头孢克肟开环侧链酸的合成

李雪玲，张平，姜华，王军，付瑞良（华北制药集团嘉华化工有限公司，河北石家庄051430）[摘要]以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸。

比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响，选用乙酸作酸化剂，醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯，氯代酯解反应采取低温反应，硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时，反应总收率为53.4%，高于文献值。

[关键词]头孢克肟；侧链；合成；开环侧链酸[中图分类号] TQ 465.1 [文献标识码] A [文章编号]1003-5095(2007）04-0016-02头孢克肟是口服半合成第三代头孢菌素，具有高效、长效、抗酶的特点，属于广谱抗生素[1]，已先后在多个国家上市。

我国中国医科院药物研究所于2001年初完成了头孢克肟的临床研究，上海药物所、浙江药物所等单位都完成了该产品的合成工艺研究。

近几年，国内批准生产的企业有北京德众万全药物技术开发有限公司、上海市天宸药业有限公司、湖南广维医药科技投资有限公司、济南白诺医药科技开发有限公司、山东鲁抗医药股份有限公司鲁抗分公司、横店集团普洛化学有限公司等近20家企业[2]，但产量非常有限。

头孢克肟的合成，有CMOBA酰氯法[3]、CMOBA·DFCCS 法[4]、活性酯法[5]及头孢克肟侧链酸酰氯法[6]等。

国外用得较多的是CMOBA法，因此CMOBA是合成头孢克肟的一种非常重要的中间体，它近几年在国内外市场非常好。

根据文献[7]，以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，经肟化、醚化、氯代酯解得到CMOBA，收率仅为26.7%。

我们比较了肟化反应中酸化剂对反应的影响，醚化反应中醚化试剂改用溴乙酸甲酯，改进了酯解反应中的反应条件和硫酰氯的用量，得到CMOBA收率为53.4%，高于文献值。

1 实验部分1.1 仪器与原料高压液相色谱分析仪，气相色谱仪，真空干燥箱，熔点测定仪等。

乙酰乙酸叔丁酯，无色油状液体，含量96.0%，山东双桃精化公司生产；溴乙酸甲酯，无色透明液体，含量99.4%，东台鑫源化工有限公司生产；其余试剂均为AR。

头孢克肟开环侧链酸的合成
李雪玲;张平;姜华;王军;付瑞良
【期刊名称】《河北化工》
【年(卷),期】2007(30)4
【摘要】以乙酰乙酸叔丁酯为原料,经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸.比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响,选用乙酸作酸化剂,醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯,氯代酯解反应采取低温反应,硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时,反应总收率为53.4%,高于文献值.
【总页数】2页(P16-17)
【作者】李雪玲;张平;姜华;王军;付瑞良
【作者单位】华北制药集团嘉华化工有限公司,河北,石家庄,051430;华北制药集团嘉华化工有限公司,河北,石家庄,051430;华北制药集团嘉华化工有限公司,河北,石家庄,051430;华北制药集团嘉华化工有限公司,河北,石家庄,051430;华北制药集团嘉华化工有限公司,河北,石家庄,051430
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
【相关文献】
1.正交优化头孢克肟侧链活性酯的合成工艺 [J], 梁少娟;刘丹青
2.头孢克肟侧链活性酯的合成 [J], 葛洪玉;马卫兴;许兴友
3.头孢克肟侧链(甲酯)活性硫酯的合成 [J], 范美菊;汤沸;杜海生;王勇进
4.头孢克肟侧链活性酯的合成 [J], 朴美兰
5.头孢克肟侧链活性酯的合成 [J], 杜鑫;于洋
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[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101016305A [43]公开日2007年8月15日[21]申请号200710073334.1[22]申请日2007.02.12[21]申请号200710073334.1[71]申请人河源市制药工程技术研究开发中心地址517447广东省河源市紫金县蓝塘镇立国制药[72]发明人潘行远 [74]专利代理机构深圳市雄杰专利商标代理有限公司代理人王雄杰 王珉[51]Int.CI.C07D 501/22 (2006.01)权利要求书 2 页 说明书 7 页[54]发明名称一种头孢克肟的合成方法[57]摘要本发明公开了一种头孢克肟的合成方法，由于没有用溶媒，省去了对溶媒的回收，节省了费用，降低了生产成本，收率也提高了；另外，本方法没把头孢克肟中间体MECEF结晶出来，而是直接由MECEF的水相萃取液合成头孢克肟，这样既省去了对头孢克肟中间体MECEF的溶解过程，也省去了H 2SO 4和NaHCO 3的使用，还节省了大量的时间，为生产带来了很大的便利，减少了物料的损失，提高了收率；此外，由于把两步反应并为一步反应，实现“一锅煮工艺”，大大地缩短了生产周期，总收率提高到200～210％，含量提高到99％以上。

200710073334.1权 利 要 求 书第1/2页 1.一种头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤如下： (1)在一干净反应罐中加入300～500L氯代甲烷，40～50kgMICA-活性酯，溶解到澄清后加入25～30kgAVNA，纯水100～150L，26～35L 三乙胺，维持温度10～15℃，反应3～6小时；(2)反应毕加入560～680L乙酸乙酯，用3～5℃的纯水300～400L 萃取10～20分钟；(3)静置30～60分钟分液，有机相做好标记，回收装桶；水相用36％的乙酸调PH至6.0～9.0后，加入乙酸乙酯400～450L萃取20～30分钟；(4)静置30～60分钟分液，有机相做好标记，回收装桶；水相加入乙酸乙酯400～450L萃取20～30分钟，静置30～60分钟分液，有机相回收；(5)水相加入乙二胺四乙酸二钠0.5～1kg，连二亚硫酸钠0.5～1 kg，活性炭10～12kg，降温搅拌脱色30～60分钟；(6)压滤，滤饼用水300～340L洗涤，膜过滤，合并滤液和洗液；(7)加入80～100kg碱金属盐溶解，开启夹套冷却水降温至-3～-5℃；(8)快速流加20％NaOH 72～80L，加毕维持-5～-10℃水解10～15分钟，用H P L C检测至显示M E C E F低于0.3％时停止反应；(9)快速流加20％盐酸50～60L，调整PH为5.0～5.5，加入6～8 kg活性炭，搅拌脱色30～60分钟；(10)滤除活性炭，通过微孔滤膜压入另一反应罐中，用冰水洗涤两次，每次100～120L，合并滤液和洗液，开启夹套热水升温，控制温度28～30℃结晶，用20％盐酸调整PH为2.5～2.6；(11)慢速搅拌下降温至0～5℃，维持搅拌1～2小时，放料离心，洗涤，真空干燥得头孢克肟52～63kg。

一种头孢克肟的合成方法头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌活性，特别适用于治疗多种细菌感染。

本文将介绍一种合成头孢克肟的方法。

头孢克肟的合成主要包括以下几个步骤：底物选择、酰化反应、环化反应、脱保护反应和纯化步骤。

选择适合的底物进行合成。

一种常用的底物是7-氨基硫代醋酸羟乙基酯（7-Aminocephalosporanic acid hydroxyethyl ester，简称7-ACA HE）。

这是一种头孢菌素的前体，能够通过化学反应转化为头孢克肟。

接下来是酰化反应。

将7-ACA HE与氨基甲酸酯（aminoformate ester）反应，生成7-氨基甲酸酯基化合物。

这一步骤通常在碱性条件下进行，以促进反应的进行。

然后是环化反应。

将7-氨基甲酸酯基化合物与环化剂反应，生成头孢克肟的β-内酰胺结构。

这一步骤通常在酸性条件下进行，并通过控制温度和反应时间来提高产率。

脱保护反应是为了去除保护基。

在头孢克肟的合成中，常用的是N-酰基保护基。

通过选择合适的酸性或碱性条件，可以使保护基与头孢克肟分子解离，从而得到纯净的头孢克肟产物。

最后是纯化步骤。

通过结晶、溶剂挥发、析出等方法，可以得到纯度较高的头孢克肟晶体。

晶体经过干燥和粉碎处理后，即可得到头孢克肟的终产物。

在头孢克肟的合成过程中，需要注意控制反应条件和反应时间，以提高产率和纯度。

此外，还需要进行反应中间体的分离和纯化，以确保合成过程的顺利进行。

头孢克肟的合成是一个多步骤的过程，需要合适的底物选择和精确的反应条件控制。

通过合理设计合成路线和反应条件，可以高效地合成出头孢克肟这一重要的抗生素。

头孢克肟的合成方法为医药领域提供了重要的支持，也为广大患者提供了更好的治疗选择。

头孢克肟合成工艺的研究一、本文概述Overview of this article头孢克肟，作为一种重要的β-内酰胺类抗生素，自问世以来就在全球范围内广泛应用于临床治疗各种由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染疾病。

其独特的抗菌机制和良好的治疗效果使得头孢克肟在医药市场上占据重要地位。

然而，随着全球抗生素耐药性的日益严重，头孢克肟的合成工艺研究和优化显得尤为重要。

Cefotaxime, as an important β- Since its inception, lactam antibiotics have been widely used globally in the clinical treatment of various infectious diseases caused by Gram positive and Gram negative bacteria. Its unique antibacterial mechanism and good therapeutic effect make cefixime occupy an important position in the pharmaceutical market. However, with the increasingly severe global antibiotic resistance, research and optimization of the synthesis process of cefuroxime have become particularly important.本文旨在深入探讨头孢克肟的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理以及工艺经济性等多个方面进行全面分析。

通过对现有合成工艺的综述，提出改进策略和创新思路，以期降低生产成本，提高产品质量，同时满足环境保护和可持续发展的需求。

头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。

本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。

头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。

首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。

一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。

在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。

常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。

反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。

头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。

首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。

其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。

此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。

总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。

在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。

此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。

正交优化头孢克肟侧链活性酯的合成工艺梁少娟;刘丹青【摘要】By orthogonal test, reaction time, reaction temperature, alkali and the amount of accelerant optimized,the quality of side-chain of cefixime active esterwere improved and the yield was recreased.%通过正交实验,确定反应时间、反应温度、碱量和促进剂的量,并选择适宜条件进行验证实验.改进后提高了头孢克肟侧链活性酯的质量和收率,达到了正交优化实验目的.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2011(036)005【总页数】3页(P351-352,365)【关键词】头孢克肟;活性酯;正交实验【作者】梁少娟;刘丹青【作者单位】广州白云山化学制药厂,广州,510515;广州白云山化学制药厂,广州,510515【正文语种】中文【中图分类】R978.1+1新型第三代高效广谱的口服头孢类抗菌素头孢克肟，对革兰阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，用于治疗急性细菌感染性疾病，上下呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎及慢性支气管炎的急性发作及泌尿系统感染、耳鼻喉感染等疾病。

该药对大部分β-内酰胺酶稳定，是迄今为止所有临床使用的头孢类抗生素中使用剂量最小的药品[1-2]。

头孢克肟由日本藤泽药品工业株式会社研制开发并在1987年在日本上市。

头孢克肟以AVNA和侧链活性酯为起始原料，经两步反应得到。

而合成头孢克肟的重要原料侧链活性酯，文献报道[3-4]以去甲基氨噻肟酸乙酯(2)与溴乙酸叔丁酯醚化得中间体(3)，然后水解、酸化得头孢克肟侧链酸(4)，再与促进剂双二巯基苯并噻唑(DM)缩合得头孢克肟侧链活性酯(1)。

反应方程式见图1。

此合成工艺被广泛应用，但头孢克肟侧链活性酯的质量和收率时好时坏，通过深入研究发现最关键的是最后一步的缩合反应，因此缩合反应的工艺条件就成了关键中的关键。

头孢克肟侧链的合成研究的开题报告
头孢克肟是一种广泛用于临床的抗生素药物，对各种细菌感染均有
良好的疗效。

本研究旨在通过合成头孢克肟侧链，寻找更为高效、环保
的制备方法，为头孢克肟的生产提供技术支持。

首先，通过文献调研，深入了解头孢克肟的化学结构及制备方法，
发现头孢克肟的侧链结构较为复杂，制备过程中存在许多难点，如反应
条件的选择、反应物的纯度等问题。

因此，本研究将从反应条件的优化、原料选择等方面展开深入研究。

其次，本研究计划优化头孢克肟侧链的合成方法，通过改变反应条件、使用新型催化剂等手段，提高反应效率和产率，减少副产物的生成。

同时，研究头孢克肟侧链合成过程中的控制方法，保证产品的纯度和质量。

最后，本研究将对头孢克肟侧链在生产中的应用进行验证，考察其
对头孢克肟药物品质的影响。

在此基础上，分析头孢克肟侧链合成方法
的经济效益和环境效益，为头孢克肟的产业化生产提供技术支持。

总之，本研究将通过优化反应条件、改进反应方法等手段，寻找更
为高效、环保的头孢克肟侧链合成方法，为头孢克肟的产业化生产提供
技术支持。

头孢水解开环机理是一个化学反应过程，具体如下：
在酸性条件下，头孢菌素分子的β-内酰胺环容易开环，但是开环后的中间体不稳定，容易发生一系列的聚合反应和分子重排。

在碱性条件下，头孢菌素分子中的氨基会与β-内酰胺环上的碳原子形成共轭体系，导致β-内酰胺环的电子云密度降低，从而使该环更加稳定。

当头孢菌素在pH值较低的环境中溶解时，其开环反应更容易发生。

随着pH值的升高，开环反应的速率逐渐降低。

在碱性条件下，由于头孢菌素分子中的氨基与β-内酰胺环上的碳原子形成共轭体系，使得该环更加稳定，不易发生开环反应。

因此，在制备头孢菌素类药物时，应该选择适当的pH值和温度条件，以确保药物的有效性和稳定性。

一种头孢克肟的合成方法
头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，以
下是一种常见的头孢克肟的合成方法：
步骤1：合成头孢克肟的关键中间体7-氨基-3-(acetoxymethyl)-
3-cephem-4-carboxylic acid（ACTA）。

- 首先，将3-溴代丙酸与丙酰氯在碱性条件下反应，生成3-溴
代丙酰氯（步骤1.1）。

- 然后，3-溴代丙酰氯与7-氨基-3-cephem-4-carboxylic acid在
碱性条件下经Sn2反应结合，生成ACTA（步骤1.2）。

步骤2：将ACTA与三氟乙酸缩合（步骤2.1），然后用三氟
乙酸酐进行酯化反应（步骤2.2），得到7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1,1-dioxide（步骤
2.3）。

步骤3：将7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic
acid 1,1-dioxide与丙酰氯在碱性条件下进行酰化反应（步骤
3.1），然后用二乙基氨基氰化亚铜（梯度法）和三甲基乙烯
腈进行底催化反应（步骤3.2），得到头孢克肟（步骤3.3）。

需要注意的是，以上合成方法仅供参考，实际合成过程可能会有所不同。

合成头孢克肟是一项复杂的有机合成工艺，涉及多步反应和中间体的纯化和分离等步骤，需要在严格的实验条件下进行。

在工业生产中，还需要考虑成本、效率和环境等因素。

因此，合成头孢克肟需要专业的有机合成技术和设备支持。