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破骨细胞相关MicroRNA研究进展

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破骨细胞相关MicroRNA研究进展

孔琦;孙自强;王东;刘伟;宋瑞龙;顾建红;刘宗平

【摘 要】MicroRNA,a class of noncoding RNA,has approximately 22

nucleotides and exists in eukaryotic cells widely.It is demonstrated that

miRNAs play an important role in physiological prosesses of organism

such as growth,development and occurrence of disease.With the deep

research,how miRNAs affect bone metabolism is going to be clear.As the

unique cell responsible for bone resorption,osteoclast (OC) is an important

participator in physiological and pathological processes of bone tissue.The

formation and differentiation of osteoclast is regulated by multi

factors,such as various miRNAs.miR-21,miR-422a and miR-148a can

promote the differentiation of OC,while miR-124,miR-155 and miR-503

suppress the formation of OC,some miRNAs can also mediate tumor bone

metastasis via OC.Study of these mechanisms will reveal the causes of

metabolic bone disease on another level and provide guidance for clinical

treatments.This paper reviewed the functions and mechanisms of miRNAs

in the formation and differentiation of osteoclasts.%MicroRNA(miRNA)是一种非编码蛋白RNA,其长度约为 22 nt,广泛存在于真核生物细胞中,在生物的生长、发育和疾病发生等生物学过程中发挥着重要作用.随着对miRNA研究的不断深入,其在骨代谢方面的研究也逐渐展开.作为体内唯一一种负责骨吸收的细胞,破骨细胞(OC)在机体骨组织生理及病理性过程中占有重要地位.OC的形成和分化受多种因素调节,研究发现多种miRNA对OC有着调控作用,如miR-21、miR-422a和miR-148a能够促进OC形成,miR-124、miR-155和miR-503则抑制OC形成,除此以外,某些miRNA还能通过OC调控肿瘤骨转移.对这些机制的研究将从另一个层面揭示代谢性骨病的病因,并对临床治疗提供指导.论文对miRNA在OC形成和分化过程中的作用及机制进行综述.

【期刊名称】《动物医学进展》

【年(卷),期】2017(038)002

【总页数】4页(P86-89)

【关键词】微小RNA;破骨细胞;形成;分化

【作 者】孔琦;孙自强;王东;刘伟;宋瑞龙;顾建红;刘宗平

【作者单位】扬州大学兽医学院,江苏扬州 225009;江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心,江苏扬州 225009;扬州大学兽医学院,江苏扬州 225009;扬州大学兽医学院,江苏扬州 225009;扬州大学兽医学院,江苏扬州 225009;扬州大学兽医学院,江苏扬州 225009;江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心,江苏扬州 225009;扬州大学兽医学院,江苏扬州 225009;江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心,江苏扬州 225009;扬州大学兽医学院,江苏扬州

225009;江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心,江苏扬州 225009

【正文语种】中 文

【中图分类】S852.1

骨组织是人和动物的重要器官，不仅为肌肉提供附着点，保护内脏器官，而且在调节体内矿物质平衡上发挥着重要作用。破骨细胞(osteoclast，OC)作为体内唯一具有骨吸收功能的细胞，和成骨细胞(osteoblast，OB)共同协调骨吸收与骨形成的动态平衡[1]。目前，认为破骨细胞起源于单核巨噬细胞/单核系造血前体细胞[2]，破骨细胞前体(osteoclast precursors，OCPs)在巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulatory factor，M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor -κB ligand，RANKL)的联合作用下逐步融合为破骨细胞[3]。其他的细胞因子和激素，比如肿瘤坏死因子-α(tumor

necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、性激素(sex hormone)、甲状旁腺素(parathyroid

hormone，PTH)、1α,25-二羟维生素D3(1α,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-(OH)2D3)等也可以影响破骨细胞的分化[4]。

自从1993年Lee R C等[5]在线虫中发现第1个MicroRNA(miRNA)——lin-4以来，miRNA迅速成为生物学领域的研究热点。人们逐渐在人类、小鼠、果蝇等多种生物中开展miRNA的研究，至2014年6月，miRBase(release 21)数据库中已发布28 645种miRNA。随着miRNA在骨代谢方面研究的展开，发现miRNA在成骨细胞生成、软骨细胞生成、增殖、分化和破骨细胞生成中发挥着重要作用[6]。本文就近年来破骨细胞相关miRNA研究进展进行综述，讨论了miRNA在破骨细胞形成和分化过程中的作用及机制。

miRNA是一种单链RNA，长度约为22 nt，它是由DNA转录产生，但并不翻译成蛋白质，而是参与基因转录后水平的调控。miRNA的产生需要经过多个步骤，哺乳动物中基因组DNA在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录产生miRNA的初始转录物(pri-miRNA)，具有典型茎环结构的pri-miRNA经RNase Ⅲ内切酶Drosha与迪格奥尔格综合征关键区域8(DiGeorge syndrome critical region 8，DGCR8)加工后，形成约60 nt～70 nt的pre-miRNA[7]。之后在核质/细胞质转运蛋白Exportin5的作用下运输到细胞质中，并进一步由细胞质中的核酸酶Dicer加工成结构类似于siRNA的双链RNA——miRNA- miRNA*核苷酸二聚体，最后在RNA解旋酶的作用下生成miRNA和miRNA*，其中只有1条链可以选择性的结合到RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)而成为成熟的miRNA，而miRNA*链则被迅速降解[8]。

miRNA主要通过结合到靶mRNA的3′UTR上，从而引起靶mRNA降解或翻译抑制。miRNA与靶mRNA的配对程度决定抑制方式，若为完全互补，则引起mRNA降解，若不完全互补，则是引起翻译抑制，这主要是由 Argonaute蛋白家族完成[9]。miRNA与靶mRNA的3′端UTR不完全互补，使一个miRNA可调节多个基因表达[10]，也有研究发现，miRNA还可与mRNA的5′端UTR结合。随着研究的深入，一些miRNA的新型作用方式将被逐步发现。

破骨细胞的分化受到多种细胞因子和转录因子的调控，miRNA在这些因子调控破骨细胞分化的过程中发挥着重要作用。Mizoguchi F等[11]多个团队的体外实验均发现敲除Dicer酶基因后破骨细胞形成减少，骨吸收下降，这些结果表明经Dicer酶加工成熟的miRNA是机体正常骨吸收调控过程所必需的。Kagiya T等[12]研究发现RAW264.7细胞在RANKL诱导分化为破骨细胞的过程中，有52种miRNA表达量差异达到两倍，说明有多种miRNA参与破骨细胞分化的调控。

2.1 促进破骨细胞形成的miRNA

在上述众多miRNA中，miR-21可介导RANKL诱导的小鼠骨髓源巨噬细胞(bone-marrow macrophages，BMMs)破骨细胞分化过程。转录因子c-Fos和PU.1可以分别通过AP-1和PU.1结合miR-21启动子结合位点，从而上调miR-21的表达[13]。Sugatani T等[14]也提出c-Fos/miR-21/PDCD4(programmed

cell death 4，程序性细胞凋亡蛋白4)调控破骨细胞分化的正反馈回路，在这一机制中c-Fos上调miR-21的表达，后者会下调PDCD4蛋白的表达，而PDCD4对c-Fos的表达有抑制作用，因此促进了RANKL诱导的破骨细胞形成。该团队还发现miR-21在雌激素调控的破骨细胞生成的过程中也发挥着重要作用，雌激素可以下调miR-21的表达，从而引起miR-21的靶蛋白Fasl表达升高，诱导破骨细胞的凋亡。Pitari M R等[15]发现在黏附于多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)细胞的骨髓间质细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)中，骨保护素(osteoprotegerin，OPG) 表达显著下降，miR-21的表达显著升高，抑制miR-21可以减少BMSCs中RANKL的表达，并证明OPG mRNA的3′UTR含miR-21结合靶位，提示miR-21在破骨细胞分化中的重要作用。

曹政等[16]通过RT-qPCR证明绝经期女性中低骨密度组miR-422a的表达显著高于高骨密度组，经生物信息学目的基因分析发现了5种与miR-422a表达呈负相关的基因，即Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene(CBL)、cluster of

differentiation 226(CD226)、insulin-like growth factor 1(IGF1)、phosphoprotein associated with glycosphingolipid microdomains (PAG1)、

transducer of ERBB2(TOB2)，这些基因可能与破骨细胞形成相关，表明miR-422a可能是绝经期女性骨质疏松症发生的一种生物标志。

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MicroRNA与代谢异常相关心血管疾病的研究进展

MicroRNA与代谢异常相关心血管疾病的研究进展

第４０卷第１期　２０１７年２月　遵义医学院学报　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｚｕｎｙｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｖｏ１．４０　Ｎ０．１　Ｆｅｂ．２０１７　

ＭｉｃｒｏＲＮＡ与代谢异常相关心血管疾病的研究进展　

陈超一，赵菁菁，刘广忠，李为民　

（哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江哈尔滨　１５０００１）　

［摘要］ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类广泛存在于真核生物中的非编码单链小ＲＮＡ，通过影响多个靶基因的表达构建复杂　的调控网络，参与细胞增殖、分化、凋亡及代谢调控等过程从而影响机体发育及多种疾病的发生发展。心脏正常生理功能　的维持依赖于心肌能量代谢平衡，多种心血管疾病与代谢紊乱密切相关。目前，多项研究已证实ｍｉｃｒｏＲＮＡ调控糖代谢、脂　代谢及线粒体功能等。诸多代谢关键靶点受不同ｍｉｃｒｏＲＮＡ的调控，参与心血管疾病的发生发展过程。本文主要介绍ｍｉ—　

ｃｒｏＲＮＡ调控物质代谢及与代谢异常心血管疾病的相关研究进展。　［关键词］ｍｉｃｒｏＲＮＡ；糖代谢；脂代谢；线粒体；心血管疾病　［中图法分类号］Ｒ５４１．８　［文献标志码］Ａ　［文章编号］１０００—２７１５（２０１７）０１－０１０５－０５　

Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａ－　

ｂｏｌｉｃ　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ　

Ｃｈｅｎ　Ｃｈａｏｙｉ，Ｚｈａｏ　Ｊｉｎｇｆｉｎｇ，Ｌｉｕ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｎｇ，Ｌｉ　Ｗｅｉｍｉｎ　

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｒｂｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ　Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ　１５０００１，Ｃｈｉｎａ）　

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）ａｒｅ　ｓｍａｌｌ　ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇ　ｓｉｎｇｌｅ—ｓｔｒａｎｄｅｄ　ＲＮＡｓ，ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｗｉｄｅｌｙ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ　

胚胎干细胞相关的MicroRNA研究进展

胚胎干细胞相关的MicroRNA研究进展

中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiolo罗2010,32(6):965期󰀁httP:胚胎干细胞相关的MicroRNA研究进展陈晓颖薛志刚范国平*(同济大学医学院干细胞中心,上海20092)摘要Micr0RNA是一系列高度保守的长度约为22个核普酸的非编码小分子RNA󰀁这类小分子通过促进mRNA降解或抑制蛋白翻译来调节目的基因的表达󰀁研究表明,MieroRNA在胚胎干细胞中起着重要的调节作用󰀁本文主要阐述MieroRNA在胚胎干细胞千性维持和分化中的调控作用及其机制,就胚胎干细胞相关的MicroRNA研究新进展予以综述和讨论󰀁关键词MicroRNA;胚胎干细胞;干性维持;分化胚胎干细胞(Emb仃onicstemeell,ES)是指来源于早期胚胎,具有自我更新和多向分化潜能的一类细胞󰀁ES细胞能分化为几乎所有的细胞类型,这一特性使ES细胞为胚胎发育󰀁再生医学和药物筛选提供了理想的模型和细胞来源󰀁人们对干细胞的进一步了解和广泛应用得益于诱导多能干细胞(InduoedpluripotentialStemCell,ips)的研究󰀁󰀂]󰀁2006年,人们通过逆转录病毒将oet4󰀁SoxZ󰀁Klf4和e一Mye四个转录因子转入小鼠的成纤维细胞,重编程形成iPS细胞川󰀁2007年,通过该方法获得了人的iPS细胞[2,3,󰀁这些iPS细胞与ES细胞有着相似的特性,即:自我更新和多向分化潜能,且避免了ES细胞的伦理争议和移植免疫排斥,使干细胞研究有了更广泛的应用前景󰀁干细胞分化和干性维持是基因选择性表达和表观遗传调控等共同作用的结果l4]󰀁表观调控有多种形式,包括MieroRNA󰀁5,󰀁DNA甲基化󰀁6,和组蛋白修饰等l7]󰀁在干细胞中MicroRNA能调节靶基因的表达水平,与多能因子形成调节网络,参与干细胞的周期调控󰀁自我更新和细胞命运决定等󰀁然而,多能性󰀁定向分化和早期细胞命运的决定是如何受到转录后调控的?ployeomb󰀁MieroRNA󰀁DNA甲基化󰀁干细胞特异的转录因子是如何协同发挥调节作用的?这些信号形成的调节环路是如何达到动态平衡的?各种因子间是如何相互作用的?细胞接受到这些信号后,发生了哪些改变,是继续维持多能性,还是定向分化;是否发生了表观遗传的改变?细胞外信号通路和胞内因子如何协同作用?这些问题仍尚未明确解决󰀁本文就近年来,胚胎干细胞相关的M~-RNA研究新进展作一综述,讨论MicroRNA在胚胎干细胞中的调控及其作用机制󰀁1呱croRNA的生成和作用机制MieroRNA是一系列高度保守的长度约为22个核昔酸的非编码小分子RNA,参与基因转录后水平的调控󰀁MieroRNA的生成始于核内,Pri一miRNAs经Miero一proeessor复合体(Drosha和DGCRS)加工形成中间体pre一miRNAs,在exportins一Ran一GTp蛋白出核转运体的辅助下转至胞质󰀁在胞质中,由Dieer剪切加工形成成熟的MieroRNAs[8](图1)󰀁通常MicroRNA通过不完全配对靶向结合到n1RNA的3󰀁端非翻译区(3󰀁untraslatedregion,3󰀁UTR),近年来也有研究发现,MicroRNA还可以与mRNA的5󰀁UTR[9]和氨基酸编码区(eodingSequenees,CDS)结合󰀁Ll加EcroRNA与功丑NA的3󰀁UTR结合,抑制翻译成熟的MicroRNAs通过完全或不完全配对结合到mRNA的3󰀁uTR,抑制靶基因的翻译󰀁这一作用是通过形成RNA诱导沉默复合物RisC(主要包括Argonaute家族)来完成的[󰀁o]󰀁MicroRNA的5󰀁端约有2~8个核昔酸的种子序列可与mRNA的3󰀁U跟识别󰀁这种MicroRNA和靶点序列的不完全互补,可使一个MieroRNA调节多个基因[川󰀁3󰀁UTR成为MicroRNA发挥作用的主要󰀁收件人󰀁,接受信息󰀁引起翻译抑制或基因沉默[12]󰀁这是目前研究发现的MicroRNA发挥调节作用的主要机制󰀁1.2随cr0RNA与RNA结合蛋白竞争结合mRNA靶位点调节基因的表达收稿日期:2010一05一11接受日期:2010一10一23*通讯作者󰀁Tel:021一65985616,E一mail:gfan@mednet卫ela名duCytoPlasm益早󰀁DicerMICroRNA卿󰀁Fig.lThes比ematicof沁eroRNAbiogenesisandmechaulsm珑croRNA靶位点附近的区域也是进化上高度保守的,这些区域可能会作为调控珑croRNA活性作用的停泊位点󰀁Raz和Agam等[l31发现珑croRNA的活性调节不仅取决于传统认为的MicroRNA的生成量,还受RNA结合蛋白(RNA一hindingProtein,RBP)的影响󰀁RBP可以与mRNA3󰀁UTR中的保守区域结合,竞争MicroRNA与其靶位点的结合,从而解除了MicroRNA对下游基因的沉默作用󰀁在斑马鱼和哺乳动物原生殖细胞发育中,Deadend即作为一种RBP参与发育调控󰀁󰀂3󰀁󰀂4]󰀁L3呱cr0RNA与mRNA的CDS区结合,调节其翻译过程另一种潜在机制是人们在研究ES细胞时发现的󰀁在小鼠中,一些肠口亦洲A的靶位点位于Nanog󰀁oet4和SoxZ的CDS区󰀁而R一134󰀁而R一296和而R-470以不同的方式与相应转录因子的CDS结合,引起翻译活性和细胞状态的改变,促进维甲酸诱导的小鼠ES细胞的分化󰀁󰀂5]󰀁相应CDS区的沉默突变可使MicroRNA失去原有效应,阻止下调相关基因和出现相应的诱导表型󰀁说明这种识别󰀁结合和效应是特异的󰀁2呱croRNA在Es细胞中的表达调控作用2.1随cr0RNA参与ES细胞独特的细胞周期调控ES细胞的细胞周期缺乏GllS限制点,能快速越过G,期进入s期是Es细胞可以无限分裂和快速自我更新的重要原因󰀁诵croRNA在这种独特的细胞结构中发挥关键作用󰀁某些MieroRNA通过抑制GllS转换的抑制因子的表达,加快细胞周期进程󰀁在细胞分化时,这些肠croRNA表达下调又会使G;期延长116]󰀁例如,小鼠Dgcrs󰀁的Es细胞因Micro一proesor复合体失活造成MicroRNA的生成障碍󰀁人们以Dgcrs./-的ES细胞为研究对象筛选了部分ES细胞特异的陇croRNA,发现miR一290家族可以调节细胞周期,促进细胞增殖[l7]󰀁人类miR一92b通过直接抑制Gl/s期检测点基因卢7的表达加速周期转换,完成细胞分裂和自我更新󰀁抑制而R一92b会导致细胞聚集在Gl期,过表达则会有相反效果󰀁󰀂 l󰀁Oct4和SoxZ是早期胚胎发育和维持细胞干性的关键转录因子󰀁Oct4和SoxZ结合到而R一302簇保守的启动子区,上调miR-302a的表达󰀁研究结果表明,而R一3OZa的表达依赖于oct4及SoxZ,并且两者在胚胎发育中同一时期同一组织并行伴随出现󰀁而R一302a通过抑制G,期周期陈晓颖等:胚胎干细胞相关的MicroRNA研究进展!Enhancemen󰀁了飞G一SSomatlcee!15ESee!!sFig.2柑croRNAeouldregu󰀁ateeellcyeleofstemcells蛋白cydinDI的转录,参与人类干细胞周期调节ll9](图2)󰀁2.2Micr0RNA与ES细胞的核心转录调控环路ES细胞的自我更新和分化是外源信号󰀁表观遗传󰀁基因转录和转录后调节等动态相互作用的结果󰀁ES细胞核心转录因子oet4󰀁Nanog和soxZ等通常结合在ES细胞中优先表达的随eroRNA启动子区调控MicroRNA的表达,反过来肠croRNA可以在翻译水平上调控上述转录因子的表达[20]󰀁这些Mi󰀁-mRNA又与PloycombgroupProteins作用,共同形成了调节网络,调控ES细胞增殖分化或早期胚胎发育󰀁2l]󰀁MicroRNA在ES细胞核心转录调控环路中的作用主要是维持多能性和诱导分化,后者包括细胞命运决定和胚层分化等󰀁2.2.1MicroRNA与ES细胞的多能性维持而R-290家族(而R一291一3p󰀁而R一294和而R一295等)的表达可以影响干细胞的分化,一组控制干细胞独特细胞周期的而R一290簇称作Esee(Eseellspee讯eeeueyeleregulating)MieroRNAs[,2,󰀁在采用oet4󰀁soxZ及K󰀁f4反转录病毒诱导小鼠胚胎成纤维细胞再程序化时,若同时表达外源m眼~291一3P󰀁爪讯~294和而R~295,可以提高其重编程效率󰀁而c一Myc则结合到这些Mic-r0RNAs的启动子区,这表明在重编程时,它们是c一Myc的下游效应因子l,,]󰀁e一My󰀁还可以调节miR一141󰀁miR~2(X)和m沮礴29的表达,在干细胞诱导分化过程中导入这些MicroRNA会下调干细胞的分化过程,这也是c一Myc维持干性的一种机制[24]󰀁干细胞的分化是沉默维持自我更新的基因和激活新的组织特异性基因表达的动态过程󰀁Dgors一/一的小鼠ES细胞因缺失MieroRNA生物发生相关的Micro一processor,不能终止自我更新,而let7一MicroRNAs家族(成体细胞中高表达的一组Mi󰀁roRNA家族)可以抑制这一过程,ESCC又可以阻断let一7的抑制作用,这说明ESCC和let一7MicroRNAs执行共通的途径,动态维持干细胞的自我更新和定向分化的平衡󰀁25](图3)󰀁2.2.2MicroRNA与ES细胞的起始分化对人类ES细胞分化过程中MicroRNA进行表达谱分析发现,miR一145在干细胞中几乎不表达,在分化的细胞中miR一145的表达量随分化程度的不同而改变󰀁在分化细胞中,而R一145可以结合oet4󰀁SoxZ和租f4的3󰀁UTR区抑制它们的表达,同时miR一145又可以被Oct4反馈抑制󰀁增加而R一145的表达量抑制干细胞的自我更新,抑制干性相关基因的表达,诱导特定谱系的定向分化[26]󰀁miR一145如同一个分子开关结合Esee󰀁}Let7一,niRNAS(miR一2905)󰀁}Dgers一/一󰀁s󰀁e一xs勺.ESeel!s宁miR_2905念eIT一renewal侧..钾........󰀁C一mycD11,ferentiationl业节SomatieeellsFig.3涌eroRNAcouldmaintainse体renewalofstemeellsS󰀁m󰀁iccellS:_申Moleeu!arswiteh,󰀁:EScellsLineagegenesseleetiveexPressionFig.4呱croRNA󰀁14515amoleculars诫tchofstemcellsdiff七rentiationoct4调节ES细胞的自我更新和分化󰀁这种作用一旦决定,则不再可逆󰀁但oct4对内源miR一145调节是否有直接作用尚未明确127](图4)󰀁2.2.3MicroRNA与ES细胞的谱系分化ES细胞的分化进程是组织特异基因选择性表达的结果󰀁研究发现MicroRNA的表达水平与细胞分化状态直接相关,并与干细胞相关因子形成反馈回路调控干细胞的分化,参与胚胎发育进程󰀁胚层分化和命运决定󰀁nilR一17家族(而R一17一sp󰀁而R一Zoa󰀁而R一93和而R一106a等)在Es细胞向各胚层发育过程中的差异表达调控胚层分化󰀁而R一93定位于囊胚的原始内胚层󰀁滋养外胚层和原肠胚的中胚层,而而R一17一5P位于中胚层,这些MicroRNA的靶位点是JAK-STAT信号通路中的下游元件sTAT3(signalTransdueerandAetivatorofTranseription3),通过调节这些MieroRNA的表达可以延迟或加快各胚层的分化哪l󰀁肌细胞特异的MicroRNA󰀁而R一1与而R一133在促进ES细胞向中胚层定向分化󰀁抑制内胚层和神经外胚层的形成方面有相似却又各自独特的功能󰀁而R一1通过抑制Notch的配体(Dll一l)的翻译,负调控Notch信号通路,促进中胚层的分化抑制非中胚层基因的表达󰀁分化初期,两者共同促进中胚层前体细胞的形成,然而,在中胚层前体细胞向肌细胞分化时,两者拮抗,mjR一1促进而miR一133抑制肌细胞的形成[29]󰀁另外的研究发现未分化的骨骼肌细胞中Ploycombsroup(peG)proteins与而R一214结合,此时miR一214不表达,EzhZ(polycombrepressiveeo哪lexZ的催化亚基)高表达,维持未分化状态󰀁随后,MyoD与myogenin募集,激活miR一214的转录,miR一214与EzhZ一mRNA的3,UTR结合,抑制EzhZ转录,促进分化形成骨骼肌细胞[,o](图5)󰀁最近研究表明,MierORNA在人类神经系统发育和神经元前体细胞(neuralprogenitoreells,NPC)的迁移中起重要调控作用󰀁而R一9可以促进NPC的增殖,抑制NPC的迁移,维持大脑NPC的量相对稳定󰀁与此相反,miR一9的一个靶点,stathmin(一种引起微管不稳定的蛋白)可以缓冲m沮~9的作用,促进NPC的迁移13󰀁]󰀁另一篇文献的研究结果却与此相反,Shi等[32l发现小鼠NPC中,而R一9与TLx(调节神经干细胞自Mesoderma!PreeursoreellsmiR一1下丽而i氏白i{一,Doll一1miR一133.盛miR一lmiR一133ESeellsmIR一lmiR一133,NeuraleellssEetodellllallPrecursoreellssFig.5呱eroRNAPaiysanimPor加ntroleinthe血eagedl月陇ren廿a廿onofst姗cejls

miRNAs与破骨细胞分化相关的骨代谢疾病

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miRNAs与破骨细胞分化相关乳酸的骨代谢疾病 本文关键词：代谢，分化，细胞，疾病，相关

miRNAs胸骨与破骨细胞分化相关的骨代谢疾病 本文简介：miRNAs是长度约22个核苷酸的小型、单链、非编码核糖核酸，是最重要的基因组基因调节因子之一[1].据最新21.0版miRBase数据库统计，从第1个miRNAlin-4[2]于2021年发现至今，已发现的miRNAs达28645条，几乎原产分布于所有的真核生物和部分病毒中，其中人类有4552条。虽然编码m

miRNAs与破骨细胞分化相关的骨代谢疾病 本文内容：

miRNAs 是长度约 22 个核苷酸的小型、单链、非编码核糖核酸，是最重要的基因稳态调节因子之一[1].据最新 21. 0 版 miRBase

数据库统计，从第1 个 miRNA lin-4[2]于 2021 年发现至今，已发现的miRNAs 达 28 645 条，几乎分布于所有的真核生物和部分病毒中，其中人类有 4 552 条。虽然编码miRNAs 的基因只占人类基因组数量的 1% ,但可调控超过 1/3 的蛋白编码基因[3].miRNAs 除可通过与靶基因 mRNA 的 3'UTR 或 5'UTR 端的特异序列结合外，也可在蛋白翻译的延伸和终止阶段与多核糖体一起介导 mRNA 翻译的抑制效应[4],实现对靶基因的转录后水平调控。甚至在应激环境下会，miRNAs 能大大提高基因的表达[5].miRNAs 与靶基因组成一个复杂的调控网络，调节细胞增殖、分化与凋亡，参与个体发育、机体代谢等过程，控制蛋白质及个体的重要群体生命活动。

miRNAs 与破骨细胞分化miRNAs 在骨代谢方面的研究目前主要集中于调控分化，但最新研究表明 miRNAs 还参与调控破骨细胞的分化和活性。破骨细胞是由造血干细胞的单核-巨噬细胞前体分化而成的唯一具有骨吸收活性的多核细胞，在骨微环境的动态平衡中发挥着举足轻重的作用。转录因子在破骨细胞分化过程中扮演不可或缺的角色，而 miRNAs 的靶分子绝大多数是在生长发育或细胞分化中起重要作用的大多转录因子 mRNA.

miRNAs调控骨关节炎软骨组织的研究进展

miRNAs调控骨关节炎软骨组织的研究进展

国际老年医学杂志　２０２３年９月　第４４卷第５期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．５２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ

国家自然科学基金（８１８０４０５０）；河南省中医药科学研究专项重大课题项目（２０－２１ＺＹＺＤ０５）；河南中医药大学２０２２年度研究生科研创新能力提升项目（２０２２ＫＹＣＸ０８５）通讯作者：马俊福，电子邮箱ｚｈｏｎｇｇｕｏｄｅｆｕｗａ＠１６３ｃｏｍｍｉＲＮＡｓ调控骨关节炎软骨组织的研究进展

杨双庆１　刘亚伟１　张苏丹１　王妍琦１　孟庆良２　马俊福２，３

１河南中医药大学骨伤学院，郑州　４５０００２；２河南省中医院，郑州　４５０００３；３河南中医药大学骨伤学院骨伤教学

与生物力学实验室，郑州　４５０００３

［摘　要］　微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类重要的非编码ＲＮＡ分子，对基因表达起负调控作用，对

疾病的影响是当下研究的热点问题之一。骨关节炎（ＯＡ）是一种常见的慢性关节疾病，发病因素复杂，

软骨组织的病变是其主要病因。ｍｉＲＮＡｓ可调控软骨细胞的增殖、凋亡，调节关节软骨细胞外基质的合成

和降解，以及抑制软骨细胞的炎症反应等途径。本文通过对ＯＡ发病过程中ｍｉＲＮＡｓ调控软骨组织上述生

理及病理生理过程的相关研究进行综述，旨在为ＯＡ的临床防治提供参考依据。

［关键词］　微小ＲＮＡ；骨关节炎；软骨细胞；软骨基质

ｄｏｉ：１０３９６９／ｊｉｓｓｎ１６７４－７５９３２０２３０５０２３

ＵｎｖｅｉｌｉｎｇｔｈｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＲｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎＣａｒｔｉｌａｇｅＴｉｓｓｕｅｄｕｒｉｎｇ

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