Biginelli反应的研究新进展

手性伯胺硫脲催化的不对称Biginelli反应杨清川;彭林;王斐英;徐小英;王立新【摘要】以伯胺硫脲为催化剂,D-樟脑磺酸为添加剂,DMF为溶剂,实现了靛红,乙酰乙酸乙酯和脲参与的三组分不对称Biginelli反应,合成了一个新型的嘧啶酮螺环氧化吲哚,其结构经1H NMR,13C NMR和HPLC表征.%A novel spriooxindole was synthesized by asymmetric Biginelli reaction of isatin, urea and ethyl acetoacetatc using primary amine thiourea as the catalyst, D-camphorsulfonic acid as the additive and DMF as the solvent. The structure was characterized by 1H NMR, 13C NMR and HPLC.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2013(021)002【总页数】3页(P237-239)【关键词】靛红;Biginelli反应;不对称合成;伯胺硫脲【作者】杨清川;彭林;王斐英;徐小英;王立新【作者单位】中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041;中国科学院大学,北京100049;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】O625.15吲哚骨架广泛存在于天然产物、药物以及其他人工合成的具有生物活性的物质中[1]。

螺环吲哚骨架是很多药物及天然生物碱的核心结构[2～4]。

伴有苯并吡喃的螺环吲哚已经被证实具有广泛的活性，包括如抗菌、抗病毒性、抗诱变性、抗增生性、性信息素、抗肿瘤性以及中枢神经活性等[5～10]，因此对螺环氧化吲哚的合成引起了研究人员的极大关注。

聚乙二醇负载苯磺酸催化Biginelli反应合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的研究邓伟;刘晓玲;毛雪春;廖维林【摘要】在聚乙二醇负载的苯磺酸催化作用下,由醛、乙酰乙酸乙酯(或乙酰丙酮)、脲(或硫脲)3组份经Biginelli反应“一锅法”合成了系列3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物.该方法反应条件温和、反应时间短、产率高,并且催化剂具有可重复使用的优点.【期刊名称】《江西师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(039)001【总页数】6页(P88-93)【关键词】Biginelli反应;3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物;聚乙二醇负载的苯磺酸催化剂;合成【作者】邓伟;刘晓玲;毛雪春;廖维林【作者单位】江西师范大学化学化工学院,江西南昌330022;江西师范大学化学化工学院,江西南昌330022;江西师范大学化学化工学院,江西南昌330022;江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心,江西南昌330022【正文语种】中文【中图分类】O6250 引言自1965年M.M.Shemyakin等［1］用线形的聚苯乙烯作为可溶性载体合成了Gly－Gly－Leu－Gly，总产率65%，从而开创了可溶性聚合物在有机合成中的研究与应用.可溶性聚合物负载的液相有机合成(LPOS)既有传统的液相有机合成化学的优点，如反应时间短、反应活性高、中间体容易鉴定等，又有不溶性聚合物支载的固相有机合成(SPOS)可使用过量的试剂使反应进行完全、产物分离纯化操作简便等优点，是当前有机合成研究的热点之一［2］.研究发现，一些3，4－二氢嘧啶－2－酮及其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、消炎等多种重要的生理活性.此外，二氢嘧啶酮类化合物还可以作为研制抗癌药物的先导物［3］.从海洋生物中分离得到的一些具有生物活性的生物碱中也含有二氢嘧啶酮母核.因此，近年来这类化合物的合成引起了人们的极大兴趣.P.Biginelli在1893年用芳醛、乙酰乙酸乙酯、尿素在盐酸催化下首次得到此类化合物，这一合成方法称为 Biginelli反应［4］.但是因 Biqinelli反应存在反应产率低、时间长等缺点.因此人们不断寻找新新的反应手段和催化剂来改进这类化合物的合成.C.O.Kappe 对 3，4－二氢嘧啶－2－酮类化合物的研究进行了详细的综述［5－6］.近年来，人们对 Biginelli合成法进行了广泛的探索.如利用H2SO4－SiO2［7］、LiBr等金属卤化物［8－14］、Cu(OTf)3等盐［15－19］为催化剂，或使用离子液体［20］和微波［21］等均能高产率地制得3，4－二氢嘧啶－2(1H)－酮衍生物.但是，有的反应时间较长，有的催化剂需化学计量，有的催化剂毒性较大、昂贵.因此，寻找廉价易得、无毒、可循环使用的催化剂，以便在温和的反应条件下促进3，4－二氢嘧啶－2－酮衍生物合成成为研究者的探索目标.本文研究了聚乙二醇负载苯磺酸催化醛、尿素(或硫脲)和1，3－二羰基化合物2 组份“一锅法”合成3，4－二氢嘧啶－2－酮衍生物.此研究鲜见文献报道.1 实验部分1.1 主要试剂和测试仪器聚乙二醇4000、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、脲、硫脲等所有试剂均为市售A.R.级试剂，直接使用;液体醛在使用之前经蒸馏提纯;WC－1型显微熔点仪(温度未经校正);BrukerAvance 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3或 DMSO－d6为溶剂，TMS 为内标);Perkin－Elmer SP One FT－IR 光谱仪.1.2 聚乙二醇负载苯磺酸试剂的制备参照文献［22－23］的方法，将二羟基聚乙二醇400010.0 g(2.5mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入甲磺酰氯2.0mL(25.0mmol)和三乙胺1.5mL，逐渐升至室温并搅拌24 h，真空浓缩.再把粗产物溶解于100mL二氯甲烷中，加入1.0 L冷的乙醚，搅拌析出沉淀，过滤，用冷的乙醚洗涤(3×30mL)，真空干燥，制得白色的聚乙二醇甲磺酸酯9.76 g，产率94%.1H NMR，δ:3.50～3.66(m，PEGCH2)，3.06(s，6H，SO2CH3);IR(KBr)，ν:1365，1158cm－1.将聚乙二醇甲磺酸酯10.0 g(2.40mmol)溶解于50mL丙酮中，加入溴化锂1.47g(16.9mmol)，加热回流18 h.冷却至室温，过滤除去白色固体，真空浓缩.再把粗产物溶解于50mL热的2－丙醇中，再冷却至5℃左右，搅拌析出沉淀，过滤，依次用2－丙醇(10mL)、冷的乙醚(2 ×25mL)洗涤，真空干燥，制得白色的二溴端基聚乙二醇9.90 g，产率99%.1H NMR，δ:3.40～3.86(m，PEG CH2)，3.45(t，J=6.3 Hz，CH2Br).IR(KBr)，ν:1595，1253，1135cm－1.将二溴端基聚乙二醇8.25 g(2.0mmol)溶于100mL 2－丙醇/水(体积比1∶1)的混合熔剂中，加入4－羟基苯磺酸钠4.65 g(20.0mmol)，氢氧化钠0.8g(20.0mmol)，将此混合物加热回流反应24 h，冷却至室温，过滤除去白色固体，真空浓缩.把粗产物溶解于100mL热的2－丙醇中，再冷却至5℃左右，搅拌析出沉淀，过滤，依次用2－丙醇(10mL)、冷的乙醚(2×25mL)洗涤，真空干燥，制得白色的聚乙二醇负载苯磺酸钠8.10 g，产率93%.1H NMR，δ:3.41～3.84(m，PEG CH2)，4.15(t，J=5.1 Hz，4H，CH2OAr)，6.84(d，J=8.7 Hz，4H，ArH)，7.85(d，J=8.7 Hz，4H，ArH).IR(KBr)，ν:1245，1035cm－1.将聚乙二醇负载苯磺酸钠21.8 g(5.0mmol)溶于100mL 2－丙醇/水(体积比1∶1)的混合熔剂中，加入浓盐酸2.5mL并于室温下搅拌5 h.真空浓缩，把粗产物溶解于100mL热的2－丙醇中，再冷却至0℃左右，过滤，浓缩，过滤，合并析出的沉淀，再用2－丙醇(10mL)、冷的乙醚(2 ×25mL)洗涤，真空干燥，制得白色的聚乙二醇负载苯磺酸20.30 g，产率94%，功能基含量为0.22mmol·g－1.1H NMR，δ:3.38～3.88(m，PEG CH2)，4.22(t，J=4.6 Hz，4H，CH2OAr)，7.05(d，J=9.0 Hz，4H，ArH)，7.94(d，J=9.0 Hz，4H，ArH)，11.26(s，2H).IR(KBr)，ν:1352，1150cm－1.1.3 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物(6a～6s)的制备以 5－乙氧羰基－4－苯基－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6a)的合成为例:在50mL的圆底烧瓶中加入苯甲醛1.06 g(10mmol)、乙酰乙酸乙酯20mL、尿素0.90 g(15.0mmol)和聚乙二醇负载苯磺酸4.5 g(1.0mmol，摩尔浓度为10%)，逐步加热，并维持75℃左右反应约2 h，用TLC跟踪反应，反应结束后，用旋转蒸发仪蒸馏除去过量的乙酰乙酸乙酯，冷却至0℃，加入200mL乙醚并剧烈搅拌.过滤，析出的固体用冷的乙醚(2×20mL)洗涤.滤液依次用质量分数为10%的NaHCO3溶液和水(每次20mL)洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥.蒸馏除去溶剂即得粗产物，进一步用硅胶进行柱层析(淋洗剂为乙酸乙酯/正己烷体积比为10∶90)，得产物6a 2.5 g，产率为95%.2 结果与讨论2.1 聚乙二醇负载苯磺酸试剂的制备尝试了聚乙二醇负载苯磺酸试剂的制备，合成路线见Scheme 1.选择相对分子质量为4000的聚乙二醇(PEG)1为载体，参照文献［22－23］的方法，将其与甲磺酰氯形成端基为甲磺酸酯的PEG，继而与溴化锂形成相应的二溴化物，随后在氢氧化钠存在下作用于对羟基苯磺酸，再经盐酸酸化，即制得聚乙二醇负载苯磺酸试剂2，经1H NMR和IR分析确定了其结构.Scheme 1 聚乙二醇负载苯磺酸试剂的合成路线2.2 聚乙二醇负载苯磺酸试剂催化的Biginelli反应为了优化聚乙二醇负载苯磺酸促进Biginelli的反应条件(见Scheme 2).用苯甲醛(3a)、尿素和乙酰乙酸乙酯为反应底物，考察了聚乙二醇负载苯磺酸(2)催化Biginelli反应一锅法合成5－乙氧羰基－4－苯基－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6a)的溶剂体系、反应温度与时间、催化剂用量等条件.研究发现，分别选用不同的溶剂如85%二氯甲烷、76%乙腈和50%乙醚，其结果并不理想.有趣的是，通过优化反应条件，当不加其它溶剂，采用过量的乙酰乙酸乙酯，使用催化量摩尔分数10%的聚乙二醇负载苯磺酸，在75℃左右搅拌反应2 h，可高产率(95%)获得相应的6a.需要指出的是，当完成上述反应后(TCL检测)，蒸馏除去过量的乙酰乙酸乙酯，再生的聚乙二醇负载苯磺酸经加入冷的乙醚从溶液中析出.实验表明，也能继续用于同样的反应，从表1entries 1～4中可以看出，聚乙二醇负载苯磺酸经重复使用4次，产物6a的收率未见明显的下降，这说明聚乙二醇负载苯磺酸重复使用仍具有很好的催化活性.Scheme 2 3，4－二氢嘧啶－2－酮衍生物的合成路线表1 聚乙二醇负载苯磺酸催化合成3，4－二氢嘧啶－2－酮衍生物a:产物的熔点、红外光谱、核磁共振氢谱与已知的标准样品一致;b:分离提纯后产率;c:同一催化剂使用第2次的结果;d:同一催化剂使用第3次的结果;e:同一催化剂使用第4次的结果.Entry R1R2X 反应时间/h 产物a产率b92952 C6H5OEt O 2.0 6ac923C6H5OEt O 2.0 6ad904 C6H5OEt O 2.0 6ae885 4－ClC6H4OEt O 2.0 6b 926 4－NO2C6H4OEt O 3.0 6c 887 4－OHC6H4OEt O 2.0 6d 928 4－MeOC6H4OEt O 1.5 6e 939 4－Me2NC6H4OEt O 1.5 6f 6010 (E)－C6H5==CH CH OEt O 2.5 6g8311 2－Furyl OEt O 2.5 6h 7012 n－C3H7OEt O 2.5 6i 7813 C6H5OEt S 2.0 6j 9114 4－ClC6H4OEt S 2.0 6k 9115 4－NO2C6H4OEt S 3.0 6l 8716 4－MeOC6H4OEt S 2.0 6m 9217 (E)－C6H5==CH CH OEt S 2.5 6n 8518 2－Furyl OEt S 2.5 6o 7219 C6H5Me O 2.0 6p 9320 4－NO2C6H4Me O 3.0 6q 9021 4－MeOC6H4Me O 2.0 6r 9222 4－MeOC6H4Me S 2.0 6s/%1 C6H5OEt O 2.0 6a当然，由于多次使用，会导致聚乙二醇负载苯磺酸的量以及功能基含量减少.实验中发现，经过6次使用，产物6a的收率只有50%，不过，通过将此试剂用浓盐酸浸泡24 h，并用冷的乙醚洗涤，干燥后，又能保持聚乙二醇负载苯磺酸试剂的活性.通常，聚乙二醇及其负载试剂的微量残余物可能会混在产品中，可将粗产物经硅胶柱层析(淋洗剂为乙酸乙酯/正己烷，体积比为10∶90)后加入纯化以便用于其结构分析.化合物6a～6s的1H NMR和IR的分析数据如下:5－乙氧酰基－4－苯基－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6a):m.p.:204～205℃(文献值202～206 ℃［24］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.16(s，1H)，7.71(s，1H)，7.21～7.33(m，5H)，5.12(d，J=2.9 Hz，1H)，3.98(q，J=7.1 Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.08(t，J=7.1 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3415，3230，3110，2935，1702，1650，1599cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－氯苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6b):m.p.:212～214 ℃(文献值 213～215 ℃［24］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.22(s，1H)，7.75(s，1H)，7.37(d，J=8.8 Hz，2H)，7.24(d，J=8.8 Hz，2H)，5.14(d，J=2.8 Hz，1H)，3.97(q，J=7.2 Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.08(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3418，3245，3112，2978，1708，1646，1488cm －1.5－乙氧酰基－4－(4－硝基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6c):m.p.:210～212℃(文献值208～211 ℃［24］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.33(s，1H)，8.27(d，J=8.4 Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.64(d，J=8.4 Hz，2H)，5.24(d，J=3.1 Hz，1H)，3.95(q，J=7.2 Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.07(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3416，3238，3085，2940，1728，1694，1588，1509cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－羟基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6d):m.p.:227～228 ℃(文献值226～228 ℃［10］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.32(s，1H)，9.10(s，1H)，7.60(s，1H)，7.02(d，J=8.4 Hz，2H)，6.68(d，J=8.4 Hz，2H)，5.04(d，J=3.2 Hz，1H)，3.97(q，J=7.2 Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.08(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3417，3240，3085，3120，2985，1687，1650，1510cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－甲氧基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6e):m.p.:200～202℃(文献值201～203 ℃［10］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.15(s，1H)，7.67(s，1H)，7.14(d，J=8.4 Hz，2H)，6.87(d，J=8.4 Hz，2H)，5.08(d，J=2.7 Hz，1H)，3.97(q，J=7.2 Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.23(s，3H)，1.09(t，J=7.1 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3415，3240，3112，2954，1706，1646，1512cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－二甲氨基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6f):m.p.:229～231℃(文献值230～232 ℃［16］);1H NMR(DMSO－d6):δ=9.05(s，1H)，7.56(s，1H)，7.02(d，J=8.4 Hz，2H)，6.64(d，J=8.4 Hz，2H)，5.01(d，J=3.2 Hz，1H)，3.96(q，J=7.2 Hz，2H)，2.83(s，6H)，2.22(s，3H)，1.09(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3420，3244，3116，2975，1700，1648，1525cm－1.5－乙氧酰基－4－［(E)－2－苯乙烯基苯基］－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6g):m.p.:228～230 ℃(文献值 229～230 ℃［19］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.15(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，J=7.2 Hz，2H)，7.33(d，J=7.2 Hz，2H)，7.23(t，J=7.2 Hz，1H)，6.38(d，J=15.6 Hz，1H)，6.22(d，J=15.6，6.0 Hz，1H)，4.73(d，J=3.6 Hz，1H)，4.09(q，J=7.2 Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.20(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3354，3262，2984，1696，1655，1495，1372，1224cm－1.5－乙氧酰基－4－(2－呋喃基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6h):m.p.:205～207 ℃(文献值204～206 ℃［19］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:9.21(s，1H)，7.75(s，1H)，7.53(s，1H)，6.33(d，J=2.8 Hz，1H)，6.08(d，J=2.8 Hz，1H)，5.20(d，J=3.7 Hz，1H)，3.99(q，J=7.2 Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3414，3240，3119，2984，1702，1645，1458cm－1.5－乙氧酰基－4－(n－正丙基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6i):m.p.:154～156 ℃(文献值154 ℃［7］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:8.54(s，1H)，6.31(s，1H)，4.31(s，1H)，4.15(q，J=7.2 Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.59～1.40(m，4H)，1.28(t，J=7.2 Hz，3H)，0.91(t，J=7.2 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3414，3246，3119，1708，1675，1645cm－1.5－乙氧酰基－6－甲基－4－苯基－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6j):m.p.:206～208 ℃(文献值206～208 ℃［15］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:10.20(s，1H)，9.58(s，1H)，7.37～7.21(m，5H)，5.17(d，J=3.1 Hz，1H)，4.00(q，J=7.1 Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.06(t，J=7.1 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3242，3115，2976，1722，1700，1648，1220cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－氯苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6k):m.p.:179～181 ℃(文献值180～182 ℃［15］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:10.28(s，1H)，9.60(s，1H)，7.42(d，J=8.5 Hz，2H)，7.21(d，J=8.5 Hz，2H)，5.15(d，J=3.3 Hz，1H)，3.99(q，J=7.1 Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.12(t，J=7.1 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3326，3175，2982，1670，1575，1465cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－硝基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6l):m.p.:211～213 ℃(文献值210～213 ℃［15］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:10.38(s，1H)，9.68(s，1H)，8.25(d，J=8.6 Hz，2H)，7.49(d，J=8.6 Hz，2H)，5.25(d，J=3.4 Hz，1H)，4.01(q，J=7.1 Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.10(t，J=7.1 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3325，3170，2985，1677，1515，1522，1466，1200cm－1.5－乙氧酰基－4－(4－甲氧基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6m):m.p.:135～137 ℃(文献值136～138 ℃［15］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:10.18(s，1H)，9.55(s，1H)，7.14(d，J=8.6 Hz，2H)，6.88(d，J=8.6 Hz，2H)，5.10(d，J=3.3 Hz，1H)，3.91(q，J=7.1 Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.27(s，3H)，1.09(t，J=7.1 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3305，3178，3102，2962，1706，1652，1568，1504cm－1.5－乙氧酰基－4－［(E)－2－苯乙烯基苯基］－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6n):m.p.:243～245 ℃(文献值244～246 ℃［19］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:8.75(s，1H)，7.90(s，1H)，7.44～7.38(m，5H)，6.66(d，J=14.6 Hz，1H)，6.39(d，J=14.6 Hz，1H)，4.73(d，J=5.0 Hz，1H)，4.12(q，J=7.0 Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.18(t，J=7.0 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3340，3265，2967，1620，1543，1225cm－1.5－乙氧酰基－4－(2－呋喃基苯基)－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6o):m.p.:184℃(Dec.)［文献值185 ℃(Dec.)［19］］;1H NMR(DMSO－d6)，δ:10.45(s，1H)，9.75(s，1H)，7.73～7.67(m，1H)，6.49(s，1H)，6.24(d，J=3.1 Hz，1H)，5.33(d，J=3.9 Hz，1H)，4.11(q，J=6.9 Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.14(t，J=6.9 Hz，3H);IR(KBr)，ν:3315，2983，1665，1576cm－1.5－乙酰基－4－苯基－6－甲基－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6p):m.p.:234～236 ℃(文献值232～235℃［17］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:8.21(s，1H)，8.10(s，1H)，7.50～7.07(m，5H)，5.75(d，J=3.6 Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.29(s，3H);IR(KBr)，ν:3308，3204，2958，1663，1606，1466cm－1.5－乙酰基－6－甲基－4－(4－硝基苯基)－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6q):m.p.:230 ℃(Dec.)［文献值229 ℃(Dec.)［17］］;1H NMR(DMSO－d6)，δ:8.76(s，1H)，8.15(s，1H)，7.65(d，J=8.4 Hz，2H)，6.70(d，J=8.4 Hz，2H)，5.75(d，J=3.9 Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.52(s，3H);IR(KBr)，ν:3303，3204，2958，1664，1608，1520，1465cm－1.5－乙酰基－6－甲基－4－(4－甲氧基苯基)－3，4－二氢嘧啶－2－酮(6r):m.p.:178～180℃(文献值177～179 ℃［17］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:8.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.15(d，J=8.4 Hz，2H)，6.93(d，J=8.4 Hz，2H)，5.78(d，J=4.1 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.34(s，3H)，2.32(s，3H);IR(KBr)，ν:3307，3199，2963，1666，1604，1463cm－1.5－乙酰基－6－甲基－4－(4－甲氧基苯基)－3，4－二氢嘧啶－2－硫酮(6s):m.p.:179～181 ℃(文献值177～179 ℃［19］);1H NMR(DMSO－d6)，δ:10.21(s，1H)，9.68(s，1H)，7.15(d，J=8.8 Hz，2H)，6.92(d，J=8.4 Hz，2H)，5.25(d，J=3.6 Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.33(s，3H)，2.11(s，3H);IR(KBr)，ν:3311，3230，2965，1623，1545，1225cm－1.3 结论聚乙二醇负载苯磺酸试剂能有效促进醛、尿素(硫脲)和1，3－二羰基化合物发生Biginelli反应合成3，4－二氢嘧啶－2－酮衍生物.该方法反应条件温和、操作简单、产物纯化方便、催化剂可循环使用，符合绿色化学的要求.4 参考文献【相关文献】［1］ Shemyakin M M，Ovchinnikov YA，KiryushkinAA，et al.Synthesis of peptides in solution on a polymeric supportI.Synthesis of glycylglycyl－l－leucylglycine［J］.Tetrahedron Lett，1965，6(27):2323－2327.［2］MerrittA T.Solution phase combinatorial chemistry［J］.Comb Chem High Throughput Screening，1998，1(2):57－72.［3］Jmayer TU，Kapoor T M，Haggarty S J，et al.Smallmolecule inhibitor ofmitotic spindle bipolarity indentified in a phenotype－based screen ［J］.Science，1999，2(S441):971－974.［4］ Biginelli，P.Synthesis of tetrahydropyrimidinones by the acid－catalyzed condensation of an aldehyde，a β－keto ester and urea［J］.Ber Dtsch Chem Ges，1891，24(2):1317－1319.［5］Kappe C O.100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis［J］.Tetrahedron，1993，49(32):6937－6963.［6］Kappe C O.Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis.New tricks from an old dog［J］.Acc Chem Res，2000，33(12):879－888.［7］ Salehi P，Dabiri M，Zolfigol MA，et al.Silica sulfuric acid:an efficient and reusable catalyst for the one－pot synthesis of 3，4－dihydropyromidin－2－(1H)－ones［J］.Tetrahedron Lett，2003，44(14):2889－2891.［8］Ranu B C，HajraA，JanaU.Indium(III)chloride－catalyzed one－pot synthesis of dihydropyrimidinones by a three－component coupling of 1，3－dicarbonyl compounds，aldehydes，and urea:An improved procedure for the Biginelli reaction ［J］.J Org Chem，2000，65(19):6270－6269.［9］Fu Nanyan，Yuan Yaofeng，Cao Zhong，et al.Indium(III)bromide－catalyzed preparation of dihydropyrimidinones:improved protocol conditions for the Biginelli reaction［J］.Tetrahedron，2002，58(24):4801－4807.［10］Liu Jun，Bai Yinjuan.Catalysis of the Biginelli reaction by ferric and nickel chloride hexahydrates.One－pot synthesis of 3，4－dihydropyromidin－2－(1H)－ones［J］.Synthesis，2002(4):466－470.［11］Reddy CV，Mahesh M，Raju PV K，et al.Zirconium(IV)chloride catalyzed one－pot synthesis of 3，4－dihydropyrimidin－2(1H)－ones ［J］.Tetrahedron Lett，2002，43(14):2657－2659.［12］Maiti G，Kundu P，Guin C.One－pot synthesis of dihydropyromidinones catalysed by lithium bromide:an improved procedure for the Biginelli reaction ［J］.Tetrahedron Lett，2003，44(13):2757－2758.［13］Venkat NarsaiahA，BasakA K，Nagaiah K.Cadmium chloride:an efficient catalyst for one－pot synthesis of 3，4－dihydropyromidin－2－(1H)－ones ［J］.Synthesis，2004，(8):1253－1256.［14］De S K，Gibbs RA.RuCl3－catalyzed one－pot synthesis of 3，4－dihydropyromidin －2－(1H)－ones under solvent－free conditions［J］.Synthesis，2004(11):1748－1750. ［15］Chen Ruifang，Qian Changtao.One－pot syntheses of 3，4－dihydropyrimidine－2(1H)－thiones catalyzed by La(OTf)3［J］.Chin J Chem，2002，20(5):427－430.［16］ParaskarA S，Dewkar G K，SudalaiA.Cu(OTf)2:a reusable catalyst for high－yield synthesis of 3，4－dihydropyromidin－2－(1H)－ones ［J］.Tetrahedron Lett，2003，44(16):3305－3308.［17］ ShaabaniA，BazgirA，Teimouri F.Ammonium chloridecatalyzed one－pot synthesis of 3，4－dihydropyromidin－2－(1H)－ones under solvent－free conditions ［J］.Tetrahedron Lett，2003，44(4):857－859.［18］Varala R，Alam M M，Adapa S R.Bismuth triflate catalyzed one－pot synthesis of 3，4－dihydropyrimidin－2(1H)－ones:An improved protocol for Biginelli reaction［J］.Synlett，2003(1):67－70.［19］陈维一，陆军.高氯酸镁催化合成1，2，3，4－四氢嘧啶－2－酮［J］.有机化学，2004，24(9):1111－1113.［20］彭家建，邓友全.室温离子液体催化“一锅法”合成3，4－二氢嘧啶－2－酮［J］.有机化学，2002，22(1):71－73.［21］Xue Song，Shen Yancai，Li Yali，et al.Synthesis of 4－aryl－3，4－dihydropyrimidinones usingmicrowave－assisted solventless Biginelli reaction ［J］.Chin J Chem，2002，20(4):385－389.［22］Sieber F，Wentworth P，Toker J D，et al.Development and application of apoly(ethylene glycol)－supported triarylphosphine reagent:Expanding the sphere of liquidphase organic synthesis［J］.J Org Chem，1999，64(14):5188－5192.［23］Behrendt J M，Bala K，Golding P，et al.Oxetane synthesis via cyclisation of aryl sulfonate esters on polystyrene and PEG polymeric supports［J］.Tetrahedron Lett，2005，46(5):643－645.［24］Hu E H，Sidler D R，DollingU H.Unprecedented catalytic three component one－pot condensation reaction:An efficient synthesis of 5－alkoxycarbonyl－4－aryl－3，4－dihydropyrimidin－2(1H)－ones ［J］.J Org Chem，1998，63(10):3454－3457.。

不对称Biginelli反应的研究进展郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【摘要】综述了金属配合物、有机小分子(手性磷酸、手性硫脲)、金属Lewis酸与有机小分子共催化及纳米材料催化不对称Biginelli反应的研究进展。

详述了反应机理，分析了催化剂、底物及反应条件对产物收率和对映选择性的影响。

%The advances in catalytic asymmetric Biginelli reaction, including advances in metal cataly-sis, organocatalysis, metal Lewis and organocatalytic co-catalysis and nano-catalysis are comprehen-sively reviewed with 52 references. The reaction mechanism was described in detail, and the effects of catalysts, substrates and reaction conditions on the yield and enantioselectivity of the product were dis-cussed in detail.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2016(024)006【总页数】14页(P547-560)【关键词】Biginelli反应;不对称反应;3,4-二氢嘧啶-2(1H)酮;综述【作者】郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【作者单位】北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205【正文语种】中文【中图分类】O626;O621.3·综合评述·1893年，意大利化学家Pietro Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在乙醇中经浓盐酸催化回流18 h缩合制得3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPMs, Scheme 1)[1]，后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。

超声条件下低共熔溶剂中的Biginelli反应吴小云;龚维;陈卓;尹晓刚【摘要】Nine 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives(4a～4i) were synthesized in the pres-ence of deep eutectic solvent, assisting by ultrasonic and using zinc chloride as catalyst.The structures were confirmed by 1H NMR and IR.The reaction conditions, including ultrasonic time, catalyst type and dosage, reaction temperature and molar ratio of raw materials, were optimized using synthesis of 4a as an example.The results indicated that the highest yield of 4a was up to 86.3%under optimal con-ditions[choline chloride/urea as solvent, ZnCl2as catalyst,n(benzaldehyde)/n( acetoacetic ether)/n (urea)＝1.0/0.9/1.0, reaction at90 ℃for 20 min].%在超声辅助下和低共熔溶剂中,使用氯化锌催化Biginelli反应合成了9个3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4a～4i),其结构经1H NMR和IR确证.以4a的合成为例,研究了超声时间、催化剂种类及用量、反应温度和原料摩尔比对反应的影响.结果表明:在最佳反应条件[氯化胆碱/尿素为溶剂,氯化锌作催化剂,n(苯甲醛)/n (乙酰乙酸乙酯)/n(尿素)＝1.0/0.9/1.0,于90 ℃反应20 min]下,4a产率最高可达86.3%.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2018(026)006【总页数】5页(P415-419)【关键词】超声辅助;低共熔溶剂;3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物;合成;Biginelli反应;条件优化【作者】吴小云;龚维;陈卓;尹晓刚【作者单位】贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳 550001;贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳 550001;贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳 550001;贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳 550001【正文语种】中文【中图分类】O629.32随着绿色化学的兴起，溶剂的“绿色化”逐渐受到研究人员的重视。

西北师范大学硕士学位论文微波促进无溶剂下类Biginelli和Hantzsch反应研究姓名：占红文申请学位级别：硕士专业：有机化学指导教师：***2009-06摘 要杂环化合物一类重要的有机化合物。

自从1857年Anderson从骨焦油中分离出吡咯到1882年Meyer戏剧性地发现噻吩至今也不过一个多世纪,被研究的杂环化合物已发展到惊人的数字。

本世纪三十年代拜尔斯坦有机化学手册记载的杂环化合物数目,约占当时已知的数十万种有机化合物的1/3左右 。

到1971年,已知的几百万种有机化合物中,有一半以上是杂环化合物。

近几十年来,杂环化合物在有机物中所占的比例仍是有增无减。

随着杂环化合物数目的迅速增加,其种类也越来越复杂。

杂环类化合物的应用范围也不断扩张。

在经典的有机合成方法中,很少考虑应用杂环化合物。

这可能是由于杂环常常要用链状化合物合成,通过杂环再合成链状化合物步骤较多。

但实际上杂环中有许多是容易合成的,并且操作简单而收率高,有些化合物应用经典方法难以合成,而应用杂环却容易实现。

例如:利用杂环增长碳链。

杂环化合物是一类具有药理活性的小分子化合物,许多研究人员以杂环类小分子化合物及其衍生物为母体,筛选具有抗菌活性的药物,因此研究杂化化合物的合成具有非常重要意义。

本论文结合我们实验室近几年研究工作的基础与特色，继续开展新的研究课题，主要利用聚焦微波辐射非催化无溶剂有机合成技术通过多组分缩合反应合成了一系列有机杂环化合物。

本论文共分三章：第一章文献综述本章对近年来微波辐射、无溶剂合成技术的发展及应用进行了较为详尽的综述。

第二章 微波促进无溶剂下3,4-二氢嘧啶-2-硫酮衍生物的合成本章研究了在无溶剂，无催化剂，微波辐射下以芳香醛、硫尿和乙酰乙酸乙酯为原料的Biginelli缩合反应，高产率地合成了32个3,4-二氢嘧啶-2-硫酮衍生物。

该方法不仅反应条件温和，反应时间短，避免使用催化剂，后处理过程简单，而且避免了使用有机溶剂给环境带来的污染，具有绿色合成的特点。

biginelli反应实验报告Biginelli 反应实验报告一、实验目的Biginelli 反应是一种多组分反应，通过醛、β酮酯和尿素（或硫脲）在酸性条件下缩合，生成3,4-二氢嘧啶-2（1H）酮（或硫酮）衍生物。

本次实验的目的是熟悉 Biginelli 反应的操作过程，掌握反应条件的控制，了解产物的分离和提纯方法，并通过实验结果对反应机理进行探讨。

二、实验原理Biginelli 反应的一般机理如下：首先，醛和尿素（或硫脲）发生缩合反应，生成亚胺中间体。

然后，β酮酯在酸性条件下形成烯醇式结构，与亚胺中间体发生亲核加成反应，得到一个不稳定的中间体。

最后，经过分子内的脱水反应，生成 3,4-二氢嘧啶-2（1H）酮（或硫酮）衍生物。

反应式如下：醛（如苯甲醛）＋β酮酯（如乙酰乙酸乙酯）＋尿素（或硫脲）→ 3,4-二氢嘧啶-2（1H）酮（或硫酮）衍生物三、实验仪器与试剂1、仪器圆底烧瓶（100 mL、250 mL）回流冷凝管磁力搅拌器分液漏斗布氏漏斗抽滤瓶旋转蒸发仪红外光谱仪核磁共振仪2、试剂苯甲醛（分析纯）乙酰乙酸乙酯（分析纯）尿素（分析纯）浓盐酸（分析纯）无水乙醇（分析纯）石油醚（分析纯）乙酸乙酯（分析纯）四、实验步骤1、在 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入 10 mmol 苯甲醛、10 mmol 乙酰乙酸乙酯和 15 mmol 尿素，再加入 20 mL 无水乙醇作为溶剂。

2、向烧瓶中滴加 5 滴浓盐酸作为催化剂，装上回流冷凝管，开启磁力搅拌器，在 80℃下回流反应 6 小时。

3、反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入分液漏斗中，用 50 mL 饱和碳酸钠溶液中和至 pH 约为 7 8，然后用 50 mL 乙酸乙酯萃取三次。

4、合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到粗产物。

5、将粗产物用石油醚乙酸乙酯（体积比 3 ： 1）混合溶剂进行柱层析分离，得到纯的 3,4-二氢嘧啶-2（1H）酮衍生物。

催化不对称Biginelli反应的研究进展徐华警;周国辉;官仕龙【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2018(035)003【摘要】Biginelli反应是在浓盐酸催化下,将芳香醛、尿素、乙酰乙酸乙酯3种原料通过"一锅法"缩合得到3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的反应.含有此类杂环结构的化合物具有良好的生物活性和药理活性,在生物化学领域应用广泛.不同官能团的3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物被大量报道,Biginelli反应的反应机理、合成方法及分子性质成为生物活性杂环化合物研究的热点之一.综述了近几年利用手性催化剂催化不对称Biginelli反应的方法.%Biginelli reaction contains the step that the three components of aromatic aldehyde,urea,and ethyl acetoacetate are condensed to form 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives with concentrated hydrochloric acid catalyst by a one-pot method.The heterocyclic compounds are widely used in the field of biochemistry be-cause of the good biological activity and pharmacological activity.A large number of 3,4-dihydropyrimidine-2 (1H)-one derivatives with different functional groups have been reported.The Biginelli reaction mechanism, synthesis methods,and properties of molecules become one of hot topics in the study of heterocyclic compounds with biological activities.We review the methods of asymmetric Biginelli reaction catalyzed by chrial catalysts.【总页数】7页(P6-12)【作者】徐华警;周国辉;官仕龙【作者单位】武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430074;江西省食品药品安全监控中心,江西南昌330029;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430074【正文语种】中文【中图分类】O626.41【相关文献】1.不对称Biginelli反应的研究进展 [J], 郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品2.手性伯胺硫脲催化的不对称Biginelli反应 [J], 杨清川;彭林;王斐英;徐小英;王立新3.铑催化剂催化烯烃不对称加氢反应研究进展 [J], 王红琴;蒋丽红;王亚明4.双官能团硫脲-胺催化剂催化不对称有机反应的研究进展 [J], 史艳娜;孙传智;孙南5.手性螺环配体及催化剂在不对称催化反应中的应用研究进展 [J], 许聪;胡文浩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

高效可循环使用的季铵盐负载氯化钯催化的 Biginelli 反应王立颖;罗君;曾卓;李惠娟;杨艳;方宇;朱育林【期刊名称】《华南师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(000)001【摘要】An improved one-pot procedure, which condenses an aldehyde, α,β-ketoester and urea or thiourea to yield 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones/thiones, has been developed by using tetraalkylammonium-stabilized pal-ladium chloride as the catalyst.Experimental results showed that the methodology revealed high catalytic activity for the synthesis of Biginelli reaction products.In this paper, we utilized palladium chloride-quaternary ammonium salt ( PdCl2/BTEACl) as a low catalytic loading, homogeneous, neutral, efficient and reusable catalytic system for the Biginelli reaction.This approach appears to be a mild, simple, practical and reusable green process for the prepa-ration of Biginelli products.The catalytic system can be easily separated, and reused for seven times without a con-siderable change in its activity detected by HPLC.%以季铵盐负载氯化钯为催化剂，由芳香醛、α，β-二羰基化合物、尿素（硫脲）合成了3，4-二氢嘧啶-2（1H）-酮／硫酮化合物．结果表明：该合成方法使用季铵盐负载氯化钯为催化剂，在中性条件下合成目标化合物的产率最高．催化剂PdCl2／BTEACl是一种用量少、均相、中性、高效、可重复使用的催化Biginelli反应的催化体系．该方法反应条件温和、操作简单、实际应用性强，催化剂经简单分离后可循环使用．HPLC测定结果证实此催化体系循环使用7次后催化活性降低不明显．【总页数】8页(P73-80)【作者】王立颖;罗君;曾卓;李惠娟;杨艳;方宇;朱育林【作者单位】华南师范大学化学与环境学院，广州 510006;华南师范大学化学与环境学院，广州 510006;华南师范大学化学与环境学院，广州 510006;华南师范大学化学与环境学院，广州 510006;华南师范大学化学与环境学院，广州 510006;华南师范大学化学与环境学院，广州 510006;华南师范大学化学与环境学院，广州 510006【正文语种】中文【中图分类】O626.13【相关文献】1.一种高效稳定的低负载量的氯化-2-羟乙基三甲胺改性钌基催化剂用于乙炔氢氯化反应 [J], 李航;吴博韬;王建辉;王富民;张旭斌;王刚;李海朝2.一种高效可循环的有机介孔树脂负载的N-杂卡宾络合钯催化剂催化的Sonogashira反应 [J], 于涛;李莹;姚成福;吴海虹;刘月明;吴鹏3.高分子/SiO2双负载纳米钯催化加氢反应特性——I.双负载纳米钯的制备与表征[J], 刘引烽;黄爱明;陈静;陈来;华家栋4.层析硅胶负载硫酸锆/钛的表面酸性及其催化Biginelli反应活性 [J], 林方芳;何节玉5.交联聚4-乙烯基吡啶及其季铵盐负载钯催化剂对丙烯酸甲酯加氢反应的研究 [J], 陈纯福;孙君坦;李弘;何炳林因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。