍，尽管 ＭＳＨ６的 总 体 变 异 率 相 对 较 低 （１０％ ～ １３％），但与 ＬＳ相关子宫内膜癌发病密切相关。ＬＳ 女性患者子宫内膜癌的终生发病累计风险为２０％ ～ ６０％，与 ＬＳ相关性结肠癌相似，ＬＳ患者发生子宫内 膜癌的 风 险 取 决 于 基 因 突 变 类 型，ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、 ＭＳＨ６突变患者发病风险接近 ４４％，其中 ＭＳＨ６突 变患者患病风险更高［５］，为 ６４％ ～７１％。

林奇综合征相关子宫内膜癌1例报道及文献复习

林奇综合征相关子宫内膜癌1例报道及文献复习

中国计划生育和妇产科2021年第13卷第4期• 81 •个案报道与文献复习林奇综合征相关子宫内膜癌1例报道及文献复习齐月，许天敏，顾宁宁，王晓君，王鑫，祝贺*作者单位:13_吉林长春，吉林大学第二医院妇产科作者简介：齐月，毕业于吉林大学，硕士研究生，医师，主要研究方向为妇科肿瘤* 通信作者，E-mail:*****************【关键词】林奇综合征;子宫内膜癌；筛查【中图分类号】R 737.3 【文献标志码】B【文章编号】16744020(2021)044)81-06doi：10. 3969/j. issn. 1674^020.2021. 04. 20林奇综合征（Lynch syndrome，LS)又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因（mismatch repair gene，MMR)胚系突变导致微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI)而引起的1]。

LS是遗传性大肠癌（hereditary colorectal cancer，CRC)的最常见表现。

在女性患者中，子宫内膜癌（endometrial cancer,EC)亦是L S最常见的肠外肿瘤，林奇综合征相关子宫内膜癌（Lynch syndrome related endometrial cancer，LS-EC)占所有E C的2%。

目前尚无LS-E C的诊治指南，我国对LS-E C的筛查体系及相关研究未完善，现报道1例就诊于我院的LS-E C患者，与大家分享诊治体会及相关前沿内容，以提高临床医生及病理医生对该病的认识。

1病历资料1.1病史患者，女，47岁，G2P,,以“月经周期延长9个月，发现子宫内膜癌2天”为主诉人院。

既往月经规律，13岁7天/25天，近丨年月经周期逐渐延长至30〜60天。

林奇综合征相关性子宫内膜癌的研究进展

林奇综合征相关性子宫内膜癌的研究进展支文雪;詹阳【期刊名称】《中日友好医院学报》【年(卷),期】2018(032)005【总页数】4页(P298-300,303)【作者】支文雪;詹阳【作者单位】首都医科大学附属北京妇产医院病理科,北京100006;首都医科大学附属北京妇产医院病理科,北京100006【正文语种】中文【中图分类】R737.33林奇综合征（lynch syndrome，LS），既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6 或（和）PMS2的胚系突变导致微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）而引起。

其家族易感者一生中均具有发展成癌的危险性，主要表现为结直肠癌、子宫内膜癌及其它的癌，包括小肠癌、胃癌、胆管癌、卵巢癌、肾盂/输尿管癌、皮脂腺肿瘤等。

LS患者约占所有子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）患者的2%～3%，EC是LS患者肠外最常见的肿瘤，约50%的LS女性患者临床首发症状表现为EC[1]，因此 LS相关性EC（LS-EC）逐渐成为医学界关注的焦点之一。

确诊EC与LS相关对LS患者及其家属的早期诊断、筛查和预防等均有重大意义。

近年来，欧美等发达国家对于LS-EC的研究取得了长足进展，但国内相应的研究仍处在起步阶段，并未得到相应的重视。

本文将就LS-EC的相关分子机制、检测方法、临床病理意义等方面的研究进展进行综述。

1 分子机制LS 患者由错配修复（mismatch repair，MMR）基因胚系突变导致。

当 MMR 基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）有缺陷时，错配不能被修复进而产生突变，尤其是在微卫星这种具有重复序列的区域，从而产生微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）表型。

Lynch综合征诊治进展

Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综合征 是最常见 的遗传性 大肠癌 ， 属 于常染 色体 显 性遗传疾 病。早在 １ ９ １ ３年美 国学 者 Ｗａ ｒ ｔ ｈ ｉ ｎ首 先报道 了一 个 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综合症 家系 ， 特征为家族多发 的非息 肉性结肠 癌 ， 同时伴 有 高发 的 胃癌和子宫癌 。１ ９ ６ ６年 ， Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ等… 报道 了 ２个 大家 系的 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综合征病 例。医学研 究 人员 通过 对上 述家 族和 成 百个类 似家系病例 的分 析发现 了 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综合 征 的典 型临床 特
Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综 合 征 诊 治 进 展
杨继清 刘新 良 邵 永 孚
【 关键词 】 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ 综合征 ； 错配修复基 因； 微 卫星不稳 定 【 中图分类号 】 Ｒ ４ ４ ２ ． ８ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】 １ ０ ０ ２ — ７ ３ ８ ６ （ ２ ０ １ ３ ） １ ４ — ２ １ ８ ５— ０ ２
蛋 白， 从而失去纠正 Ｄ Ｎ Ａ复 制 错 误 的功 能 Ｊ 。
２ 诊 断
对于 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综 合 征 的 诊 断 可 分 为 临 床 诊 断 和 分 子 诊 断 。
Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ 综合征是 常染色 体显 性遗 传病 ， 患 者存 在 ＭＭ Ｒ基 因 的 种系突变 ， 通过 基因检测可 以及时发 现 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综合 征患者 。但 是 目前在实际工作 中对 每一位 大肠癌 患者 都进行 基 因检测花 费成本太高 ， 不 能广泛应 用 。另 外 ， 目前 的基 因检 测方法 对部 分患者还存在假 阴性结 果。 ｈ述 的 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ综合 征特 征性 临床 表现和患者详细 的家族史有助于诊断 的确立 。为 了发 现 Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈ

林奇综合征诊疗进展

•综述•林奇综合征诊疗进展李小会　赵文婕　刘变英DOI ：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.012基金项目：山西省科技计划社会发展资助项目（No.20120313019-11）作者单位：030006　太原，山西省煤炭中心医院消化内科通讯作者：刘变英，Email ：liubianying@【摘要】　林奇综合征是一种由错配修复基因突变造成的遗传性结直肠癌综合征，属常染色体显性遗传病，过去又称遗传性非息肉病性大肠癌，约占全部大肠癌的5%~15%，错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其分子遗传学基础。

近年来随着分子生物学的进展，林奇综合征的诊断及治疗越来越受到人们的关注，本文就林奇综合征的诊断与治疗进展做一综述。

【关键词】　结直肠肿瘤；　治疗；　林奇综合征；　错配修复基因；　诊断Advances in the diagnosis and treatment of Lynch syndrome Li Xiaohui, Zhao Wenjie, Liu bianying. Department of Gastroenterology, Shanxi Coal Center Hospital, Taiyuan 030006, China Corresponding author: Liu bianying, Email: liubianying@【Abstract 】　Lynch syndrome is an autosomal-dominantly colorectal cancer syndromes that caused by germline mutations in mismatch repair (MMR) genes, also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer, accounting for about 5%~15% of all colorectal cancer. It is the molecular genetic basis of germline mutations in mismatch repair and microsatellite instability (MSI). With the progress of molecular biology in recent years, people pay more attention to the diagnosis and treatment of Lynch syndrome. This review focuses on the advances in the diagnosis and treatment of Lynch syndrome.【Key words 】　Colorectal neoplasms;　Therapy;　Lynch syndrome;　Mismatch repair gene;　Diagnosis林奇综合征是一种由错配修复（mismatch repair ， MMR ）基因突变导致，易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的常染色体显性遗传病。

林奇综合征相关妇科恶性肿瘤管理(全文)

林奇综合征相关妇科恶性肿瘤管理（全文）林奇综合征（Lynch Syndrome）是一组常染色体显性遗传的癌症综合征，发病根源是由于细胞DNA错配修复（MMR）系统中的MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因突变，阻碍了细胞DNA合成过程中的错配修复，主要包括结直肠癌（CRC）、子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC）。

妇科恶性肿瘤通常是女性林奇综合征的先发癌症，规范林奇综合征相关妇科癌症的管理，可以为患者自身的治疗、随访及监测等提供有效的指导，而且可以使其亲属通过遗传咨询和基因检测等实现对癌症的预防及早诊早治。

一. 妇科恶性肿瘤患者哪些情况下应筛查林奇综合征？二. 妇科恶性肿瘤患者如何筛查林奇综合征？在妇科恶性肿瘤患者中，有四种方法可利用肿瘤组织对林奇综合征进行初筛，即微卫星不稳定性检测（MSI）、甲基化检测的免疫组化（IHC）、伴/不伴甲基化检测的IHC联合MSI，以及基于下一代测序（NGS）的胚系检测。

对于妇科恶性肿瘤患者，行林奇综合征筛查的方法建议如下。

强烈建议使用肿瘤MMR或MSI状态来识别需要进行胚系MMR检测的女性。

没有证据表明MSI优于MMR免疫组化检测，反之亦然。

在进行MMR免疫组化检测时，建议使用福尔马林固定石蜡包埋的活检/切除肿瘤标本对所有四种MMR蛋白进行检测。

如果鉴定出MLH1蛋白缺失或初筛显示MSI-H，建议使用启动子甲基化特异性PCR来鉴定MLH1沉默的可能，从而进一步筛选出需要NGS的病例。

需要注意的是，此类情况中的一小部分是由于MLH1的体系甲基化或致病突变。

BRAF免疫组化或测序不能用作妇科恶性肿瘤中体细胞MLH1高甲基化的代表。

对于卵巢癌患者，强烈建议在非黏液浸润性上皮肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋或新鲜冷冻的肿瘤组织上进行体细胞NGS，其中应包括BRCA1/2和林奇综合征基因。

如果肿瘤检测提示林奇综合征，但胚系NGS上没有与林奇综合征相关的致病突变，建议临床医生寻找是否存在其他体系或胚系致病突变，如双等位基因MuTYH、POLE和/或双体系MMR相关基因致病突变，这些可能具有预后意义。

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DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2016.03.014 基金项目：国家自然科学基金（81272863）；天津市科技计划 （14RCGFSY00148） 作者单位：300052 天津医科大学总医院妇产科 通信作者：薛凤霞，Email：fengxiaxue1962@
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中华妇产科杂志 2016 年 3 月第 51 卷第 3 期 Chin J Obstet Gynecol，March 2016, Vol. 51, No. 3
·综述·
Lynch 综合征相关性子宫内膜癌的 诊治进展
滕飞 马学功 薛凤霞
子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，据估计 2016 年美 国将有 60 050 例妇女罹患子宫内膜癌，发病率居女性生殖 系统恶性肿瘤之首[1]。子宫内膜癌占女性全身恶性肿瘤的 7%，其中 2%～3%是 Lynch 综合征相关性子宫内膜癌 。 [2-3] Lynch 综合征的特征为家族性聚集，发病年龄较早，伴同时 性或异时性的肠外恶性肿瘤。早在 1913 年，Warthin 教授首 先报道了 1 个 Lynch 综合征家系，特征为家族性多发性非息 肉性结肠癌，同时伴有高发的胃癌和子宫内膜癌，称之为 G 家族[4]。1966 年，美国 Creighton 大学 Lynch 教授又报道了 2 个 Lynch 综合征的大家系，第 1 次系统阐述其临床特征，并 命名为“癌症家族综合征”，为了纪念 Lynch 教授所做出的贡 献又称其为 Lynch 综合征[5]。1991 年，在荷兰 Amsterdam 会 议 将 其 命 名 为 遗 传 性 非 息 肉 性 结 直 肠 癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC），强调其遗传性及有 别于家族性息肉病的特点。2004 年，美国 Bethesda 指南提 出使用 Lynch 综合征的命名更为确切，因为 HNPCC 的命名 忽略了肠外恶性肿瘤的高发病率。目前，关于 Lynch 综合征 的研究多集中在结直肠癌，而对 Lynch 综合征相关性子宫内 膜癌了解甚少，故本文就 Lynch 综合征的发病机制以及 Lynch 综合征相关性子宫内膜癌的诊断、临床病理特征及临 床防治策略作一综述。
EPCAM 蛋白表达或者 EPCAM 基因突变分析以明确是否为 Lynch 综合征相关性子宫内膜癌[17]。值得注意的是，MMR 蛋 白表达只能筛选 Байду номын сангаасynch 综合征，并不是诊断性标准。由于 MMR 基因的相关抗体仅用于肿瘤的辅助诊断，属于美国 FDA 监管的分析物特异性试剂，不需要 FDA 注册即可用于 体外临床诊断。
Lynch 综合征可分为 Lynch Ⅰ型（遗传性非息肉性结直 肠癌综合征）及 Lynch Ⅱ型（家族性癌症综合征）。Lynch Ⅱ 型肿瘤非常广泛，包括胃癌、小肠癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌、 食管癌、子宫内膜癌、卵巢上皮性癌（卵巢癌）、乳腺癌、前列 腺癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、脑膜瘤、肺腺癌、鼻咽癌、 淋巴瘤和皮肤癌等。其中，子宫内膜癌是 Lynch 综合征Ⅱ型 最常见的表型。
一、Lynch 综合征的发病机制 Lynch 综合征是一种常染色体显性遗传病，由 DNA 错 配 修 复（mismatch repair, MMR）基 因 的 种 系 突 变 所 致 ，使 MMR 基因沉默，失去纠正 DNA 复制错误的功能，继而出现 基因组 DNA 微卫星序列发生长度变化，表现为微卫星不稳 定性（microsatellite instability，MSI），影响正常细胞的增殖调 控，产生遗传不稳定性，造成广泛的肿瘤易感性，从而促进 肿瘤的形成。目前发现的 MMR 基因包括 hMLH1、hMLH3、 hMSH2、hMSH3、hMSH4、hMSH5、hMSH6、hPMS1 和 hPMS2， 其中研究较多的基因是 hMLH1、hMSH2、hMSH6 和 hPMS2[6]。 新近的研究发现，EPCAM 基因为 hMSH2 的上游基因，其 3′末端的沉默会引起 hMSH2 基因启动子甲基化，从表观遗
二、Lynch 综合征相关性子宫内膜癌的诊断 （一）临床诊断 1991 年，国际 HNPCC 协会首次制定了诊断 Lynch 综合 征临床指南，即 Amsterdam 标准Ⅰ。1998 年，又对其作了修 订，即 Amsterdam 标准Ⅱ，其具体内容为：家系中至少 3 例家 族成员患有 Lynch 综合征相关性肿瘤，其中 1 例为其他 2 例 的一级亲属；至少 1 例在 50 岁以前确诊；至少连续两代受 累；必须排除家族腺瘤性结直肠息肉病；肿瘤必须经病理检 查证实。从而将子宫内膜癌等 Lynch 综合征相关性肿瘤也 包括在内，避免了结直肠癌外肿瘤患者的漏诊。Amsterdam 标准Ⅱ对家族史的筛选也较严格，故仍不适用于我国小家 系 的 筛 选 。 在 临 床 工 作 中 ，用 于 结 直 肠 癌 MSI 筛 查 的 Bethesda 指南更适合临床初筛。1997 年，Bethesda 指南由美 国国家癌症研究所制定，2004 年又作了如下修订：发病年 龄<50 岁的结直肠癌患者；同时或异时患有结直肠癌或其 他 HNPCC 综合征相关性肿瘤的患者；发病年龄<60 岁的结 直肠癌患者存在高度 MS（I MSI-H）相关的病理学特征，包括 肿瘤淋巴细胞浸润、Crohn 样淋巴细胞增生、黏液性癌或印 戒细胞癌或髓样癌；有 1 例或以上一级亲属患结直肠癌和 HNPCC 综合征相关性肿瘤，其中 1 种肿瘤发病于 50 岁前； 2 例或以上一级或二级亲属患结直肠癌和 HNPCC 综合征相
（二）分子遗传学诊断 1. MMR 基因突变分析：依据 MMR 基因突变分析诊断 Lynch 综合征相关性子宫内膜癌和散发型子宫内膜癌是最 可靠的检测方法，包括单链构象多态性分析、变性梯度凝胶 电泳、蛋白截短实验、遗传连锁分析、变性高效液相色谱分 析和直接测序法。由于 Lynch 综合征相关性子宫内膜癌所 占比例较低，MMR 基因突变具有异质性，检测技术尚未通 过美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于临床且费用 较高，还需要专门的知情同意，因此对高危患者检测 MMR 基因突变分析前进行预筛查是非常必要的。预筛查方法有 PCR 技术分析肿瘤 DNA 的 MSI、MMR 蛋白免疫组化法检测 及 hMLH1 基因启动子甲基化状态分析。 2. 肿瘤 DNA 的 MSI 分析：经典的检测 MSI 方法是由美 国国家癌症研究所提出的以单核苷酸重复序列 BAT-25 和 BAT-26，双核苷酸重复序列 D5S346、D2S123 和 D17S250 作 为标志物。这 5 个微卫星序列中≥2 个位点突变，提示存在 MSI-H，只有 1 个位点突变则为低度 MSI（MSI-L），5 个位点 均 未 突 变 称 为 微 卫 星 稳 定（microsatellite stability, MSS）。 20%～25%的子宫内膜癌都会有 MSI，其中 75%是由表观遗 传学上的 hMLH1 基因启动子甲基化导致，属于散发型子宫 内膜癌[15]。因此认为，MSI-H 大部分来源于散发型子宫内膜 癌，少部分来源于 Lynch 综合征相关性子宫内膜癌，可见仅 通过 PCR 技术来分析 MSI 诊断 Lynch 综合征相关性子宫内 膜癌存在一定的假阳性和假阴性，且该技术在人类基因检 测领域尚未获得美国 FDA 批准，因此需要向患者充分知情 告知。 3. MMR 蛋白免疫组化法检测：采用免疫组化法检测 4 种主要 MMR 蛋白的表达具有简便、价廉和相对可靠的特 点，能间接预测相应基因的突变，其敏感度和特异度分别达 到 91% 和 88% 。 由 于 蛋 白 质 的 二 聚 化 作 用 ，hMLH1 与 hPMS2 蛋白表达缺失常同时发生，hMSH2 与 hMSH6 蛋白表 达缺失同时发生，单独的 hMSH6 或 hPMS2 蛋白表达缺失也 会发生[16]。另外，hMLH1 与 hPMS2 蛋白表达缺失有两种可 能性，一种是种系突变，提示 Lynch 综合征相关性子宫内膜 癌；另一种是由于启动子二核苷酸胞嘧啶鸟嘌呤（CpG）岛 甲基化导致的 hMLH1 基因沉默，从而引起 hMLH1 与 hPMS2 蛋白表达的缺失，属于散发型子宫内膜癌。因此，需要进一 步检测 hMLH1 基因启动子的甲基化状态，以除外散发型子 宫内膜癌的存在。若 hMSH2 与 hMSH6 蛋白表达缺失，也提 示 EPCAM 基 因 有 沉 默 的 可 能 ，可 采 取 免 疫 组 化 法 检 测
传学上致使 hMSH2 蛋白表达缺失，进而导致非 Lynch 综合 征相关性肿瘤的发生[6-7]。Lynch 综合征家系中的女性成员 终生患子宫内膜癌的风险为 60%，患结直肠癌的风险为 54% 。 [8] 随着基因检测技术的进步，对 MMR 基因突变携带 者 患 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 评 估 也 越 来 越 准 确 ，hMLH1、 hMSH2、hMSH6 和 hPSM2 基因突变携带者患子宫内膜癌的 风险分别为 35%～40%、29%～40%、17%～44%和 12%～ 19%[9-11]。有研究报道，EPCAM 基因突变的携带者患子宫内 膜癌的风险为 15% ；也 [12] 有报道发现，单纯 EPCAM 基因突 变的携带者患子宫内膜癌的风险为 12%，而 EPCAM 合并 hMSH2基因同时突变的携带者患子宫内膜癌的风险为55%[13]。
中华妇产科杂志 2016 年 3 月第 51 卷第 3 期 Chin J Obstet Gynecol，March 2016, Vol. 51, No. 3
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关性肿瘤。满足以上任意 1 条标准的患者即可进行 HNPCC 的分子遗传学检测，如 MSI 分析和 MMR 蛋白的免疫组化法 检测。Amsterdam 标准Ⅱ诊断的特异度较高（达 99%）而敏 感度较低（28%～45%），Bethesda 指南诊断的敏感度较高 （71%～91%）而特异度有所降低（77%～82%）[14]。诊断标准 都是为便于比较研究结果和选择病例而制定的，可能随着 研究的进展而发生变化，因此，对于高危患者，即使不符合 相关诊断标准，也可考虑行分子遗传学检测。