帕金森病的新药研究进展
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Ｌ—ＤＯＰＡ作为ＤＡ合成前体可透过血脑屏障进 入脑内，被ＤＡ能神经元摄取后经￡．型氨基酸脱羧 酶脱羧成ＤＡ发挥替代治疗作用。但Ｌ．ＤＯＰＡ很容 易被外周脱羧酶脱羧，为了增强Ｌ．ＤＯＰＡ疗效，减少 其外周不良反应，目前多将它和外周多巴脱羧酶抑 制剂苄丝肼或卡比多巴制成复方制剂，即复方左旋 多巴，从而使Ｌ—ＤＯＰＡ不良反应减弱，用药量减少， 疗效增强。使用ＤＡ能药物进行治疗，大部分患者 的ＰＤ症状能够得到有效控制，但是缺点也是显著 的：无法减慢病变的过程，也无法避免药物引起的并 发症状，例如症状波动和Ｌ—ＤＯＰＡ引起的运动障碍
的多巴胺能神经元的丢失。左旋多巴一直作为临床治疗的主导用药，然而，该药长期应用会引起症状波动和
运动障碍。目前最有希望治疗帕金森病的药物包括能够阻碍或者降低神经退行性过程的神经保护性药物，
能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障
碍药物。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺苷Ａ：．受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或
卡麦角林（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ，ＣＡＢ）是辉瑞公司开发 上市的多巴胺Ｄ，激动剂。该药半衰期较长，作用时 间较长，常用剂量只需ｑｄ，更适用于有症状波动的 患者。本品也是Ｌ．ＤＯＰＡ很好的辅助治疗药，用于 控制症状，可使Ｌ—ＤＯＰＡ的用量减少。
ＳＬＶ一３０８是Ｓｏｌｖａｙ公司正在开发的多巴胺Ｄ， 和Ｄ，受体的部分激动剂，也是５一羟色胺（５一ＨＴ）受 体激动剂，口服有效，用于治疗ＰＤ、焦虑症和抑郁 症，其药动学曲线显示出其有良好的抗ＰＤ作用，而 且没有运动障碍的不良反应。对６一羟基一多巴胺致 单侧受损的大鼠，使用阿朴吗啡检测其转动行为时， 发现该药可诱发对侧转动行为，其ＬＥＤ为０．０３ ｍｇ·ｋｇ‘１（ｐｏ）；对ＭＰＴＰ处理过的猩猩，该药在０．１ ｍｇ或更高剂量时具有明显而持久的抗ＰＤ作用。 临床研究中，在所用剂量范围内，ＳＬＶ３０８起到一种 ５－ＨＴ，。及Ｄ：受体激动剂的作用。目前正处于Ⅲ期 临床阶段¨“。
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；ｌｅｖｏｄｏｐａ；ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ｂ；ｃａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ—ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ａｄｅｎｏ— ｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ；ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｌｏｃｋｅｒ（ＤＡＴ ｂｌｏｃｋｅｒ）
合并用药治疗ＰＤ。现综述目前临床治疗和开发中的抗ＰＤ新药的研究进展。
［关键词］ 帕金森病；左旋多巴；单胺氧化酶Ｂ；儿茶酚一Ｏ一甲基转移酶；腺苷Ａ：。受体阻滞剂；胶质细胞
源性神经营养因子；多巴胺转运蛋白抑制剂
［中图分类号］Ｒ９７１
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１００３—３７３４（２００８）０１—００２１—０６
ＤＡ受体激动剂的抗ＰＤ作用低于Ｌ－ＤＯＰＡ，但 较少引起运动障碍或症状波动，对晚期ＰＤ患者可 辅助Ｌ—ＤＯＰＡ改善临床症状及减少后者用量。
阿朴吗啡（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）属ＤＡ受体非选择性激 动剂，对Ｄ。和Ｄ：受体都有激动作用，其最大特点在 于它能够显著改善“关”的症状，注射后短时间内可 以有效改善运动症状。但由于不能选择性作用于某 种特定受体亚型，导致应用这类药物治疗产生许多 不良反应。吡贝地尔（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）属非麦角碱，既是多 巴胺Ｄ：和Ｄ。受体激动剂又是突触前０【：肌。受体阻 滞剂，可激动大脑黑质纹状体突触后的Ｄ，受体及中 脑皮质、中脑边缘叶通路的Ｄ：和Ｄ，受体，产生ＤＡ 效应，对抗１一甲基４－苯基－１，２，３，６一四氢吡啶（１一 ｍｅｔｈｙｌ ４一ｐｈｅｎｙｌ １，２，３，６一ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＭＰＴＰ） 诱导的灵长类动物运动障碍。口服或静脉给予吡贝
ｌｏｓｓ ｏｆ ｎｉｇｒａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ．Ｆｏｒ ｍａｎｙ ｙｅａｒｓ，ｌｅｖｏｄｏｐａ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｏｐｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＰＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｉｓ ａｇｅｎｔ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ ａｆｔｅｒ ｌｏｎｇ— ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｈｅ‘ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ’ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｒ ａｔ ｌｅａｓｔ ｓｌｏｗｉｎｇ ｄｏｗｎ ｔｈｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅａｔｈ；‘ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ’ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ— ｔｅｎｄｅｄ ｔｏ ｒｅｓｔｏｒｅ ｎｏｒｍａｌ ｂｒａｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｐｌａｃｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｏｓｓ；ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ａｎ— ｔｉｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔ ｏｎ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｏｒ ｔａｒｇｅｔ ｂｒａｉｎ ａｒｅａｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｕｍ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｓｕｃｈ ａｓ ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｒｅ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＰＤ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｗｅ ｗｉｌｌ ｄｉｓｃｕｓｓ ｎｅｗ ａｎｔｉ—ＰＤ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｗｉｄｅｌｙ·ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ＰＤ．
（１ｅｖｏｄｏｐａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ，ＬＩＤ）㈨１。
依替左旋多巴（ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｌｍ）即左旋多巴乙酯， 属Ｌ—ＤＯＰＡ前药，具有口服后在体内吸收不稳定的 缺点，在改善运动功能方面的效果优于Ｌ－ＤＯＰＡ，并 且通过降低药物剂量引起的“开一关”现象（帕金森 病患者长期应用多巴胺制剂后出现药效波动，如果 这种药效不能够预料，则称为“开关现象”）。左旋 多巴甲酯（ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）也曷由意大利Ｃｈｉｅｓｉ公司于 ２０００年上市，商品名为Ｌｅｖｏｍｅｔ，它具有与Ｌ—ＤＯＰＡ 相同的疗效但吸收更快Ｈ。。 ２ ＤＡ受体激动剂悼一３
曼！ｉ！！！！！！！！！！！！！塑！！堡型ｇ！！！！！！！！！：！！塑！：！
抗帕金森病新药研究进展。
中国新药杂志２００８年第１７卷第ｌ期
曲伟１，蒲小平１’２ （１北京大学药学院分子与细胞药理学系，北京１０００８３；２天然药物和仿生国家重点实验室，北京１０００８３）
［摘要］ 帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的神经退行性疾病，其特征为黑质纹状体通路
多巴胺激动剂所致恶心、呕吐、嗜睡和体位性低 血压限制了其应用，即使单独或低剂量使用，仍能引 起精神错乱，特别是老年患者。此外，有报道认为，
竺！！！！！！！！！！！！！！！型！！些翌ｇ！！！竺！！！！！：！！丛！：！
多巴胺激动剂会引起突然入睡和脱发¨“。 ３多巴胺保留剂（Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｃｏｎｓｅｒｖｅｒｓ） ．ＤＡ体内代谢主要通过单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ－ Ｂ）、儿茶酚一０一甲基转移酶抑制剂（ＣＯＭＴ）等进行， 这些酶的抑制剂能降低ＤＡ代谢，提高脑内ＤＡ水 平，对ＰＤ具有治疗作用。 ３．１ 单胺氧化酶Ｂ抑制剂ｕ驯 纹状体和海马神经 元分别含有单胺氧化酶Ａ（ＭＡＯ—Ａ）和ＭＡＯ．Ｂ，抑制 ＭＡＯ可增强ＤＡ能作用，且抑制ＭＡＯ－Ｂ比抑制 ＭＡＯ—Ａ具有更高选择性和更长的作用时问。
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）又名震颤麻 痹（Ｐａｒａｌｙｓｉｓ ａｇｉｔａｎｓ），是一种常见的神经系统退行 性疾病，在５０岁以上的人群中发病率达１％～２％。 它是一种世界性的疾病而没有性别选择性。ＰＤ主 要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺 （ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）能神经元变性、大量丧失并在残存 的神经元中出现特征性嗜酸性包涵体即路易 （Ｌｅｗｙ）小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌 强直和姿势反射障碍为主要特征。目前，虽然ＰＤ
麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐ— ｔｉｎｅ）和甲磺酸培高利特（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）目前也 用于临床。甲磺酸培高利特是礼来公司的产品，属 于多巴胺Ｄ，和Ｄ：受体激动剂，用于治疗ＰＤ，长期 应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道Ｈ１。普拉克 索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）和盐酸罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）是２个 非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期 ＰＤ。Ｉｚｕｍｉ等¨叫的最新研究表明，普拉克索具有神 经保护作用，能够对抗内源性ＤＡ引起的神经毒性。 此外，普拉克索还适用于中度及重度原发性不宁腿 综合征的症状治疗。
ｔ基金项目：国家重点基础研究发展计划项目子课题（２００４ＣＢ５１８９０２）；国家自然科学基金项目课题（３０４７２１６４）
万方数据
一２１—
曼！ｉ！！！！！！！翌型！！塑！！望翌塑；！！！：！！！：！！型！：！
纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药 物。尽管如此，由于新药开发的费用日趋升高、周期 越来越长、安全性评价日益严格，因此，抗ＰＤ的药 物开发在相当长的一段时间内仍将趋于平缓。现综 述目前正在临床中使用的治疗药物以及制药公司正 在开发中的药物。 １ Ｌ－ＤＯＰＡ类药物¨１
Ｂｅｏ＇ｉｎｇ １０００８３，Ｃｈｉｎａ；２ Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｂｅｒｉｎｇ １０００８３，Ｃｈｉｎａ）
的多巴胺能神经元的丢失。左旋多巴一直作为临床治疗的主导用药，然而，该药长期应用会引起症状波动和
运动障碍。目前最有希望治疗帕金森病的药物包括能够阻碍或者降低神经退行性过程的神经保护性药物，
能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障
碍药物。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺苷Ａ：．受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或
卡麦角林（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ，ＣＡＢ）是辉瑞公司开发 上市的多巴胺Ｄ，激动剂。该药半衰期较长，作用时 间较长，常用剂量只需ｑｄ，更适用于有症状波动的 患者。本品也是Ｌ．ＤＯＰＡ很好的辅助治疗药，用于 控制症状，可使Ｌ—ＤＯＰＡ的用量减少。
ＳＬＶ一３０８是Ｓｏｌｖａｙ公司正在开发的多巴胺Ｄ， 和Ｄ，受体的部分激动剂，也是５一羟色胺（５一ＨＴ）受 体激动剂，口服有效，用于治疗ＰＤ、焦虑症和抑郁 症，其药动学曲线显示出其有良好的抗ＰＤ作用，而 且没有运动障碍的不良反应。对６一羟基一多巴胺致 单侧受损的大鼠，使用阿朴吗啡检测其转动行为时， 发现该药可诱发对侧转动行为，其ＬＥＤ为０．０３ ｍｇ·ｋｇ‘１（ｐｏ）；对ＭＰＴＰ处理过的猩猩，该药在０．１ ｍｇ或更高剂量时具有明显而持久的抗ＰＤ作用。 临床研究中，在所用剂量范围内，ＳＬＶ３０８起到一种 ５－ＨＴ，。及Ｄ：受体激动剂的作用。目前正处于Ⅲ期 临床阶段¨“。
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；ｌｅｖｏｄｏｐａ；ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ｂ；ｃａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ—ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ａｄｅｎｏ— ｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ；ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｌｏｃｋｅｒ（ＤＡＴ ｂｌｏｃｋｅｒ）
合并用药治疗ＰＤ。现综述目前临床治疗和开发中的抗ＰＤ新药的研究进展。
［关键词］ 帕金森病；左旋多巴；单胺氧化酶Ｂ；儿茶酚一Ｏ一甲基转移酶；腺苷Ａ：。受体阻滞剂；胶质细胞
源性神经营养因子；多巴胺转运蛋白抑制剂
［中图分类号］Ｒ９７１
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１００３—３７３４（２００８）０１—００２１—０６
ＤＡ受体激动剂的抗ＰＤ作用低于Ｌ－ＤＯＰＡ，但 较少引起运动障碍或症状波动，对晚期ＰＤ患者可 辅助Ｌ—ＤＯＰＡ改善临床症状及减少后者用量。
阿朴吗啡（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）属ＤＡ受体非选择性激 动剂，对Ｄ。和Ｄ：受体都有激动作用，其最大特点在 于它能够显著改善“关”的症状，注射后短时间内可 以有效改善运动症状。但由于不能选择性作用于某 种特定受体亚型，导致应用这类药物治疗产生许多 不良反应。吡贝地尔（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）属非麦角碱，既是多 巴胺Ｄ：和Ｄ。受体激动剂又是突触前０【：肌。受体阻 滞剂，可激动大脑黑质纹状体突触后的Ｄ，受体及中 脑皮质、中脑边缘叶通路的Ｄ：和Ｄ，受体，产生ＤＡ 效应，对抗１一甲基４－苯基－１，２，３，６一四氢吡啶（１一 ｍｅｔｈｙｌ ４一ｐｈｅｎｙｌ １，２，３，６一ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＭＰＴＰ） 诱导的灵长类动物运动障碍。口服或静脉给予吡贝
ｌｏｓｓ ｏｆ ｎｉｇｒａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ．Ｆｏｒ ｍａｎｙ ｙｅａｒｓ，ｌｅｖｏｄｏｐａ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｏｐｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＰＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｉｓ ａｇｅｎｔ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ ａｆｔｅｒ ｌｏｎｇ— ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｈｅ‘ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ’ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｒ ａｔ ｌｅａｓｔ ｓｌｏｗｉｎｇ ｄｏｗｎ ｔｈｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅａｔｈ；‘ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ’ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ— ｔｅｎｄｅｄ ｔｏ ｒｅｓｔｏｒｅ ｎｏｒｍａｌ ｂｒａｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｐｌａｃｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｏｓｓ；ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ａｎ— ｔｉｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔ ｏｎ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｏｒ ｔａｒｇｅｔ ｂｒａｉｎ ａｒｅａｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｕｍ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｓｕｃｈ ａｓ ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｒｅ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＰＤ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｗｅ ｗｉｌｌ ｄｉｓｃｕｓｓ ｎｅｗ ａｎｔｉ—ＰＤ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｗｉｄｅｌｙ·ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ＰＤ．
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依替左旋多巴（ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｌｍ）即左旋多巴乙酯， 属Ｌ—ＤＯＰＡ前药，具有口服后在体内吸收不稳定的 缺点，在改善运动功能方面的效果优于Ｌ－ＤＯＰＡ，并 且通过降低药物剂量引起的“开一关”现象（帕金森 病患者长期应用多巴胺制剂后出现药效波动，如果 这种药效不能够预料，则称为“开关现象”）。左旋 多巴甲酯（ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）也曷由意大利Ｃｈｉｅｓｉ公司于 ２０００年上市，商品名为Ｌｅｖｏｍｅｔ，它具有与Ｌ—ＤＯＰＡ 相同的疗效但吸收更快Ｈ。。 ２ ＤＡ受体激动剂悼一３
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抗帕金森病新药研究进展。
中国新药杂志２００８年第１７卷第ｌ期
曲伟１，蒲小平１’２ （１北京大学药学院分子与细胞药理学系，北京１０００８３；２天然药物和仿生国家重点实验室，北京１０００８３）
［摘要］ 帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的神经退行性疾病，其特征为黑质纹状体通路
多巴胺激动剂所致恶心、呕吐、嗜睡和体位性低 血压限制了其应用，即使单独或低剂量使用，仍能引 起精神错乱，特别是老年患者。此外，有报道认为，
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多巴胺激动剂会引起突然入睡和脱发¨“。 ３多巴胺保留剂（Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｃｏｎｓｅｒｖｅｒｓ） ．ＤＡ体内代谢主要通过单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ－ Ｂ）、儿茶酚一０一甲基转移酶抑制剂（ＣＯＭＴ）等进行， 这些酶的抑制剂能降低ＤＡ代谢，提高脑内ＤＡ水 平，对ＰＤ具有治疗作用。 ３．１ 单胺氧化酶Ｂ抑制剂ｕ驯 纹状体和海马神经 元分别含有单胺氧化酶Ａ（ＭＡＯ—Ａ）和ＭＡＯ．Ｂ，抑制 ＭＡＯ可增强ＤＡ能作用，且抑制ＭＡＯ－Ｂ比抑制 ＭＡＯ—Ａ具有更高选择性和更长的作用时问。
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）又名震颤麻 痹（Ｐａｒａｌｙｓｉｓ ａｇｉｔａｎｓ），是一种常见的神经系统退行 性疾病，在５０岁以上的人群中发病率达１％～２％。 它是一种世界性的疾病而没有性别选择性。ＰＤ主 要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺 （ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）能神经元变性、大量丧失并在残存 的神经元中出现特征性嗜酸性包涵体即路易 （Ｌｅｗｙ）小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌 强直和姿势反射障碍为主要特征。目前，虽然ＰＤ
麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐ— ｔｉｎｅ）和甲磺酸培高利特（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）目前也 用于临床。甲磺酸培高利特是礼来公司的产品，属 于多巴胺Ｄ，和Ｄ：受体激动剂，用于治疗ＰＤ，长期 应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道Ｈ１。普拉克 索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）和盐酸罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）是２个 非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期 ＰＤ。Ｉｚｕｍｉ等¨叫的最新研究表明，普拉克索具有神 经保护作用，能够对抗内源性ＤＡ引起的神经毒性。 此外，普拉克索还适用于中度及重度原发性不宁腿 综合征的症状治疗。
ｔ基金项目：国家重点基础研究发展计划项目子课题（２００４ＣＢ５１８９０２）；国家自然科学基金项目课题（３０４７２１６４）
万方数据
一２１—
曼！ｉ！！！！！！！翌型！！塑！！望翌塑；！！！：！！！：！！型！：！
纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药 物。尽管如此，由于新药开发的费用日趋升高、周期 越来越长、安全性评价日益严格，因此，抗ＰＤ的药 物开发在相当长的一段时间内仍将趋于平缓。现综 述目前正在临床中使用的治疗药物以及制药公司正 在开发中的药物。 １ Ｌ－ＤＯＰＡ类药物¨１
Ｂｅｏ＇ｉｎｇ １０００８３，Ｃｈｉｎａ；２ Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｂｅｒｉｎｇ １０００８３，Ｃｈｉｎａ）
