急性胆道感染：抗菌药物如何选,看这一篇就够了

胆道感染用药指导
一、胆道感染用药指导二、胆道感染的病因三、胆道感染的症状
胆道感染用药指导1、如何选用抗菌药
抗菌药在胆汁中的浓度，抗菌药能否在胆道感染中发挥有效作用,前提即是该抗菌药能否在胆汁中保持较高浓度。

目前已知能在胆汁中形成较高浓度的抗菌药有4类10余种,即青霉素类:青霉素C、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、羧苄西林、磺苄西林、呋布西林等;头孢菌素类:头孢唑啉、头孢噻肟、头孢三嗪、先锋霉素、头孢他啶、头孢美唑、头孢米诺等;大环内酯类:红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等;其他:四环素族,林可霉素、庆大霉素、氟哌酸、甲硝唑、复方新诺明等。

抗菌药必须保持在胆汁中的较高浓度方能有效杀灭细菌,控制感染。

但能否形成较高浓度,除抗菌药自身特点外,尚取决于肝功能和胆管有无梗阻。

凡肝功能异常及胆管梗阻时,均可致胆汁可抗菌药浓度下降。

在胆道感染疾病中常有胆管不同程度的梗阻现象,如痉挛或胆石致胆管不完全或完全梗阻。

2、如何治疗胆道感染
西医治疗本病主要采用手术疗法。

当代临床实践已初步摸索出一套以中医为主的中西医结合治疗方法,提高了治愈率,降低了手术率,并在控制炎症、排出结石方面取得较好的疗效。

本病在中医学中属“胁痛”、“腹痛”、“黄疸”、“胆胀”、“癖黄”、“结胸发黄”等范畴。

一般急性期多载于“结胸发黄”、“黄疸”、“癖黄”等门类;慢性期多见于“胁痛”、“腹痛”等门类中。

本病的中医辨证可依据胆石病的静止期与发作期分别进行辨证论治。

胆结石的静止期可分为气郁与肝阴不足二型辨证。

胆石病发作期临床辨证。

胆道系统感染的抗菌药物防治胆道系统感染的抗菌药物防治胆道系统外科感染主要是急性胆囊炎和胆管炎。

无论是否需要手术 ,使用抗菌药物均是治疗的基本措施。

一、胆道系统感染的细菌学正常胆汁是无菌的,但如果胆道系统存在阻塞或异物(如胆石症、胆管狭窄、胆管内支架) ,或抗反流机制被削弱(如施行Oddi括约肌切开术或胆肠吻合术后) ,胆汁便会带菌并容易引起感染。

另外,胆道系统的有创性操作,如进行内镜逆行胰胆管造影,有时也会导致胆道感染。

胆道感染的致病菌主要为革兰阴性杆菌,也会有革兰阳性球菌和(或)厌氧菌。

肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌)大约占60 %～80 %,然后依次是肠球菌(约占14 %)、厌氧类杆菌(10 %)和梭状芽胞杆菌(7%) ,近年发现葡萄球菌和链球菌也可出现在感染的胆汁中。

厌氧菌阳性率的高低差异很大,从15 %到 90 %不等,主要与病情有关。

厌氧菌并不单独引起胆道感染,而总是与需氧菌共同存在,引起混合感染,病情越复杂,混合感染的比例就越高,并以急性胆管炎多见。

有厌氧菌参与的胆道感染多见于曾接受过胆道手术或其他操作的患者,厌氧菌中类杆菌占80 %～90 %,绝大部分是脆弱类杆菌(70 %～80 %)。

在发病早期,一般无绿脓杆菌参与,但几天至十几天后,可能出现绿脓杆菌；有胆肠吻合或胆道支架者，绿脓杆菌出现的机会较多。

重症胆管炎患者，40 %～50 %可发生菌血症。

在胆源性菌血症中，大肠杆菌占一半以上，其次是肠杆菌和非发酵菌(绿脓杆菌、不动杆菌)等，类杆菌占20 %左右 ,梭状芽胞杆菌占6 %。

肠球菌作为胆道感染主要致病菌的机会不多，但如临床上感染不易控制，且肠球菌反复在培养中出现时,应考虑到肠球菌是主要致病菌的可能性。

二、胆道感染的抗菌药物治疗1.药物的选择：对抗菌药物的选择取决于胆道感染的类型、病程、严重程度、致病菌种、该细菌对抗生素的敏感性、抗菌药物在胆汁中的浓度等。

如果患者合并肝肾功能损害,还应考虑到抗生素的排泄途径问题。

急性胆道系统感染诊断治疗指南急性胆道系统感染主要包括急性胆囊炎和急性胆管炎。

根据流行病学调查结果，全球5%-15%的人群存在胆道系统结石，其中每年有1%-3%的患者因为胆道系统结石而引起急性胆囊炎或急性胆管炎等胆道系统感染。

我国胆道系统结石患者约占同期总住院人数的11.5%。

1 急性胆囊炎1.1 急性胆囊炎的病因与预后在所有腹痛患者中，急性胆囊炎患者占3%-10%。

急性胆囊炎是指胆囊的急性炎症性疾病，其中90%-95%由胆囊结石引起，5%-10%为非结石性胆囊炎。

急性胆囊炎的危险因素有：蛔虫、妊娠、肥胖、艾滋病等。

短期服用纤维素类、噻嗪类、第三代头孢菌素、红霉素、氨苄西林等药物，长期应用奥曲肽、激素替代均可诱发急性胆囊炎。

急性胆囊炎的并发症主要有：胆囊穿孔、胆汁性腹膜炎、胆囊周围脓肿等，并发症发生率为7%-26%，总病死率为0-10%。

急性胆囊炎患者一旦出现并发症，往往提示预后不佳。

急性非结石性胆囊炎是一种特殊类型的急性胆囊炎，通常起病严重，预后比急性结石性胆囊炎差，总病死率15%。

急性非结石性胆囊炎的危险因素主要有：大手术、严重创伤、烧伤、肠外营养、肿瘤、感染以及糖尿病等。

1.2 急性胆囊炎的诊断标准与严重程度评估早期诊断、早期治疗对于降低急性胆囊炎的并发症发生率和病死率极为重要。

在急性胆囊炎的影像学检查中，腹部超声检查的诊断依据(4级)为：Murphy征阳性(用超声探头压迫胆囊时出现疼痛)，胆囊壁增厚[在不伴有慢性肝脏疾病和(或)腹腔积液或右心衰竭时，胆囊壁厚度＞4mm，胆囊增大(长轴＞8cm、短轴＞4cm)，胆囊颈部结石嵌顿，胆囊周围积液，胆囊壁“双边征”。

CT检查的诊断依据(3级)为：胆囊周围液体聚集、胆囊增大、胆囊壁增厚、胆囊周围脂肪组织出现条索状高信号区。

MRI检查的诊断依据(1级)为：胆囊周围高信号、胆囊增大、胆囊壁增厚。

表1 急性胆囊炎的诊断标准诊断依据诊断标准症状和体征右上腹疼痛(可向右肩背部放射)，Murphy征阳性、右上腹包块/压痛/肌紧张/反跳痛全身反应发热，C反应蛋白升高(≥30mg/L)，白细胞升高影像学超声、CT、MRI检查发现胆囊增大，胆囊壁增厚，胆囊颈注：确诊急性胆囊炎：症状和体征及全身反应中至少各有1项为阳性；疑似急性胆囊炎：仅有影像学证据支持诊断急性非结石性胆囊炎最佳的影像学方法是腹部超声和CT检查，但诊断困难，确诊率低。

急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2021版）中华医学会外科学分会胆道外科学组急性胆道系统感染主要包括急性胆囊炎和急性胆管炎。

流行病学调查结果显示，10%~15% 的人群患有胆道结石，其中1%~3% 每年发生急性胆囊炎或急性胆管炎［1-4］。

如未及时治疗易导致感染加重，甚至发展为脓毒血症、感染性休克或多器官功能衰竭，并危及生命［5-7］。

近年来，随着抗菌药物的广泛使用，细菌的耐药性逐渐增加，多重耐药菌的检出率不断升高，急性胆道感染的诊治日趋复杂。

为进一步规范急性胆道系统感染的诊断和治疗，在2011年制定的《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南》基础上，中华医学会外科学分会胆道外科学组对原指南进行修订和更新，希望为临床工作提供更合理与具体的诊断和治疗策略。

本指南中所涉及的诊断和治疗策略依据循证医学证据的分级系统，将证据质量划分为高、中、低、极低4个等级。

推荐等级分为强烈推荐或条件推荐，对缺乏循证医学证据但临床广泛关注的问题，则采取最佳实践声明的推荐方式。

一、急性胆囊炎（一）急性胆囊炎的病因和预后急性胆囊炎的发病率占所有急腹症的3%~10%。

其中约95%的患者合并胆囊结石，为结石性胆囊炎，其余为非结石性胆囊炎［1］。

总体上，急性胆囊炎的病因包括胆囊管梗阻、胆汁淤积和细菌感染等。

不同病因的致病机制不同：（1）胆囊管梗阻：多由结石嵌顿引起，导致胆汁排出受阻、淤积和浓缩，高浓度的胆盐可损伤胆囊黏膜。

此外，结石本身亦可直接损伤胆囊黏膜，引起急性炎症改变，而胆囊内的细菌会进一步加速胆囊黏膜炎症的发展。

（2）细菌感染：引起胆囊炎的细菌主要包括革兰阴性杆菌和厌氧菌。

感染途径为通过胆道逆行进入胆囊、血液途径和淋巴途径。

（3）胆汁淤积：如严重创伤、烧伤、长期胃肠外营养、大手术后等导致的胆汁淤积、胆囊壁缺血状态亦可诱发急性胆囊炎。

此外，糖尿病、肥胖、蛔虫、妊娠、艾滋病等亦是急性胆囊炎的高危因素。

急性胆囊炎的病程若未得到控制，可导致近、远期并发症。

胆道感染用什么抗生素
一、胆道感染用什么抗生素二、抗反流支架可降低胆道感染风险三、如何预防胆道术后感染
胆道感染用什么抗生素1、胆道感染用什么抗生素
由于胆道感染致病菌的多为G-菌,故而一般首先考虑应用G-菌敏感的抗生素,如3~5d后临床症状改善不明显的病人,应考虑合并有革兰染色阳性(G+)菌感染,此时可改用或加用对G+菌较敏感的抗生素。

需要指出,如果临床经验性抗生素使用治疗效果较好,可在严密观察下继续原方案进行处理,经验表明仍能取得较为理想的效果。

头孢菌素类药物是临床最为常见的抗菌药物种类,其中,第一代头孢菌素对G+球菌作用强,而易被G-杆菌所产生的β-内酰胺酶破坏。

2、胆道感染的症状体征
女性多见,男女发病北随着年龄变化,50岁以前男女之比为1:3,50岁后为1:1。

5。

多数病人发作前曾有胆囊疾病的表现。

急性发作的典型发病过程表现为突发右上腹阵发性绞痛,常在饱餐、进油腻食物后,或在夜间发作。

疼痛常放射至右肩部、肩胛部和背部。

伴恶心、呕吐、厌食等消化道症状。

3、胆道感染的病理病因
急性结石性胆囊炎的主要致病原因。

胆囊管梗阻:结石可突然阻塞或嵌顿于胆囊管或胆囊颈,嵌顿的结石也直接损伤受压部位的粘膜引起炎症,以致胆汁排出受阻,胆汁滞留,胆汁浓缩。

高浓度的胆汁酸盐具有细胞毒性,引起损害,加重粘膜的炎症,消肿,甚至坏死。

细菌感染:多为继发性感染,致病菌可通过胆道逆行侵入胆囊,或经血循环或淋巴途径进入胆。

急性胆道感染：抗菌药物如何选，看这一篇就够了据统计，全球 5 % ~ 15 % 的人群存在胆道系统结石，其中每年有 1 % ~ 3 % 的患者因为胆道系统结石而引起急性胆囊炎或急性胆管炎等胆道系统感染。

急性胆道感染如不及时治疗，则可能发生胆囊穿孔、胆汁性腹膜炎、胆囊周围脓肿等严重并发症。

抗菌治疗是急性胆道感染的重要治疗手段，一旦怀疑胆道感染应立即开始抗菌治疗。

1致病菌在我国引起胆道系统感染的致病菌中，革兰阴性细菌约占2/3，前 3 位依次为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌。

革兰阳性细菌前3 位依次为粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌。

2抗菌治疗原则抗菌治疗是急性胆道感染的重要治疗手段，一旦怀疑胆道感染应立即开始抗菌治疗，抗菌治疗的目的是让病人除急诊外还可择期行引流手术。

在选择经验性抗生素时，需要考虑多种因素，包括敏感细菌、药代动力学和药效学、局部抗菌谱、抗菌药物使用史、肾功能和肝功能、过敏史和其他不良事件史等。

面对不同的患者，应遵循不同的原则：感染性休克者：应在 1 h 内给予适当的抗菌治疗2轻、中度急性胆道感染者：只能在术前和术中进行抗菌治疗3重度急性胆道感染者：在确诊 6 小时内开始抗菌治疗，感染得到控制后，疗程为 4-7 天。

4胆囊周围有脓肿或穿孔者：抗菌治疗应持续至病人无发热、白细胞正常、无腹部阳性体征。

3新手入门：经验性抗菌药物选择应根据患者病情进行不同的治疗，来看下面这张图：经验性抗菌药物选择见下图：4高手进阶：从药物入胆能力入手为了达到更好的疗效，除了关注药物的药效学，还应该根据其药代动力学选择最佳抗菌药物。

特别是对于合并胆道梗阻的患者，部分抗菌药物穿透胆囊的能力较差，可能疗效不佳。

药物的入胆能力为：胆汁浓度/血清浓度。

常用抗菌药的入胆能力如下表所示：需要特别指出的是，头孢哌酮主要经胆汁排泄，部分经尿液排泄，在给药后1～3小时，胆汁中浓度达到最高峰，可比同期血清浓度高出近100倍。

胆道感染的抗生素选择----抗生素在胆汁中的药动学及杀菌效力评价中山大学附属第一医院肝胆外科彭宝岗胆道感染是常见的外科疾病•胆道感染： 急性胆囊炎 急性胆管炎•无论手术与否，使用抗菌药物是基本治疗措施•正常胆汁是无菌•引起胆道感染的因素胆道阻塞或异物：胆石症、胆管狭窄、胆管内支架抗反流机制被削弱：Oddi 括约肌切开术或胆肠吻合术后有创性操作：ERCP 等胆道系统感染的细菌学•肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌等)：60%～80%•肠球菌：14%•厌氧类杆菌：10%•梭状芽胞杆菌：7%•葡萄球菌和链球菌我国胆道感染主要病原菌的分布4050607080百分比约占60%~80%肠杆菌等肺炎克雷白杆菌大肠埃希菌黎沾良中华外科杂志，2004; 42102030肠道杆菌科肠球菌厌氧类杆菌梭状芽孢杆菌14%10%7%肝胆系统感染致病菌的变迁•细菌种类增加Ｇ-杆菌比例下降 Ｇ+球菌比例增加•混合感染比例增高•厌氧菌感染增多•细菌耐药性增加厌氧菌感染的特点•厌氧菌阳性率的高低差异很大,从15%到90%不等•厌氧菌不单独引起胆道感染,而总是与需氧菌共同存在,引起混合感染•病情越复杂,混合感染的比例越高,以急性胆管炎多见•多见于曾接受过胆道手术或其他操作的患者,厌氧菌中类杆菌占80%～90%,绝大部分是脆弱类杆菌(70%～80%)。

我们的资料•264例阳性的胆汁中，培养出52种共323株细菌•革兰阴性杆菌占59.4%，革兰阳性球菌占406%40.6%•排列前6位的细菌为：肠球菌22.0%，大肠埃希菌19.5%，克雷白菌属11.8%，葡萄球菌属10.8%，假单孢菌属8.7%，肠杆菌属8.4%•混合感染59例：大肠埃希菌12例、铜绿假单孢菌10例•细菌对青霉素类、头孢类、喹诺酮类、大环内酯类抗生素敏感性普遍下降•提示：应改变抗生素应用策略，合理使用抗生素肝胆系统感染时抗生素的选择原则•致病菌敏感•胆汁中浓度高•毒副作用小•经济实惠抗生素在胆汁中的浓度和药动学的意义•抗菌目的：清除病原菌•抗生素必须在胆汁中达到和维持一定的药物浓度（≥MIC）药物在汁中有定的有效作用时间•药物在胆汁中有一定的有效作用时间•研究抗生素在胆汁中的浓度和药动学规律——指导临床选择抗生素材料和方法•测定的抗生素：哌拉西林/三唑巴坦（特治星），美国Wyeth-Ayerst Lederle公司头孢哌酮/舒巴坦（舒普深），大连辉瑞制药罗氏芬（头孢曲松）上海罗氏制药罗氏芬（头孢曲松），上海罗氏制药美罗培南（美平），日本住友制药左氧氟沙星（可乐必妥），北京第一制药甲硝唑，湖北滨湖双鹤药业抗生素用法和剂量•按等效剂量静脉注射抗生素哌拉西林300mg/kg 头孢曲松75mg/kg 头孢哌酮75mg/kg 美罗培南75mg/kg 左氧氟沙星25mg/kg 甲硝唑40mg/kg抗生素杀菌效力评估•药动学（PK）：药物在病灶中的浓度•药效学（PD）：抗生素对病原菌的杀菌活性杀菌指数和T ＞MIC•杀菌指数：•组织浓度/最低抑菌浓度(Cmax/ MIC 90)•Cmax/ MIC ≥4，杀菌效果较好90•抗生素浓度大于MIC 的时间(T ＞MIC )T >MIC 越长，抗菌效果越好浓度(ug /m l)头孢曲松头孢哌酮抗生素在胆汁中的药物浓度结果图2 抗生素的胆汁药物浓度－时间曲线时间(h)哌拉西林506070浓度(ug/ml)美罗培南左氧氟沙星甲硝唑抗生素在胆汁中的药物浓度图3 抗生素的胆汁药物浓度－时间曲线102030400.250.500.75 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 6.008.00时间(h)5274.527950.165000600070008000浓度(ug/ml)抗生素在胆汁中的主要药动学参数1107.0131.9766.2629.491000200030004000头孢曲松头孢哌酮哌拉西林美罗培南左氧氟沙星甲硝唑图4 抗生素在胆汁中的药峰浓度Cmax(ug/ml)3.13197 3.322.533.5达峰时间Tmax(h)半衰期T1/2(h)小时抗生素在胆汁中的主要药动学参数0.2920.2920.890.2921.970.250.360.250.2920.810.511.52头孢曲松头孢哌酮哌拉西林美罗培南左氧氟沙星甲硝唑图5 抗生素在胆汁中的达峰时间和半衰期抗生素对胆道感染常见G-菌的杀菌指数659.3659.3993.771031.2980010001200大肠埃希菌肺炎克雷白菌铜绿假单孢菌阴沟肠杆菌鲍曼不动杆菌杀菌指数(Cmax/MIC90)17.317.34.328.654.32322164.83329.66164.83496.8962.11124.22124.22255.76231.9715.992.078.282.078.288.28200400600头孢曲松头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦美罗培南左氧氟沙星胆汁药物浓度大于MIC90的时间(T >MIC )678大肠埃希菌肺炎克雷白菌铜绿假单孢菌时间(h)012345头孢曲松头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦美罗培南左氧氟沙星阴沟肠杆菌鲍曼不动杆菌抗生素对胆道感染常见G+菌的杀菌指数1318.631987.541400160018002000粪肠球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌杀菌指数(Cmax/MIC90)8.6569.198.6582.41164.83496.89496.897.9915.9915.992.078.288.2820040060080010001200头孢曲松头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦美罗培南左氧氟沙星胆汁药物浓度大于MIC90的时间(T >MIC )678粪肠球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌时间(h)12345头孢曲松头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦美罗培南左氧氟沙星抗生素在胆汁中的杀菌效力•6种抗生素均达到有效杀菌浓度•哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦的杀菌指数最大最长均明显大于头孢曲松指数最大、T >MIC 最长，均明显大于头孢曲松、美罗培南、左氧氟沙星，差异具有显著的统计学意义•头孢曲松胆汁浓度高，而MIC 90较高，杀菌指数和T >MIC 不高•美罗培南的胆汁药物浓度低，半衰期短，但由于其对致病菌十分敏感，MIC 90很小，对大肠埃希菌的MIC 90仅0.031μg/ml,因而杀菌指数较大，T >MIC 也相对较长左氧氟沙星浓度不高较大故杀•左氧氟沙星浓度不高，MIC 90较大，故杀菌指数较小，尽管T 1/2最长，T >MIC 却一般•甲硝唑对厌氧菌的MIC 90较小，杀菌指数和T >MIC 较大小结一、药动学：峰浓度：哌拉西林＞头孢哌酮＞头孢曲松＞＞左氧氟沙星＞美罗培南＞甲硝唑半衰期长短依次为：左氧氟沙星＞头孢曲松＞哌拉西林＞头孢哌酮＞甲硝唑＞美罗培南杀菌效力哌拉林他唑坦和头孢哌酮二、杀菌效力：哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的杀菌指数最大、T>MIC最长，是测定的抗生素中杀菌效力最强的药物。