李强教授谈胰岛素早相分泌与餐后血糖
胰岛B细胞功能缺陷在2型糖尿病发生、发展过程中起了极其重要的作用，其中早相(第一时相)胰岛素分泌缺陷是其最早也是最主要的特征。
早相胰岛素分泌减少，是导致餐后高血糖症和高胰岛素血症的重要环节，而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷，使早相胰岛素分泌进一步受损，如此形成恶性循环，最终导致糖尿病的发生。
胰岛素早相分泌在正常人中的生理意义
正常人体中葡萄糖刺激B细胞导致胰岛素分泌，胰岛素分泌包括基础(吸收后)和刺激后(餐后)两种状态，胰岛素对葡萄糖反应的动力学特征是它的双时相分泌。
早在1968年，Donald等人在离体大鼠胰腺葡萄糖灌注1h的试验中就观察到这个现象：第一时相胰岛素分泌速度快，从第3min开始持续约2min减弱，随后是胰岛素缓慢释放的第二时相，持续到葡萄糖灌注的结束。
同年，Cerasi等用葡萄糖输注试验将健康个体同糖尿病患者比较，发现人体中也存在双相的胰岛素分泌，并观察到IGT者和2型糖尿病患者的第一时相分泌峰值降低或完全消失。
在空腹的非糖尿病受试者中，胰岛素呈规则脉冲式分泌，每12～15min一次，葡萄糖是刺激人体分泌胰岛素的主要因素。
在正常人体中，胰岛B细胞接受葡萄糖刺激的信号直接导致胰岛素分泌，其动力学特征是胰岛素的双时相分泌。
正
常人静脉注射葡萄糖后，可诱导胰岛素分泌呈双峰曲线。
快速分泌相包含不同条件下的两种情况：当静脉注射葡萄糖后，B细胞接受葡萄糖刺激，在0.5～1.0min 的潜伏期后，出现快速分泌峰，峰值很高可达250～300mU/L，持续5～10min 后减弱，即使通过静脉继续维持葡萄糖浓度也是如此。
该快速分泌相称为第一时n相。
第一时相在血糖大于5.6mmol/L时即可诱发，是较好地评价胰岛B细胞功能指标，其生理意义在于可以迅速抑制血糖的升高。
第二时相为延迟分泌相，快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30min左右。
持续数小时，直到刺激消失，或血浆葡萄糖回落至基线水平。
第二时相释放的胰岛素大约占B细胞胰岛素储备的20%。
胰岛素第一时相分泌显示的是葡萄糖促使来自储存在B细胞中分泌胰岛素颗粒的迅速释放，第二时相分泌除了来自储存的分泌颗粒外，还包括不断新合成的胰岛素。
2型糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷
在2型糖尿病早期阶段，第一时相胰岛素分泌减少或者消失，常低于
50mU/L，由于第一时相异常导致血糖升高，使第二时相胰岛素分泌量增加，且分泌峰值时间向后推移。
随着患者胰岛功能的衰竭，第二时相可无峰值出现，最后基础分泌也逐渐消失。
因此，葡萄糖诱导的胰岛素第一时相分泌受损是胰岛Ｂ细胞功能障碍的最早标志之一。
影响糖尿病患者第一时相的因素包括以下方面：
1. 高热量饮食
随着生活方式变化，人们摄入碳水化合物减少，肉类等蛋白质、高脂肪食物摄入量增多，长期暴饮暴食可增加胰岛细胞负担，最终导致胰岛功能分泌胰岛素障碍。
Kashyap等对有2型糖尿病家族史糖耐量正常(NGT)的个体和无家族史的NGT个体脂质灌注4d，证明游离脂肪酸(FFA)持续增加对有2型糖尿病遗传素质的非糖尿病个体胰岛素分泌，尤其是早相胰岛素分泌具有有害作用。
Marchetti
等通过FFA表面灌注证实高FFA培育引起早相胰岛素分泌减少。
Wuesten等研究口服脂肪对健康个体和肥胖的非糖尿病个体胰岛素分泌和葡萄糖耐量的影响，证明脂负荷促使糖负荷后胰岛素分泌。
长期过高的脂肪酸则产生毒性作用。
2. 肥胖
肥胖患者B细胞的反应与对照组不同，肥胖患者胰岛素高峰低，持续更久。
研究发现正常糖耐量的肥胖患者发展为糖耐量受损(IGT)或2型糖尿病早相胰岛素分泌减少，但非肥胖的IGT患者早相胰岛素分泌减少更显著。
也有认为正常糖耐量的肥胖个体已经存在早相胰岛素分泌减少，其第二时相胰岛素分泌是代偿性增加的。
3. IRS-1基因多态性
研究发现，IRS-1基因多肽性引起GLY和ARG密码子972替换与2型糖尿病有密切联系。
Marchetti等_对携带有GLY972-ARG IRS-1基因多态性胰岛和
IRS-1基因野生型胰岛比较，发现前者胰腺胰岛素含量减少，胰岛素分泌受损，成熟颗粒分泌减少，说明携带有GLY972-ARG IRS-1的个体2型糖尿病易感性增加，同时与B细胞功能早期缺陷有关。
Stumvoll等对携带有GLY972-ARG IRS-1基因多态性的正常糖耐量者和携带野生型IRS-1基因的正常糖耐量者进行高葡萄糖钳夹试验，发现前者早相胰岛素分泌明显减少。
4. 交感神经兴奋
当人们处于焦虑、恐惧、紧张等不良情绪时，交感神经兴奋，可直接抑制胰岛素的分泌。
另外，交感神经兴奋还可促使肾上腺素分泌增加，肾上腺素是一种升糖激素，间接抑制胰岛素分泌。
同样，长期熬夜致使交感神经处于兴奋状态，也可抑制胰岛素分泌。
因此，早相胰岛素分泌缺失是2型糖尿病的餐后高血糖的主要原因，生活方式的干预对于胰岛素早相相胰岛素分泌的改善极其重要。
而对于2型糖尿病的治疗，恢复早相胰岛素分泌的药物可直击餐后血糖升高的主要原因，具有不可忽视的地位。
胰岛素早相分泌与餐后血糖的关系
早相胰岛素分泌历时短暂，但在调节血糖水平中作用重大，可以使肝葡萄糖产生减少，肝脏葡萄糖输出受抑。
葡萄糖刺激引起胰岛素释放的同时，胰升糖素的释放通常受到抑制，也与降低肝糖输出有关。
此外脂肪分解也被抑制，限制游离脂肪酸进入肝脏，阻碍肝糖原异生，从而保证进餐后血糖不会过度升高，而且使血糖升高持续的时间较短。
已有研究证明，第一时相胰岛素分泌对降低餐后血糖有重要作用，它能迅速抑制内源性葡萄糖产生并抑制餐后血糖水平的升高，是餐后高血糖的主要原因。
同时，2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌异常造成的餐后血糖升高也会影响第二时相胰岛素的分泌，成为餐后高胰岛素血症的重要原因。
而在2型糖尿病早期阶段，第一时相胰岛素快速释放的丧失是一种非常普遍的缺陷。
我们可从监测的血糖结果间接反映人体第一时相胰岛素的分泌情况，空腹血糖≥5.6mmol/L时，第一时相分泌减弱；而大于6.1mmol/L时，第一时相消失；葡萄糖负荷后2h血糖在10mmol/L时，第一时相胰岛素分泌也已经消失。
很多研究证实，第一时相胰岛素分泌受损导致餐后2h高血糖，但不能忽略发生在早期即餐后1h的血糖升高，此时2h血糖还在正常范围，而B细胞第一时相胰岛素分泌已经减少。
第一时相胰岛素分泌减少，是导致餐后高血糖症和第二时相高胰岛素血症的重要环节。
而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷，使第一时相胰岛素分泌进一步受损。
胰岛素早相分泌异常和餐后血糖升高的临床相关性及干预意义
正常人在葡萄糖负荷后，B细胞呈双相式分泌胰岛素。
正常人进餐后呈现类似第一时相胰岛素分泌的早期胰岛素分泌，表现为餐后30min胰岛素分泌高峰。
第一时相(早相)胰岛素分泌虽短暂，但有重要的生理意义，能抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出，抑制餐后血糖过度升高及后期高胰岛素血症。
对于2型糖尿病患者，第一时相胰岛素分泌减低或消失，导致餐后血糖峰值延迟，并高于正常人餐后峰值。
循证证据显示，餐后和负荷后高血糖是大血管病变的独立危险因素。
前瞻性队列分析(DECODE和DECODA研究)显示，相对于空腹血糖，餐后2h血糖是更好的心血管疾病和全因死亡预测因素，这可能与餐后高血糖对血管内皮细胞的长期急性损伤及增强氧化应激导致动脉功能受损等诸多因素有关。
Hanefeld的一项荟萃分析显示，控制餐后血糖有降低心肌梗死和其他心血管事件危险的趋势。
Sasso等的研究显示，餐后血糖是与动脉粥样硬化相关性最强的因素；RIAD研究也显示餐后血糖独立于空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)，与颈动脉内膜中层厚度(IMT)最直接相关。
因此，与空腹血糖和HbA1c相比，餐后血糖与心血管疾病的危险更为密切。
尤其值得注意的是，餐后高血糖可刺激胰岛素持续分泌，有可能继而造成下一餐前低血糖发生危险增加，由此引发的血糖波动与糖尿病预后及慢性并发症的发生密切相关。
因此，在降糖治疗中，应同时使空腹和餐后血糖达到正常水平。
此外，一些间接证据表明，控制餐后血糖可降低心血管疾病危险中间指标(如硝基酪氨酸、内皮__功能、甲基乙二醛和3-脱氧葡糖醛酮等)，从而降低糖尿病危害，尤其是减少心血管事件，为此，2007年国际糖尿病联盟(IDF)颁布了《餐后血糖治疗指南》，强调控制餐后血糖的重要性。
降糖药物对B细胞功能的保护作用和对餐后血糖的调控
治疗糖尿病的部分药物可影响早相胰岛素分泌，其中速效胰岛素类似物(门冬胰岛素和赖脯胰岛素)，可模拟早相胰岛素分泌，降低餐后血糖，并能抑制胰高血糖素的分泌。
部分胰岛素促泌剂(代表药物为瑞格列奈、那格列奈等)，亦能起到促进早相分泌的作用，改善餐后血糖。
快速作用胰岛素类似物为重组DNA生物合成人胰岛素类似物，包括赖脯胰岛素和门冬胰岛素，前者是将人胰岛素分子中B28脯氨酸与B29赖氨酸互换后得到的胰岛素类似物；后者是B链28位上的脯氨酸被天门冬氨酸取代所得，注射后在10～20min内起效，最大作用时间为注射后1～3h，峰浓度为人胰岛素的2倍，并且很快回复至基础水平，降糖作用持续时间为3～5h，可以更好地模拟早相胰岛素，明显改善餐后血糖水平。
Murase等对随机分成两组的21例2型糖尿病患者分别用赖脯胰岛素和可溶性中性胰岛素(R)治疗14d，发现前者比后者更有效降糖，B细胞得到更好地休息，胰高血糖素更好地被抑制。
诺和锐30是由30%门冬胰岛素和70%中效的精蛋白门冬胰岛素混合而成，是生物合成的人胰岛素类似物。
门冬胰岛素起效迅(10～20min)，可较好地模拟生理状态下的早相胰岛素分泌，与餐后血糖高峰几乎同步，可于餐时注射，同时速效部分回落快，与中效部分叠加少，减少了低血糖的发生风险。
70%的精蛋白结合门冬胰岛素又可提供基础状态下的胰岛素需求，能很好地控制空腹血糖，进而使HbA1c实现达标。
餐前即刻注射诺和锐30，便可获得基础和餐时胰岛素的供给，可以比人胰岛素更好地控制餐后血糖，并减少低血糖事件的发生。
从而胰岛素吸收峰与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效地降低餐后血糖的漂移，更好地控制血糖。
因此，诺和锐30具有模拟正常生理状态下餐时胰岛素释放的药代动力学特征。
此外，有学者报告C S I I和MS I I组治疗前后HOMA-β、ISF-Arg和PI/I
水平与治疗前相比较，两组治疗后HOMA-β、ISF-Arg均明显升高(P<0.01)，而PI/I明显下降(P<0.01)。
短期CSII强化治疗具有快速稳定控制血糖和显著改善胰岛B细胞功能的作用，其血糖刺激的胰岛素快速相分泌恢复或部分恢复可能机制包括有：明显缩短高血糖的控制时间，更快地清除高血糖的毒性及高血糖对B 细胞的毒性作用。
持续高血糖可损害B细胞，加重INS分泌缺陷。
CSII治疗后，模拟生理性胰岛素分泌模式，治疗本身可直接提高胰岛素的敏感性，抑制脂肪分解，减轻脂毒性，还可使胰岛B细胞处于休整状态，减轻B细胞的负担并促进其修复，减轻脂肪酸对B细胞INS分泌功能的影响。
总之，胰岛B细胞功能，尤其是第一时相胰岛素分泌，对于控制餐后血糖、维持血糖正常具有非常重要的临床意义。
早期应用促进或模拟早时相胰岛素分泌的药物将有助于保护胰岛B细胞功能，改善糖耐量，从而延缓糖尿病的进展、减少糖尿病并发症的发生。
